《药物毒理学》总论刘瑞丽XXXX年月

药物毒理学

刘瑞丽博士药学院药理学教研室

E-mail：lrl@教学目标1、掌握毒理学、毒物、毒性、毒素的定义；药物毒理学的定义、研究任务及领域；药物毒性作用类别。2、熟悉药物的毒性特征及药物毒性作用机制3、了解药物毒性评价程序及药物毒理学的研究进展。毒理学(toxicology)toxic拉丁语toxious(有毒的)古希腊词toxikÓn(毒物)toxon(弓箭)logy----古希腊词logos(描写)毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物学1655毒理学发展简史一、古代

萌芽5000年前(3000－2000B.C)。有文字记载约3500年历史。1500B.C古埃及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。毒理学发展简史二、产业革命前

由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理化学药物的合成－-药物毒理毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础.

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。三、工业革命后(19世纪)

职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始形成。毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila（1798-1853，西班牙医生）奠定基础，发表了第一本专著(1815年)。

毒理学发展简史

现代毒理学至今发展了约100年。但直到20世纪50年代以前，毒理学基本上是药理学和法医学的延伸。

主要描述中毒的表现。毒理学发展简史二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业,环境污染严重，发生公害事件。生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理论基础。欧美一些国家制订了法规。毒理学自身的发展。二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期毒理学发展简史

毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进行评价。Toxicologyisascienceforthewellbeingofmankind！早期期毒毒理理学学：：研究究不不同同毒毒物物的的使使用用，，着着重重关关注注毒毒物物对对机机体体的的急急性性危危害害或或致致死死作作用用。。现代代毒毒理理学学：研究在特定情情况下，机体体接触化学、、生物或物理理物质而产生生有害作用（（毒性）的科科学。定性：鉴定环境中导导致机体伤害害作用的有害害物质。定量：检测导致机体体危害/毒性性的接触环境境。现代毒理学任任务实验性科学:研究毒性物质质对机体有害害作用发生发发展表观特征征和机制、最最终结果及其其危险因素，，主要用于对对外源性物质质的安全性评评价和危险性性评估。毒理学药物毒理学研究范围药物在使用过过程中，不可避免地出现不良反应应的规律与特征征归纳、相关关机制探索。。新药临床前安安全性评价、、临床试验及及临床合理用用药。药害事件回顾顾1、沙立度胺胺与海豹畸形形药物：沙立度度胺，反应停停；治疗妊娠呕吐吐；时间:1957年上市；国家:前西西德、英国等等欧洲国家；；危害：海豹畸畸形。沙立度胺导致致的婴儿海豹豹肢畸形药害事件回顾顾2、乙烯雌酚酚与少女阴道道癌•药物：：乙烯雌酚；；•治疗：：患者母亲，，保胎；•美国：：1966-69年（波波斯顿妇科医医院）；•危害：：少女阴道癌癌（8-25岁）；•迟发性性毒性作用。。药害事件回顾顾3、拜斯停与与横纹肌溶解解症•药品：：西立伐他汀汀钠片•治疗：：高脂/胆固固醇血症；•德国拜拜尔公司，1997年上上市；我国2000年4月进口；•危害：：横纹肌溶解解症，肾损害害；•FDA于2001年8月8日日，我国于2001年8月9日，禁禁止使用拜斯斯停。4、盐酸苯丙丙醇胺与脑卒卒中•药物：：盐酸苯丙醇醇胺，PPA;•鼻塞；；•含于多多种感冒药中中（当时的康康泰克、康康得、感冒灵灵胶囊）；•危害：：出血性脑卒卒中；•FDA于2000年11月6日，我国于于2000年年11月14日撤销一切切含PPA的的制剂。药害事件回顾顾药害事件回顾顾5、氨基糖苷苷类抗生素与与耳聋•药物：：庆大霉素，，卡那霉素；；•治疗：：感染性疾病病；•危害：：我国聋哑儿儿童180万万，药物致聋聋哑占60%，约100万。药害事件回顾顾2004年9月30日默默沙东宣布将将对治疗风湿湿性关节炎的的万络（罗非昔布，rofecoxib））实施全球召召回，原因是是发现服用该该药物18个个月以上可能能会导致心脏脏病和中风几几率升高。2006年4月22日和和24日，齐齐齐哈尔第二二制药有限公公司生产的亮菌甲素注射射液,重症肝炎病人人中先后出现现两例急性肾肾功能衰竭症症状，至29日、30日日又出现多例例相同症状病病人。2007年1月12日，，互联网出现现一个名为““全国紧急封封存所有佰易免疫球蛋蛋白！球蛋白出现现重大问题！！”2007年12月13日日发生的默克克公司因怀疑疑在生产过程程中受到污染染宣布在全球球紧急召回13个批次约约100万支支儿童HIB（B型流感嗜血杆杆菌）疫苗.药害事件回顾顾严重的药害事事件使人们认认识到新药临临床前药物毒毒理学研究的的重要意义。。药物毒理学的的性质和任务务？药物毒理学：研究药物对机机体有害作用用的科学。1、人类在应应用药物防病病治病过程中中，药物不可可避免地导致致机体全身或或局部病理学学改变，甚至至引起不可逆逆损伤或致死死作用；2、药物对机机体有害作用用的发生发展展与转归、毒毒理机制及其其危险因素的的科学；3、新药上市前的的安全性评价价和危险性评评估。有毒（toxic)：具有产生一种种未预料到或或（并）有害害于健康作用用的特征。毒性（toxicity)：：指理化或生物物物质对机体体产生的任何何有毒（有害害）于健康作作用的特征。。药物毒理学的的相关术语靶部位（targetsite)：药物造成损伤伤的部位。毒性靶组织（targettissueoftoxicity）：被药物损伤的的组织。毒性靶器官（targetorganoftoxicity)：被药物损伤的的器官。药物毒理学的的相关术语直接的毒性作作用：药物到达损伤伤部位。间接的毒性作作用：药物毒性作用用首先改变了了机体某些调调节功能继而而影响其他部部位。药物毒理学的的相关术语毒理学的研究究任务描述性毒理学学（descriptivetoxicology）：毒效：急性性，长期（（遗传毒性、、生殖毒性和和致癌性）；；毒代：吸收、、分布、代谢谢、蓄积；；毒性作用的量量效试验。机制毒理理学（mechanistictoxicology）：：应用毒理理学（appliedtoxicology）：药物非临临床安全全性评价价法医，临临床，，环境，，职业毒理学研研究内涵涵验证理化化或生物物因素对对机体有有害作用用的本质。评价特殊染毒毒情况下毒性出现的可能。•认识识并掌握握药物的的毒性作作用；•为临床安安全用药药提供科科学依据据；•在用用药过程程中避免免或减轻轻这些有有毒作用用的发生生。药物毒理理学的基基本目的的毒物(toxicant,poison,toxicagent)：通常指人工制造造的毒性物物质。在在日常接接触途径径和剂量量下即能能对机体体产生损损害作用用的化学学物质。。二、药物物毒性作作用类别别毒素(toxin)：是活的生物物有机体体中存在的的或向外界释释放、分泌的一类具具有明显显生物活性性物质。根根据来源源可分为为动物毒毒素、植植物毒素素、微生生物毒素素三类。。植物毒素素(planttoxin)含苷类植植物：强强心毒苷苷、氢氰氰酸、皂皂素等含生物碱碱类植物物：乌头头碱、雷雷公藤碱碱等含毒蛋白白类植物物：相思思豆、巴巴豆树等等含酚类化化合物植植物：鱼鱼藤酮(毒血藤藤)儿茶茶酚(漆漆树)通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom)

。微生物毒素真菌毒素内毒素(endotoxin)外毒素(exotoxin)动物毒素蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇爬虫类：毒蜥蜴两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类肉毒鱼类海洋生物：大约有4万种昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等细菌毒素素霉菌毒素素毒物的分分类靶器官（（肝,肾肾,造血血系统））用途（药药物,化化妆品,溶剂,食品添添加剂））来源（动动物和植植物毒素素）毒性作用用（致癌癌,致畸畸,致突突变）作用机制制（巯基基抑制剂剂,高铁铁血红蛋蛋白形成成剂）致病药理学药物毒理理学安全合理理用药治病PharmaceuticalToxicologyPharmacology药物是一一把双刃刃剑治疗量时时通常不不产生；；＞最小中中毒量用量过高；用药时间间过长；用药者本本身为过敏体质质；遗传异常常。药物中毒毒的特征征药物本身身的理化化性质；；给药情况况：途径径、频率率等；如何被机机体代谢谢：体内内滞留时时间。即影响靶靶组织药药物浓度度的因素素。药物毒性性的重要要相关因因素量反应•量效关系系（dose-effectrelationship）：药物的毒毒性效应应与剂量量在一定定范围内内成比例例。•量反应（gradedresponse）：毒性效应应的强弱弱呈连续续增减的的量变。。例：心心率快慢慢、粒细细胞数多多少、血血压升降降等。可可用具体体的数字字或最大大反应的的百分率率表示。。•S型曲线：毒性效应应(纵)和对数数浓度(横)作作图；；中段斜率率陡→毒性效效应剧烈；中段斜率率平坦→毒性效效应缓和。量反应•质反应（quantalresponseorall-or-noneresponse）：：毒性效应应以全或或无、阴阴性或阳阳性等表表示，称称为质反反应。例例：死亡亡与生存存、惊厥厥与不惊惊厥。•必须用用多个动动物或标标本进行行实验，，毒性效效应的强强弱以阳阳性率表表示。质反应质反应•S型曲线：累加阳性性率(纵纵)与对对数剂量量或浓度度(横)作图；；可以看看出半数数效应浓浓度或剂剂量。半数致死量量（medianlethaldose,LD50）：能引起50%的动物物死亡的浓浓度或剂量量。半数有效量量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的动物物或实验标标本产生反反应的浓度度或剂量。。质反应治疗指数（therapeuticindex,TI）：TI=LD50/ED50用以表示药药物的安全全性。•有效效量曲线和和致死量曲曲线的斜率率不一样时时，以治疗疗指数评价价药物的安安全性并不不可靠。•安全范围（marginofsafety）：ED95~LD5（或ED99~LD1）之间的距距离。值越越大越安全全。安全范围药物毒性作作用与药物物不良反应应药物不良反反应（adversereaction)：符合适应症症且在常用用剂量下，，出现不符符合用药目目的并为病病人带来不不适或痛苦苦的有害反反应。包括：副反反应、毒性性反应（含含特殊毒性性）、后遗遗效应、停停药反应、、变态反应应、特异质质反应。药物毒性作作用与药物物不良反应应药物毒性作作用：除上述特定定用药情况况出现的不不良反应外外，还包括括误用、滥滥用和不正正当目的使使用时出现现的对机体体损伤作用用。药物毒性作作用≠药物物不良反应应药物的毒性性作用药物本身固有的，在剂量过大或蓄积过多时对靶组织织（器官））呈现的危危害性反应应。通过临床前前研究（安安全性评价价）和临床床研究，通常可以预知，但不一定可避避免。变态反应和和特异质反反应也归属属于药物毒毒性作用。。药源性疾病病（druginduceddisease）：以药物为致致病因子引引起人体功功能或组织织结构损伤伤，并具有有相应的临临床症状和和体征的疾疾病。如：庆大霉霉素引起的的神经性耳耳聋，肼屈嗪引起起的红斑狼狼疮。药源性疾病病从临床应用用角度可将将药物毒性性作用分为为以下几种种：变态反应（（allergicreaction）毒性反应（（toxicreaction）致癌性（carcinogenesis）生殖毒性和和发育毒性性（reproductiveanddevelopmentaltoxicity）致突变与遗遗传毒性（（mutagenesisandgenetictoxicity）特异质反应应（idiosyncrasy）药物毒性作作用类别•机体对药药物的不正正常免疫反反应，非肽肽类药物作作为半抗原原与机体蛋蛋白结合后后，经过敏敏化过程而而发生的反反应。也称称过敏反应应(hypersensitivereaction)。特点：因药因人而而异，与药物效应应及剂量无无关，用药理拮拮抗药解救救无效。变态反应（allergicreaction）变态反应（allergicreaction）皮疹过敏性紫癜癜•反应：皮疹、皮炎炎、支气管管哮喘、造造血系统抑抑制、肝肾肾功能损害害、过敏性性休克，严严重的可致致死。•过敏物质：药物本身或或代谢物或或杂质。例：青霉素素。与水解解产物的青青霉噻唑酸酸和青霉烯烯酸有关。。现用现配配。变态反应（allergicreaction）•皮肤过敏试试验：有作用，但但有局限。。询问过敏敏史。慎用用易引起变变态反应的的药物。•新药临床研研究：可以发现一一些有变态态反应的药药物，但由由于种属差差别，有局局限性。•常选豚鼠作实验动物物。变态反应（allergicreaction）•在治疗剂量下不出现，仅在剂量量过大、用药时间过长或体内药物物蓄积过多时才出现的的反应。•例：：利福平（（肝脏）•一般般是可以预知的，是应该避免的。毒性反应(toxicreaction)急性毒性损损害：循环、呼吸吸及神经慢性毒性损损害：肝、肾、骨骨髓、内分分泌新药临床前前评价的作作用：急性毒性试试验：治疗指数、、动物死亡亡前症状；；对机体的可可能损害；；长期毒性试试验：靶器官、损损伤程度及及其可逆性性。毒性反应(toxicreaction)洋地黄类，，氨基糖苷苷类、降糖糖药（胰岛岛素，磺酰酰脲类）、、抗癌药、、抗凝药（（肝素）、、抗心律失失常药、抗抗癫痫药（（苯妥英钠钠）、抗高高血压药（（β受体阻阻断剂）治疗指数小小的几类药药物•属于长期用药产生的毒性性：•可以是迟发发效应：20-30年参见第21页图1-4致癌性（carcinogenesis）遗传毒性损损伤非遗传毒性性损伤致癌己烯雌酚胚胎阴道癌致癌性（carcinogenesis）•已被被列入致癌癌物或能致致癌物的有有：乙烯雌酚、、苯丁酸氮氮芥、环磷磷酰胺、右旋糖酐铁铁、非那西西丁、羟甲甲烯龙、•已已有致癌癌报道：：利血平、、多巴胺胺、氯霉霉素、苯苯妥英、、苯巴比比妥、异异烟肼、、苯丙胺胺、黄体体酮、氯氯贝丁酯酯、煤焦焦油软膏膏。生殖毒性性和发育育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性性：针对育龄龄人群，，用药后后对生殖殖系统及及与生育育相关的的神经或或内分泌泌系统产产生的毒毒性。发育毒性性：特指孕期期用药，，关注药药物对胚胚胎的影影响，特特别是药药物的致致畸毒性性。多代生殖殖毒性评评价：药物对子子代生殖殖系统的的影响。。致突变与遗传传毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)•药物损伤人人类遗传物质质而发生突变变作用，产生生对人类本身身及后代的影影响。•染色体畸变变（数目及形形态）；遗传物质损伤伤（碱基取代代和移码突变变）。突变的后果损伤细胞死死亡DNA损伤血液系统疾病病癌变、畸变损伤细胞成活活特异质反应（idiosyncrasy）•用药者者有先天性遗传异异常，对某些药物物反应特别敏敏感，出现的的反应性质可可能与常人不不同。•特点：与药物物的固有药理理作用基本一一致、严重程程度与剂量成成比例。药理理拮抗药解救救可能有效。。•药理遗传异常常所致，抗疟药伯氨喹喹引起葡萄糖糖-6-磷酸酸脱氢酶缺乏乏者溶血性贫贫血，高铁血血红蛋白症。。速发性毒性作作用（immediatetoxicity）：：治疗过程中，，给药后不久久出现的。迟发性毒性作作用（delayedtoxicity）：给药后很久才才出现的。如如乙烯雌酚。。可逆性毒性效效应（reversibletoxiceffects））：停药或减量后后可以逐渐减减轻消失。不可逆性毒性性效应（irreversibletoxiceffects）：一旦出现，就就不可逆转。。局部毒性作用用（localtoxicity））：仅在首次接触触的局部产生生毒性效应。。全身毒性作用用（systemictoxicity）：药物被吸收进进入循环分布布于全身产生生效应。并非对全身器器官组织都具具有相似的效效应，通常只只对1~2种靶组织产生生毒性效应，，且毒性程度度也可不同。。第二节药物物毒性作用机机制到达细胞功能紊乱、损伤修复紊乱毒物1234毒性作用ＡＢＣ与靶分子相互作用药物毒性作用用发展的潜在在阶段终毒物（ultimatetoxicant）•与内源性靶分分子起作用，，并导致结构构或功能改变变的毒性作用用化学物质。•原型药物，，药物代谢产产物或药物在在生物转化中中产生的活性性氧和活性氮氮。一、从给药部部位到靶组织织1423ＡＢＣ毒物毒性作用药物毒性作用用强度：取决于终毒物物在作用部位位的浓度及其其持续时间。。靶分子部位终终毒物浓度：取决于靶位增增加或减少的的相对动态过过程。终毒物在靶位位的蓄积：取决于其在作作用部位的吸吸收、分布、、再吸收和代代谢活化。二、终毒物与与靶分子的反反应毒物1243毒性作用ABC到达与靶分子相互作用细胞功能紊乱、损伤修复紊乱反应类型·非共价键结结合·共价键结合合·去氢反映·电子转移·酶反应靶分子属性·反应性·易感性·关键功能结果·功能紊乱·结构破坏·新抗原生成成终毒物与靶分分子反应：毒性发展继发发步骤终毒物靶分子1、非共价键键结合：·氢键和离子子键形成；·终毒物和膜膜受体、细胞胞内受体、离离子通道和某某些酶相互作作用；·士的宁与甘甘氨酸（抑制制性）受体结结合(阻断）），佛波醇酯酯与蛋白激酶酶C结合；·键能相对低低，通常是可可逆的。（一）毒性反反应类型2、共价键结结合：·从根本上改改变生物大分分子；·具有不可逆逆性；药物毒理学学上意义重要要。（一）毒性反反应类型（一）毒性反反应类型R-SHR-S-S-RorR-SOH3、氢键吸引引：CH2羰基+胺类与DNA或其其他蛋白形成交叉联接接DNA脱氧核核糖C-4’-基基水解解后后链链断断裂裂脂肪肪酸酸脂肪肪基基团团激发发脂脂质质过过氧氧化化（一一））毒毒性性反反应应类类型型4、、电电子子转转移移：：血红红蛋蛋白白Fe2+血红红蛋蛋白白Fe3+高铁铁血血红红蛋蛋白白症症、、亚亚硝硝基基氧氧化化血血红红蛋蛋白白苯胺胺类类（（如如非非那那西西丁丁））酚类类（（如如5-羟羟基基伯伯氨氨喹喹））血红红蛋蛋白白共共氧氧化化高铁铁血血红红蛋蛋白白和和过过氧氧化化氢氢（一一））毒毒性性反反应应类类型型蛇毒毒：：含有有损损毁毁生生物物分分子子的的水水解解酶酶蓖麻麻毒毒：：核蛋蛋白白体体水水解解碎碎裂裂，，阻阻断断蛋蛋白白合合成成。。5、、酶反反应应：：药物物及及其其活活性性代代谢谢物物作作用用与与体体内内生生物物大大分分子子，，都都基基于于它它们们的的化化学学活活性性。。多于于一一种种化化学学活活性性的的药药物物及及其其代代谢谢物物可可有有多多种种机机制制与与各各种种靶靶分分子子反反应应。。（二二））靶靶分分子子属属性性靶分分子子通通常常是是大大分分子子：：核核酸酸和和蛋蛋白白质质也可可以以是是小小分分子子：：膜膜脂脂质质一般般不不是是高高能能化化合合物物：：ATP和和辅辅酶酶靶分分子子是是：：酶：：甲甲硫硫咪咪唑唑与与甲甲状状腺腺过过氧氧化化物物酶酶。。受体体：：吗吗啡啡与与阿阿片片受受体体。。离子子通通道道：：河河豚豚毒毒素素与与钠钠离离子子通通道道。。DNA:黄黄曲曲霉霉素素与与DNA。。靶分分子子与与药药物物毒毒性性相相关关性性的的决决定定因因素素（1））终终毒毒物物是是否否能能够够与与靶靶点点结结合合并并进进一一步步影影响响其其功功能能；；（2））终终毒毒物物是是否否在在靶靶位位达达到到有有效效浓浓度度；；（3））终终毒毒物物是是否否在在机机制制上上与与所所见见毒毒性性相相关关的的方方式式改改变变靶靶点点。。（三三））靶靶分分子子的的毒毒物物效效应应1、、靶靶分分子子功功能能障障碍碍吗啡啡：：阿片片受受体体激激活活；；佛波醇醇酯：：蛋白白激酶酶C激激活;阿托品品：胆胆碱能能M受受体阻阻断；；筒箭毒毒碱：：胆碱碱能N受体体阻阻断断；士的宁宁：甘甘氨酸酸受体体阻阻断断；河豚毒毒素：：钠离离子通通道阻阻断；；长春碱碱：微微管蛋蛋白防防碍碍聚合合；松胞菌菌素：：肌动动蛋白白解解聚聚；（三））靶分分子的的毒物物效应应1、靶靶分子子功能能障碍碍•改变蛋白构构象或或结构构•影响DNA的模板板功能能黄曲霉霉素:造成成复制制时核核苷酸酸错配配。阿霉素素：嵌嵌入DNA双螺螺旋结结构。。（三））靶分分子的的毒物物效应应2、靶靶分子子结构构破坏坏•通通过过交叉叉联结结等使使靶分分子结结构破破坏：：氮芥芥；影响靶靶分子子的结结构与与功能能；•某些靶靶分子子受化化学品品攻击击后极极易自自动降降解。。3、新新抗原原形成成•氟氟烷：：肝炎炎样综综合征征；•药药物-蛋白白加成成物：：药源源性狼狼疮、、药源源性粒粒细胞胞缺乏乏症。。三、细细胞功功能紊紊乱导导致的的毒性性毒物1234毒性作作用ABC到达与靶分分子相互作作用细胞功功能紊乱、、损伤伤修复紊紊乱细胞调节细胞维持基因表表达失失调细胞活活动失失调内部维维持失失调外部维维持失失调靶分子子的作用用不适当当的：：•细细胞分分裂→→肿瘤瘤形成成，致致癌•凋凋亡→→组织织退化化，致致畸如，不不适当当的神神经肌肌肉活活动：：•震震颤、、惊厥厥、痉痉挛、、心律律失常常•昏迷迷、麻麻痹、、感觉觉异常常损伤：：•ATP合成成、钙钙调节节、蛋白合合成、、微管管功能能、膜膜功能能→细胞损损伤/死亡亡整合系系统功功能损损伤如：止止血→→出血血毒性发发展第第三步步：细细胞的的调节节或维维持功功能改改变（一））毒物物源性性细胞胞调节节紊乱乱1、基因表表达失失调：（1））转录录失调调：转录:DNA→→mRNA转录因因子配基活活化外源药药物/毒物物在极量量或发发育的的关键键时期期引起起配基基活化化转录录因子子介导导的毒毒性。。P15表表1-1（一））毒物物源性性细胞胞调节节紊乱乱药物可可与基基因启启动区区域、、转录录因子子、或或转录录前复复合物物的其其它成成分相相互作作用，，其中中转录录因子子活性性改变变最常常见。。（一））毒物物源性性细胞胞调节节紊乱乱（2））信号号转导导失调调：干扰细细胞内内信号号转导导系统统，如如磷酸酸化和和脱磷磷酸化化。如：AP-1，，NF-κκB等等。（一）毒物物源性细胞胞调节紊乱乱（3）信号号产生失调调：下丘脑：促促甲状腺激激素释放激激素TRH垂体：促甲甲状腺激素素TSH甲状腺：甲甲状腺激素素氨基连三唑唑、亚乙基硫脲脲、苯巴比妥甲状腺肿、、甲状腺肿瘤瘤刺激刺激刺激降低负反馈负反馈负反馈（一）毒物物源性细胞胞调节紊乱乱2、进行性性细胞活动动失调：药物在中毒毒剂量时，，能通过干干扰信号传传导的任何何步骤影响响细胞活动动。（1）电兴兴奋细胞活活动失调：神经细胞、、骨骼肌、、心肌、平平滑肌（一）毒物物源性细胞胞调节紊乱乱①神经递质质水平改变变•酰肼：：降低GABA合成成→引起惊惊厥；•利舍平平：去甲肾肾上腺素、、5-羟色色胺和多巴胺递质质耗竭；•有机磷磷：抑制胆胆碱酯酶→→乙酰胆碱碱堆积→过过度激活胆胆碱受体；；（一）毒物物源性细胞胞调节紊乱乱①神经递质质水平改变变•可卡因因和三环类类抗抑郁药药的外周毒毒性抑制去甲肾肾上腺素摄摄取骨骼肌血管管a受体过过度兴奋严重的粘膜膜溃疡和心心肌梗死（一）毒物物源性细胞胞调节紊乱乱①神经递递质水平平改变•苯丙丙胺的毒毒性反应应：心肌梗死死抑制去甲甲肾上腺腺素摄取取、增强去甲甲肾上腺腺素释放放血管a受受体过度度兴奋（一）毒毒物源性性细胞调调节紊乱乱①神经递递质水平平改变•三环类类抗抑郁郁药的药药物合用用合用：单单胺氧化化酶抑制制剂、增强去甲甲肾上腺腺素释放放药物血管a受受体过度度兴奋高血压危危象（一）毒毒物源性性细胞调调节紊乱乱②药物-神经递递质受体体相互作作用激动剂（（agonists））拮抗剂（（antagonist）激活剂（（activators）抑制剂（（inhibitors）直接和递递质受体体作用间接影响响配基与与受体位位点结合合拟似内源源性配基基的生理理反应阻断内源源性配基基的生理理反应（一）毒毒物源性性细胞调调节紊乱乱②药物-神经递递质受体体相互作作用巴比妥类类、乙醇醇镇静、麻麻醉、昏昏迷、延延脑呼吸吸中枢抑抑制GABA受体蘑菇毒素素蝇蕈醇醇GABA受体激动激活③药物-信号转转导相互互作用（一）毒毒物源性性细胞调调节紊乱乱利多卡因因/普鲁鲁卡因电压门控控Na+通道局部麻醉醉心动过缓缓阻断（一）毒毒物源性性细胞调调节紊乱乱④药物-信号终终端相互互作用洋地黄钠-钾ATP酶酶细胞内钠钠离子细胞内钙钙离子抑制增加钠/钙交交换增加增加增加心肌收缩缩力和兴兴奋性可造成严严重心律律失常（一）毒毒物源性性细胞调调节紊乱乱（2）其其他细胞胞活动失失调外分泌细细胞：•有有机磷农农药中毒毒→M受受体→流流涎、流流泪、多多汗、支支气管分分泌增加加。•阿阿托品品：阻断断上述症症状，出出现相反反作用，，如高温温。（一）毒毒物源性性细胞调调节紊乱乱（2）其其他细胞胞活动失失调外分泌细细胞：•有有机磷农农药中毒毒→M受受体→流流涎、流流泪、多多汗、支支气管分分泌增加加。•阿阿托品品：阻断断上述症症状，出出现相反反作用，，如高温温。内分泌细细胞：ββ胰岛细细胞磺酰脲类胰腺β细胞膜钾离子通道二氮嗪抑制激活细胞膜去极化/超极化钙离子通道激活/激活受阻胰岛素分泌/低血糖胰岛素分泌减少+—由磺酰脲脲类药物物的低