心理应激导致稳定性冠心病患者心肌缺血的诊断与治疗专家共识全文

心理应激导致稳定性冠心病患者心肌缺血的诊断与治疗专

家共识(全文)大量证据表明，1/3以上的冠心病患者可在心理应激的状态下发生心肌缺血，该类型缺血称之为心理应激性心肌缺血(mentalstress-inducedmyocardialischemia，MSIMI)。MSIMI除影响患者生活质量外，还会导致临床预后恶化，死亡风险增加。目前，虽对于MSIMI的认识日趋完善，但其相关诊疗尚不规范，临床工作中误诊、漏诊率较高。至今我国尚未发布过有关稳定性冠心病患者MSIMI诊疗的指导性建议，根据现有研究进展、荟萃分析及国外相关指南，心血管科、精神心理科、中医科及影像科等多个学科的中国专家针对稳定性冠心病患者MSIMI的定义、流行病学、危险因素、发病机制、诊断与治疗等方面进行了论述，为进一步指导临床医师对MSIMI的识别、诊断与治疗，制定本共识。一、MSIMI概述㈠定义MSIMI，又称精神压力导致的心肌缺血，指患者在心理应激下诱发的心肌缺血，其不同于运动和药物负荷为诱发因素所导致的心肌缺血［1］。这种心理应激除来源于心理、社会等因素外，同时还可通过标准刺激程序模拟，以用于诊断。标准刺激程序包括心算(mentalarithmetic)、伴随愤怒回忆的公众演讲(publicspeakingwithangerrecall)、镜描(mirrortrace)、干扰性色卡测试(stropcolortest)等能够诱发心理应激的方法。在冠心病患者中，MSIMI和运动诱发心肌缺血(exercisestress-inducedmyocardialischemia，ESIMI)之间存在着复杂的关系。研究发现合并ESIMI的冠心病患者可发生MSIMI，是冠心病患者的一种特殊病理现象［2］。Jiang等［3］发现73%合并ESIMI的冠心病患者可发生MSIMI。但也有研究认为，MSIMI可出现在不伴有ESIMI的冠心病患者中［4］。冠心病患者MSIMI与ESIMI不一定同时出现［5］。冠心病患者MSIMI和ESIMI具有不同的临床特点［6,7］,详见表1。(二)流行病学相关研究显示冠心病患者MSIMI的发病率为20%〜70%,差异较大［8］。Barbirato等［9］应用静息及心理应激下99Tcm心肌灌注显像发现，冠心病患者中MSIMI的发病率为40%,该研究中心理应激采用干扰性色卡测试。Jiang等［3］在REMIT研究中观察了稳定性冠心病患者其MSIMI的发生率为43.45%。荟萃分析表明，MSIMI在稳定性冠心病中高达70%［10］。发病率的变异主要与不同研究中心肌缺血的评价标准、心理应激采用的方法和频次、患者是否在施加压力应激前服用抗心肌缺血药物及施加压力应激的时间等因素有关［10］,同时也可能与入选患者的性别差异及是否同时合并ESIMI有关。例如在心肌缺血的心身学调查(psychophysiologicalinvestigationsofmyocardialischemia,PIMI)研究中，按室壁运动异常和(或)左心室射血分数(LVEF)减少38%的定义，58%的心脏病患者出现MSIMI,但按心电图定义缺血则只有2%〜3%［7］。Andrews等［11］发现，53%的患者在心理应激下表现出新的室壁运动异常，但仅7%的患者出现ST段压低。(三)危险因素冠心病患者发生MSIMI与多项危险因素有关，包括性别、心功能状态及心理因素等。.性别：性别是重要的危险因素。冠心病患者中女性较男性更易发生MSIMI［3］,这可能与女性解剖结构中冠状动脉相对较细，容易出现微循环病变有关［12］。绝经后妇女如有胸痛症状，同时冠状动脉造影阴性，应考虑乂夕乂匕其发病机制可能与内皮功能障碍有关［13］。.心功能状态：心功能状态对冠心病患者发生MSIMI影响的结论不尽相同，Akinboboye等［14］认为，有严重左心室功能异常(LVEFW30%)的冠心病患者较左心室功能正常(LVEF350%)的患者更易发生MSIMI,研究根据LVEF将患者分为3组，即左心室功能正常组化丫£陛50%)、左心室功能轻至中度异常组(LVEF30%〜50%)和左心室功能严重异常组(LVEFW30%),3组MSIMI的发生率分别为9%、31%和50%。.心理因素：冠心病患者的心理因素与MSIMI易感性关系密切，抑郁症状与MSIMI有关，而与运动和药物负荷诱发的心肌缺血无关［5,15,16］。冠心病患者的心理特质与MSIMI的发生也有关。Carels等［17］发现高情绪反应的冠心病患者室壁运动异常的发生率较大，但运动时情绪的反应性与心功能障碍并没有关系。高情绪反应者更多地合并焦虑抑郁。另一个研究则显示，在心理应激下，合并有MSIMI的患者比没有心肌缺血反应的患者更容易出现争斗、敌意、生气等状态，但二者在焦虑及神经症方面则没有差别［18］。（四）发病机制.血液动力学反应:（1）心率收缩压反应：心理应激的血液动力学反应主要包括心率加快和血压升高，后者由系统血管阻力增加和（或）心输出量增加所致。心肌缺血是由于心肌氧需求量增加所致，而心率收缩压乘积升高反映了心肌氧需求量增加。研究认为对于同一患者而言，MSIMI的心率收缩压乘积小于ESIMI［19］。Goldberg等［7］的研究中公众演讲导致的MSIMI患者的心率收缩压乘积平均值为6800±3500，而运动压力导致的ESIMI患者的则为13200±5400。Rozanski等［6］研究发现冠心病患者合并MSIMI，在心理应激存在时平均心率收缩压乘积为1129±1875，而在运动负荷下则为17465±3484。（2）系统血管阻力增加：系统血管阻力增加与心理应激测试中缺血的发展有确定关系［7,20］。心理应激后LVEF变化与系统血管阻力呈负相关，说明MSIMI可导致外周血管收缩从而引起心脏后负荷增加。与之相反，系统血管阻力会因运动而降低［7］.Jain等［20］发现在心理应激下，冠心病患者系统血管阻力会升高，而健康对照者则降低。而在健康志愿者的研究中则发现LVEF降低之5%,系统血管阻力与LVEF变化呈负相关。因此，对于冠心病患者而言，MSIMI可导致系统血管阻力增加从而导致心脏后负荷增加。在心理应激过程中，系统血管阻力增加与血浆肾上腺素水平增高有关；与之不同的是，在运动负荷过程中，系统血管阻力则明显降低，而且运动诱发的血液动力学变化与血浆肾上腺素水平无直接关系。⑶儿茶酚胺释放［21］：Kuroda等［22］发现在MSIMI患者中心理应激导致血浆肾上腺素水平升高，且与LVEF呈负相关。然而也研究显示冠心病患者儿茶酚胺升高并不能预测MSIMI的发生［23］。Yoshida等［24］发现冠状动脉痉挛性心绞痛患者，心理应激时ST段压低，且去甲肾上腺素水平增加。但儿茶酚胺与MSIMI发生的关系在一定程度上受0受体阻滞剂的影响。Bairey等［25］发现美托洛尔对MSIMI患者的作用并不一致，半数患者心肌缺血减轻，而1/3的患者则心肌缺血加重。在另一项研究中，阿替洛尔或硝苯地平治疗可以防止MSIMI患者LVEF降低，但是对于无MSIMI的患者无上述作用［11］。.冠状动脉血管舒缩反应：心理应激时冠状动脉血管收缩反应变异性大。Yeung等［26］发现心理应激时发生收缩的冠状动脉24%为狭窄区域，9%为不规律阶段，而光滑动脉段则无收缩，影像学结果则提示冠状动脉的收缩、舒张反应不尽相同。对于有冠状动脉狭窄的患者，心理应激时冠状动脉血流减少了27%,而冠状动脉正常的患者则升高了10%。另一项研究提示，无冠心病的对照人群心理应激时其冠状动脉流速增加了32%,其中18.6%的患者冠状动脉内径收缩＞0.15mm［27］。Dakak等［28］研究发现无冠心病的受试者，心理应激时冠状动脉微循环血管扩张，而合并冠心病的患者则不扩张，主要与a肾上腺素能受体激活有关。.中枢神经系统因素：心脏对心理应激的反应与中枢神经系统有关。健康人中，心理应激时右前扣带回、右脑岛和小脑蚓部的血流速度增加，前额和内侧颞叶皮质血流速度减慢［10］。而MSIMI患者，心理应激时可有左海马和大脑顶叶回、左额回和视觉联合皮质等局部脑血流速度增加，前扣带回和右中上额回血流速度减缓［29］。提示脑血流活动异常可能与冠心病患者MSIMI的发生相关。.遗传因素：MSIMI的发生可能与遗传因素有关。在心理应激时，交感神经兴奋性较高的患者容易发生MSIMI。Hassan等［30］认为这一遗传差异可能部分源于3肾上腺素受体基因的多态性，发现Ser49等位基因为纯合子的人发生MSIMI的概率较携带其他等位基因的人高3倍。（五）合并MSIMI的冠心病患者的临床特点多项临床研究结果提示合并MSIMI的冠心病患者心脏负性事件增加［31,32,33,34］。较早研究MSIMI对冠心病患者预后影响的临床试验入选了稳定性冠心病患者，发现其中50%在心理应激后出现了心功能异常，2年随访中其再发心肌梗死及因心绞痛或血运重建而入院的发生率增加［34］。Jiang等［31］发现运动试验阳性的冠心病患者，随访5年，MSIMI与心脏事件增加相关，且独立于其他危险因素，而ESIMI并不能预测心脏事件的发生。Krantz等［32］以室壁运动障碍作为评价心肌缺血的指标，观察冠心病患者，随访4年，发现心血管事件均发生于心理应激后出现室壁运动障碍的患者。PIMI研究是一项针对MSIMI合并冠心病患者的队列研究，随访5年发现死亡患者中40%曾发生了室壁运动障碍，而存活患者中仅17%曾发生了室壁运动障碍，MSIMI可使冠心病患者的病死率增加3倍［34］。新近一篇荟萃分析发现MSIMI可使冠心病患者心血管终点事件的发生率或总病死率增加2倍［35］。关于MSIMI可否反映冠状动脉粥样硬化病变的严重程度和范围，结果尚不一致［35,36］。二■冠心病患者MSIMI的诊断MSIMI不同于运动和药物负荷引发的心肌缺血，临床上没有明显的心前区不适等心肌缺血的症状，发作较为隐匿，而且发作时可能没有缺血的心电图表现。对于明确诊断的冠心病患者，判断其是否合并MSIMI,需给予一定的心理应激刺激，然后通过心电图、超声心动图、心肌灌注显像等方法观察有无心肌缺血的表现。此外，还可采用某些生物标志物和外周动脉压力计作为MSIMI的辅助诊断。㈠诊断流程.诱导试验：临床上可以采用标准刺激程序来施加心理应激，以诱发MSIMI,包括心算、伴随愤怒回忆的公众演讲、镜描和干扰性色卡测试等[37]。心算，给定1个4位数，要求被测试者尽可能快而准确地做连续减7的心算，同时测试者在一旁督促以增加被测试者的紧张与压力，此过程持续5min[6]。伴随愤怒回忆的公众演讲，要求被测试者回忆并讲述近期经历的不愉快的、令人愤怒的事件，需讲述给3位着白大衣的观察者，在此过程中观察者就事件的细节进行提问，问题须是易使患者激惹或令其不快的，此过程持续5〜10min[37]。干扰性色卡测试，要求被测试者按照颜色快速说出颜色的名称，第1种试验是在无字意干扰的状况下测定对颜色的识别速度，第2种是在有字意干扰的状况下(文字与颜色不一致)，测定对颜色的识别速度，此过程持续约5min[9]。.心肌缺血的判断：常用的判断心肌缺血的方法包括心电图、超声心动图和心肌灌注显像，前二者因易于操作而更多地应用于临床与科研。心理应激诱导试验测试进行到满5min时停止，立即进行超声心动图和心电图检查。相对于静息状态符合下列条件可以诊断MSIMI[38]:(1)出现室壁运动异常或室壁运动异常恶化；(2)LVEF减少5%〜8%;(3)心电图示2个或以上的导联发生ST段改变(压低或抬高)持续之3个连续心跳。左心室室壁运动异常的评价是根据美国心动超声学会(AmericanSocietyofEchocardiology)推荐的16阶段模型(16-segmentmodel)。每一阶段根据正常和异常进行评分：正常或运动增强为1分，运动减弱为2分，无运动为3分，矛盾运动为4分，室壁瘤为5分。然后计算室壁运动得分指数(wallmotionscoreindex，WMSI)，WMSI为室壁运动总分与观察到的室壁阶段数的比值。.心肌缺血诊断的生物标志物：B型利钠肽(BNP)作为一种诊断和排除左心室收缩功能异常的生物标志物在临床中广泛应用［39］，同时也有研究认为BNP与心肌缺血有关［40］。Nadir等［41］的荟萃分析纳入了14个研究，分析了BNP对MSIMI的诊断价值，发现BNP对应激诱发心肌缺血的敏感度和特异度分别为71%和52%,总诊断比值比为3.5,ROC曲线下面积为0.71±0.02。但是BNP作为诊断心肌缺血的生物标志物仍有诸多问题尚需明确，如患者合并心功能异常时如何鉴别，BNP诊断标准的最佳截点等。.外周动脉压力计：外周动脉压力计测得的外周微血管对心理应激的反应可以作为冠状动脉压力变化的外周标志物。外周动脉压力计可用于临床MSIMI的检测［42］。Ramadan等［36］研究发现冠状动脉血管成像测得的冠状动脉病变范围及严重程度是ESIMI的独立预测因子，而外周动脉压力计测得的指端微小血管张力则是MSIMI的独立预测因子。外周动脉压力比值与微血管收缩呈反比。研究发现，合并MSIMI的冠心病患者外周动脉压力比值明显低于无MSIMI者，而二者冠心病病变范围和严重程度的Gensisi或Sullivan评分差异则无统计学意义，而且入选患者外周动脉压力比值与血管影像学评分未见相关性［36］。该研究认为外周动脉压力比值检测MSIMI的最佳Youden's指数是0.52，其敏感度为61%,特异度为66%,阴性预测值为91%，阳性预测值为23%,合并MSIMI的冠心病患者由于心理应激引发的强烈地血管收缩反应贯穿于心理应激的全过程，即应激准备、应激中及应激后恢复阶段，而与之相关的外周动脉压力反应与血管收缩反应一致。三■冠心病患者MSIMI的治疔建议可以从生活方式、行为心理学、西医和中西医结合等方面对冠心病患者MSIMI进行干预和治疗。（一）生活方式干预生活方式干预包括合理膳食、控制体重、适度运动、戒烟、限酒、保持良好的心理状态等，这些都是有确定临床意义的。本共识着重介绍适度运动。适度运动对冠心病患者心功能恢复和MSIMI有明确的治疗效果。实施前需评估患者的身体状态。应以有氧运动为主，包括步行、骑车、爬山、游泳、打门球、乒乓球和羽毛球等，有节律的舞蹈、传统拳操也是合适的运动方式。运动强度，对于身体较好、病情稳定、经常运动的患者可达到70%〜85%最大心率；对于体质弱，缺乏运动的患者应在60%〜75%最大心率为宜。推荐运动时间为1600—1800每次运动持续30〜60min,运动频率为3〜5次/周。运动过程中如发现上身不适（包括胸、臂、颈或下颌，表现为酸痛、烧灼感、紧缩感或胀痛）、无力、气短、骨关节不适（关节痛或背痛）应停止运动，及时就医。运动康复过程中应定期在医生指导下评估和修正运动处方。（二）行为心理学干预冠心病患者MSIMI行为心理学干预包括认知行为疗法（cognitive-behavioraltherapy,CBT）和人际关系疗法。但相关的临床证据尚少，目前认为MSIMI在抑郁患者中发病率较高。ENRICHD试验[43]是专门针对冠心病合并抑郁患者非药物治疗的研究，入选伴有抑郁和（或）低社会支持度的心肌梗死患者。研究针对每位患者制定了个性化的CBT方案。结果显示，CBT干预6个月后患者精神心理评分改善优于对照组。CBT是一大类包括认知治疗和行为治疗的心理治疗方法，通过改变个人非适应性的思维和行为模式来减少失调情绪和行为，改善心理问题，需要经过培训的心理治疗师和心理咨询师完成。（三）西医药物治疗在规范使用包括抗凝、抗血小板、调脂药物在内的稳定性冠心病药物治疗基础上，针对MSIMI的药物治疗简要介绍如下。1.限体阻滞剂：相关研究证据有限。Andrews等［11］的研究显示硝苯地平和阿替洛尔可能改善心理应激导致的室壁运动障碍，另有研究显示美托洛尔可能改善MSIMI［25］。2.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI）:SSRI是目前治疗焦虑、抑郁障碍的一线用药，适用于包括焦虑症、疑病症、恐惧症、强迫症、惊恐障碍和创伤后应激障碍等。有关SSRI治疗冠心病合并抑郁干预的3个重要临床试验分别为SADHART、ENRICHD和CREATE,确立了SSRI类药物应用于心血管病患者的安全性。REMIT是第1个SSRI治疗稳定性冠心病患者MSIMI的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验［38］。研究的理论基础：（1）抑郁症状与MSIMI有关；（2）负性情绪与心肌缺血有关；（3）处理心理应激而非使用传统的抗心绞痛药物可改善MSIMI;（4）心理应激可增强血小板活性，而SSRI可减低其活性。选择艾司西酞普兰作为干预用药，将合并MSIMI的稳定性冠心病患者分为艾司西酞普兰和安慰剂治疗组，随访6周，结果显示艾司西酞普兰可明显地改善MSIMI,同时改善了冠心病患者心理应激的血液动力学反应和心理应激过程中的某些心理学指标，包括焦虑状态和负性情绪。而艾司西酞普兰对ESIMI并没有作用［44］。尚未见其他的明确针对SSRI类药物治疗冠心病患者MSIMI的临床研究报道，但SSRI类药物用于心血管疾病患者抗焦虑抑郁治疗的安全性是有证据的。推荐从最低剂量的半量（老年体弱者1/4量）开始用药，每5〜7d缓慢加量1次，至最低有效剂量10mg/d。常用的SSRI类药物的有效剂量和用法见表2。表上常用朝单性专-及自联即搬取抑制剂〔明用YFM的f谭剂丫，用法和心血管系统而总及康器血粉疔工l-i由用法心・整墓既不应反应社科仃-1riA,lft/d过卡使JU可出康拿住心动过速.空性WMr变胖国心井,帕罗西打24h口曜J次，峨常奥心助提逐一低由1匕少史心动il辿，鼻血「£用小迷，军厩由也性辞独盟一曲解性义•陞曾修林22一漏hti^.i既力成分航少见蠲机里一在位性低耻里,胃粘辛心支司内帝普工JfII口型JM，卜电心功iita.心力引道加炊iii邛.罕见研血怅"，肌他死一冬中.一一也一展・■♦王伯9阻滞表2常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物的有效剂量、用法和心血管系统不良反应SSRI类药物禁忌证：（1）对SSRI类过敏者；（2）禁止与单胺氧化酶抑制剂、氯米帕明、色氨酸联用。注意事项：SSRI类药物镇静作用较弱，白天可服用。为避免自感乏力，倦怠等不适，可睡前服用。为减少胃肠道刺激的不良反应，可餐后服用。3.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛等作用。根据半衰期可分为长效和短效2类。常用的长效药物有地西泮、艾司唑仑等，常用短效药物有劳拉西泮、阿普唑仑等。其抗焦虑作用的选择性较高，小剂量即可明显改善焦虑患者恐惧、紧张、忧虑、失眠伴心悸、出汗、震颤等症状，对各种原因引起的焦虑均有明显疗效。用药时应注意呼吸抑制、成瘾等不良反应。4.坦度螺酮：坦度螺酮为5-羟色胺受体激动剂，主要作用于大脑边缘系统的5-羟色胺1A受体，与苯二氮卓类药物具有相同的抗焦虑作用，同时具有抗抑郁作用［45］。研究表明，坦度螺酮能有效控制精神性压力导致的心血管系统功能变化，可降低血压、减缓心率，对可改善相关躯体和精神症状。与美托洛尔相比，低剂量的坦度螺酮(5mg)不影响静息血压和心率，而只是选择性地降低精神压力导致的心率加快。有研究显示高剂量坦度螺酮(60mg)较低剂量(30mg)抗焦虑作用更明显，且不良反应未见明显增多［46］。坦度螺酮与SSRI类药物合用可增强抗抑郁、抗焦虑的疗效，减轻SSRI类药物引起的不良反应［47］。(四)中医药治疔近年来，中医药在改善心肌微循环方面的优势受到关注，中西医结合治疗双心疾病在临床上应用越来越广泛，具有一定疗效［48］。在冠心病常规用药基础之上加用抗焦虑抑郁药和(或)中药是中西医结合治疗MSIMI的常用组合。1.MSIMI相关中医理论：中国传统医学认为"心”的生理功能包括“主血脉"与"主神明"，即心不仅主司血液在脉道运行，还具有主意识、思维、情志等精神活动的作用。中医经典著作《黄帝内经》中有言“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇"，明确指出不