重症呼吸道感染经验性诊疗的始与终

重症肺部感染概述

重症肺部感染感染包括：重症社区获得性肺炎(SCAP)重症医院获得性肺炎(SHAP)呼吸机相关性肺炎(VAP)印洁等.降阶梯治疗在重症肺部感染治疗中的地位.中国呼吸与危重监护杂志,2008;7(1):9-12重症肺部感染患者常具有以下特点

病情急免疫低下常合并其他基础疾病常存在耐药菌的感染，没有更多机会去逐步调整抗生素医源性因素影响与损害，如呼吸治疗、机械通气重症肺炎诊治面临的困难和挑战

临床和影像学诊断特异性很低责任病原体诊断困难细菌多重耐药日益严重临床策略（经验治疗）与细菌学策略（目标治疗）结合存在政策和实践能力上的障碍感染控制措施不力重症肺部感染的高危因素HAP[6]NairGB,NiedermanMS.Nosocomialpneumonia:lessonslearned.CritCareClin.2013Jul;29(3):521-46患者自身因素年龄大于60岁营养不良免疫抑制高死亡风险APACHE

II或SAPSII值急性呼吸窘迫综合征严重的急慢性疾病烧伤等增加口咽部和胃部菌落生成的因素之前的抗生素疗法造成吸入或反流的因素仰卧姿势反复插管肺部伤口清洗不便因创伤和疾病无法移动瘫痪等VAP机械通气年龄大于60岁高死亡风险APACHE

II或SAPSII值营养不良急性肺部损伤烧伤近期胸腹部手术胃部pH值增高长期卧床等重症社区获得性肺炎（SCAP）主要标准：①有创机械通气；②脓毒性休克需要血管加压素；次要标准：①呼吸频率≥30次/分；②PaO2/FiO2≤250；③多肺叶浸润；④意识模糊、定力向障碍⑤高尿素血症（尿素氮≥20mg/dl）；⑥感染致白细胞减少（<4×109/L）。⑦血小板减少（<100×109/L）。⑧低体温（肛温<36℃）。⑨低血压需要积极的液体复苏。

重症医院获得性肺炎（SHAP）：

缺少前瞻性研究，参考SCAP；有人主张所有VAP都是SHAP.诊断：符合1项主要标准，或3项次要标准ClinInfectDis2007;44(suppl):S27-72。CurrentInfectiousDiseaseReports2009，11（5）：349-356局部感染下呼吸道感染，轻度肺炎肺部扩散急性呼吸衰竭系统性感染菌血症严重脓毒症脓毒性休克多器官衰竭高凝状态全身炎性反应急性器官衰竭低血压灌注不足液体复苏治疗仍然难以纠正低血压重症肺部感染是一种进行性疾病，可能导致患者迅速失代偿、多器官衰竭甚至死亡重症肺部感染病程进展快速病死率C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗n=16治疗延误n=36不适当治疗＋治疗延误n=52延迟或不适当初始经验性治疗显著增加患者病死率1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P<0.01vs起始充分治疗#P<0.05vs起始充分治疗与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降重症肺部感染延误治疗危害严重[2][4][5]24%-76%25%-50%37.9%患者死亡率死亡率%死亡率显著上升医疗费用增加，护理压力增高延长患者在重症监护室治疗的时间延长机械通气时间[2]ChoudhuriAH.Ventilator-AssociatedPneumonia:Whentoholdthebreath?IntJCritIllnInjSci.2013Jul;3(3):169-74.[4]DePascaleG,etal.Steroidsinseverepneumonia:aliteraturereview.MinervaAnestesiol.2011Sep;77(9):902-10.[5]ConnellySM,etal.Mortalityandtimetoextubationinseverehospital-acquiredpneumonia.AmJInfectControl.2009Mar;37(2):143-9.早期恰当抗菌治疗降低脓毒症患者的病死率9研究显示，脓毒休克及合并慢性疾病明显增加重度脓毒症患者病死率但早期适当的抗菌治疗可明显降低患者死亡率参数风险比P值脓毒性休克1.45(1.18–1.76)0.003至少合并一种慢性疾病1.62(1.34–1.95)<0.0001早期恰当的抗菌治疗0.72(0.58–0.88)<0.001ZaharJRetal.CritCareMed.2011;39:1886–1895

一项前瞻性、观察性、队列研究，共纳入3588例重度脓毒症患者，分析影响脓毒症患者死亡率的风险因素经验性治疗的实施：辅助技术●影像学●病原学早期筛查●炎症生物标记物经验性治疗的药物选择：参考要点●

两个评估：1.可能的病原体（一般规律、影响因素）2.耐药危险因素●两个参考：1.指南2.当地流行病学和耐药监测资料

参考影像学征象PCT、CRP、IL-6和乳酸诊断严重细菌性感染的敏感性和特异性AUC:PCT:0.94CRP:0.89IL-6:0.78与CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是诊断脓毒症更可靠的实验室指标（PCT与其他指标相比，P均＜0.001）参考生物标志物[9]MüllerBetal.Calcitoninprecursorsarereliablemarkersofsepsisinamedicalintensivecareunit.CriticalCareMedicine

2000;28(4):977-983.

降钙素原PCT(Procalcitonin)

1993年，法国学者（MAssicot）第一个发现PCT在严重细菌感染时显著升高，而在不是细菌感染时不升高或轻微升高，从而可以在临床上鉴别细菌感染和非细菌感染。

后来许多学者研究发现，严重全身性细菌、真菌和寄生虫感染时，PCT异位生成，血浆水平异常增高，且增高程度与感染严重程度及预后相关。在病毒感染时，IFN-(-干扰素)大量产生，将会抑制PCT的激活及产生因此，病毒感染时，PCT的浓度将会保持在较低的水平)不同疾病患者血浆PCT参考值

参考值（ng/ml）说明PCT＜0.05正常人（基本没有细菌感染）0.05≤PCT＜0.5轻度局部细菌感染或者细菌感染早期阶段，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢性非特异性炎症0.5≤PCT＜2很大可能为全身细菌感染，但应排除是否为出生小于48小时的新生儿、严重外伤、烧伤、较大外科手术、重度心源性休克等临床状态；或继发于细菌之上的真菌感染2≤PCT＜10全身细菌感染（脓毒症），并且很大可能发展为严重脓毒症PCT≥10严重脓毒症或脓毒性休克PCT的正常范围是＜0.05ng/ml当PCT水平达到0.5ng/ml时，如果排除其他可能导致PCT升高的原因，则说明全身性细菌感染性的可能性高，需要密切随访随着PCT数值的进一步升高，提示感染的严重程度较高PCT可以反映细菌感染的严重程度PCT浓度与全身性细菌感染的严重程度的相关性以PCT为指导使用抗生素------（下呼吸道感染）参考值（ng/ml）说明PCT＜0.1无细菌感染，避免应用抗生素0.1≤PCT＜

0.25可能无细菌感染，不鼓励应用抗生素0.25≤PCT＜

0.5可能有细菌感染，建议应用抗生素PCT≥0.5存在细菌感染，强烈建议应用抗生素PCTclass1:<0.1PCTclass2:0.1-0.25PCTclass3:0.25-0.5PCTclass4:>0.5病死率PSI评估病死率PCT评估病死率病死率PSI4、5级中仍有部分PCT<0.1ng/ml的患者病死率较低，PCT与PSI评分结合对筛选PSI4、5级患者中低风险人群更具优势。“PSI”(PneumoniaSeverityIndex)：肺炎严重度指数PSI评分结合PCT筛选低危肺炎患者更准确[12]HuangD,etal.

Riskpredictionwithprocalcitoninandclinicalrulesincommunity-acquiredpneumonia.AnnEmergMed.2008;52(1):48-58.CRB-65分级和PCT浓度与生存率的关系“CRB-65“(BritishThoracicSocietyCommunityAcquiredPneumoniaSeverityScore):肺炎严重度评分n=1546CRB65class=0CRB65classes=1-2CRB65classes=3-4存活率PCT<0.228ng/mlPCT>0.228ng/ml各级CRB-65评分中，PCT<0.228ng/ml中存活率均高于98.9%，

PCT值与CRB-65评分结合可更好筛选出低危患者CRB-65评分结合PCT筛选低危肺炎患者更准确[13]KrügerS.etal.Procalcitoninpredictspatientsatlowriskofdeathfromcommunity-acquiredpneumoniaacrossallCRB-65classes.EurRespirJ.2008;31(2):349-55.重症肺部感染的诊治流程临床怀疑重度肺部感染根据指南开始经验性抗生素治疗72小时后重新评估临床改善，阳性培养结果，CPIS值和生物指标得到改善考虑降低治疗强度，在没有MDR的情况下治疗7-8天阴性培养结果，临床稳定或有其他病原解释考虑停止抗生素治疗临床恶化或无反应排除并发症、不适当的抗生素用量或抗生素不敏感病原菌获得影像确认和下呼吸道培养评估MDR感染风险考虑当地抗菌谱考虑发病时间123[6]NairGB,NiedermanMS.Nosocomialpneumonia:lessonslearned.CritCareClin.2013Jul;29(3):521-46.起始充分治疗降阶梯靶向治疗对于HAP的经验性治疗，2005年ATS指南推荐早期、适当、广谱抗菌药物足量治疗ATS指南推荐HAP起始充分治疗[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.InitialABTherapy:KeyAppropriateTreatment(恰当或确当治疗）:matchingABsensitivitiesoftheorganismtoABUsedAdequateTreatment(足够或适当治疗）:appropriatetretment+correctdose,penetrationtositeofinfection,andcombination(ifneeded)•EarlyTratment(早治，普遍性要求）中文表述：起始充分抗菌治疗遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗显著降低重度肺部感染患者的死亡率n=61n=56n=52n=2614天死亡率（%）8%23%

p=0.038%27%p=0.036[20]SooHooGW,etal.Impactofclinicalguidelinesinthemanagementofseverehospital-acquiredpneumonia.Chest.2005Oct;128(4):2778-87.HAP/VAP患者14天死亡率遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗显著缩短HAP患者ICU时间和机械通气时间n=58n=48n=58n=48时间（天）6.25.415.610.4p<0.05p<0.05[20]SooHooGW,etal.Impactofclinicalguidelinesinthemanagementofseverehospital-acquiredpneumonia.Chest.2005Oct;128(4):2778-87.HAP/VAP患者ICU住院时间和机械通气时间针对呼吸系统感染，各指南推荐的泰能使用疗程不同疾病亚胺培南推荐疗程HAP7-8天VAP＞8天VAP且免疫抑制伴肺坏死的肺炎14天呼吸道感染致病菌亚胺培南推荐疗程铜绿假单胞菌14天非发酵菌或军团菌感染治疗10-15天阴性菌(呼吸道感染)10-15天AlfredSorbello,etal.RegistrationTrialsofAntibacterialDrugsfortheTreatmentofNosocomialPneumonia.ClinInfectDis.2010;51(Supplement1):S42-S47.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416ATS/IDSA指南：MDR感染风险是决定抗菌治疗方案的关键[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416ATS/IDSA指南：亚胺培南是起始经验性治疗晚发或伴有MDR感染的严重HAP/VAP患者的一线用药[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.《ABX指南》：耐药菌感染的常用药物推荐肠杆菌属鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌MRSA亚胺培南/西司他丁钠111

哌拉西林/他巴唑坦221

左氧氟沙星221

环丙沙星231

头孢吡肟

2

头孢他啶221

万古霉素

1利奈唑胺

2

克林霉素

21：一线推荐用药；2：二线推荐用药；空白：无活性或活性差，或尚不明确注：均未推荐头孢哌酮/舒巴坦[22]JohnG.Bartlettetal【著】.JohnsHopkinsPOC-ITCenterABXGuide(2Edition).JonesandBartlettPublishers,Inc.2010马小军【译】.ABX指南.科学技术文献出版社.942-959MDR-GNB抗菌治疗

菌株首选备选说明鲍曼不动杆菌多粘菌素+亚胺/美罗培南多粘菌素+利福平米诺环素铜绿假单胞菌多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素雾化吸入嗜麦芽..单胞菌TMP-SMZ替卡西林-克拉维酸产ESBL肠杆菌碳青霉烯高剂量头孢吡圬尿路感染：磷霉素、呋喃妥因

产碳青霉烯酶多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素+利福平GNB热病（43rd-ed）2013产ESBL肠杆菌所致院内肺炎的治疗治疗方案首选治疗碳青霉烯类单药治疗(亚胺培南500mgq6h或1gq8h;美罗培南1gq8h;厄他培南1gqd)可选治疗多粘菌素(2MUq8hiv)碳青霉烯类药物是对产ESBL肠杆菌感染(包括肺炎)最为有效的抗菌药物替加环素单药治疗产ESBL肠杆菌肺炎有待进一步评估[23]JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148亚胺培南的敏感率高,

酶抑制剂复合制剂的敏感率低于80%敏感率(%)2009年度Mohnarin产ESBL菌株肠杆菌科耐药监测

N=11552N=8644N=8892N=10962N=4771N=3763N=3690N=4894N=328N=237N=224N=3222009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗治疗方案首选治疗碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)+舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整】可选治疗多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)替加环素+亚胺培南/多粘菌素替加环素+亚胺培南+阿米卡星碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用[23]JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148HAP抗感染治疗的疗程判断抗感染治疗的疗程需要根据临床反应

（CPIS的下降，血气分析的改善，或生化指标的下降）起始治疗后，需至少治疗72小时下呼吸道标本培养阴性，考虑停药或缩短疗程下呼吸道标本培养阳性，起始治疗的抗菌药物是合适的，患者临床反应良好，可以考虑治疗疗程调整到7-8天研究显示，监测PCT可以帮助临床合理判断治疗疗程铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌所致感染需要更长的治疗时间[3]BarbierF,etal.Hospital-acquiredpneumoniaandventilator-associatedpneumonia:recentadvancesinepidemiologyandmanagement.CurrOpinPulmMed.2013May;19(3):216-28.CPIS：临床肺部感染评分PCT可以判断严重感染预后及评估危重风险严重社区获得性肺炎(CAP)需要机械通气治疗患者[21]BoussekeyN,etal.Procalcitoninkineticsintheprognosisofseverecommunity-acquiredpneumonia.IntensiveCareMed2006;32(3):469-72死亡率（%）欧洲多中心随机研究(N=401)VAP抗生素治疗：8dVs16d疗程疗效相似；病死率18.8％Vs17.2％；复发率28.9％Vs26.0％。但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。JAMA2003;290:2588疗程和累积存活率01020304050600.00.81.015-day8-day存活概率

复发患MDR菌的出现支气管镜检查后天数42.1%62.3%020406080%“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038Don’toveruseantibiotictherapyinpatientswithpulmonaryinfiltrates

Superinfectionresistance 14 38 0.017MRSA 5 14 Candidaspp.814Pseudomonasaeruginosa 8 16VariableShort-course(Study)(%)Longcourse(Control)(%)p-valueSinghetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505–511

Overtreatmentwithantibiotics-higherratesofantibioticresistanceandsu