真皮注射交联透明质酸改善肤质的共识

真皮注射交联透明质酸改善肤质的共识皮肤肤质改变是老化或皮肤疾病的后遗症，表现为干燥粗糙、失去光泽、萎缩变薄、细纹、毛孔粗大、萎缩性瘢痕等[1]。皮肤肤质改变在组织学上主要表现为表皮和真皮的萎缩[1]，如表皮变薄，表皮突变平、皮肤屏障功能下降，其中以真皮改变更为突出，表现为厚度变薄、密度降低、弹力纤维变性等。真皮萎缩的主要机制包括真皮中胶原纤维断裂，成纤维细胞数量减少和形态塌陷使其合成细胞外基质（Extracellularmatrix，ECM）的功能受到影响，细胞外基质（如透明质酸、胶原蛋白、弹力蛋白等）的产生减少，同时基质金属蛋白酶表达增加使细胞外基质降解增多，导致胶原蛋白断裂降解[1-3]。大多数改善肤质的方法都旨在扭转这一萎缩过程，比如光电治疗通过光热效应刺激真皮胶原纤维收缩，活化成纤维细胞分泌相关细胞因子以促进胶原合成，或通过损伤表皮和真皮来启动创伤修复体系，以达到组织重塑的作用[4]。透明质酸是分子量从5千～2千万道尔顿的酸性粘多糖，可溶于水，在较高浓度其分子间作用形成的三级网状结构使透明质酸具有一定的粘弹性。非交联透明质酸在皮肤中半衰期短，1,4丁二醇二缩水甘油醚（1,4-butanedioldiglycidylether，BDDE）等交联剂会使透明质酸变成胶冻状的交联透明质酸，一方面提高其物理粘弹力[5]，另一方面增加其稳定性，减慢降解速度[6]。注射类交联透明质酸产品由于交联度、凝胶颗粒直径及浓度等因素相互影响形成了不同特点的产品，其适用范围和临床效果也有所不同。本共识侧重于小颗粒或低浓度、低交联度的交联透明质酸，主要用于真皮内注射以改善患者肤质。目前市场上这类产品越来越多，见表1。为了方便阐述，下文中统一称为“用于肤质改善的交联透明质酸”以区别于其他用途和特性的交联透明质酸。真皮注射交联透明质酸主要通过以下几个方面来改善肤质：①直接补充皮肤中的透明质酸（Hyaluronicacid，HA）以增强水合作用，增加皮肤体积[3]；②促进角质形成细胞的增殖，使表皮突密度增加，真皮-表皮连接（Dermal-epidermaljunction，DEJ）面积增加，表皮增厚[7]；③通过改变真皮内张力，促进胶原纤维对于成纤维细胞的机械牵拉，导致成纤维细胞增殖，上调TGF-β/Smad/CTGF轴的表达，提高基质金属蛋白酶抑制剂TIMP的表达，从而促进胶原蛋白和其他ECM蛋白的合成且抑制其分解[2,6-8]；④上调VEGF表达，促进血管内皮细胞增殖，有利于真皮血管新生，增加皮肤的血供和营养[9]。近年来通过真皮注射用于肤质改善的交联透明质酸深受就医者青睐。我国随机双盲对照研究证实瑞蓝•唯瑅TM这种用于肤质改善的交联透明质酸可以有效且安全地改善中国人手背的老化皮肤[10]，连续3次注射，疗效可以维持15个月左右，就医者满意度高达95%。但这类用于肤质改善的交联透明质酸的其他部位适应证在中国尚未获批，缺乏多部位的具体注射剂量以及如何优化治疗方案获得最好疗效方面的共识，甚至存在一些对于产品使用的误区。本文旨在结合现有的国内外文献研究和专家经验，针对该项治疗提出规范化建议，从而提高疗效，确保安全性。01现有的共识情况以及本共识形成的过程

目前国际上已有关于真皮注射交联透明质酸改善肤质方面的共识[5,11]以及相关的综述[12]。但我国仍缺乏关于临床上合理、安全使用真皮注射交联透明质酸进行肤质改善方面的共识及指导性文章。本文组织了42名从事医学美容方面的皮肤科专家，检索并阅读了关于真皮注射交联透明质酸改善肤质方面的共识、综述、个例报道、临床研究等，在此基础上进一步与专家们进行电话会议、邮件及线上讨论等，并结合参与本共识撰写的专家们自己的一些经验，最终对真皮注射交联透明质酸进行肤质改善的作用原理、适应证、禁忌证、标准操作流程、规范化治疗方案、常见不良反应及防范措施形成共识。02真皮注射用于肤质改善的交联透明质酸的临床应用和禁忌证2.1临床应用：①面部、颈部、胸前、手背、上臂等部位的肤质改善及年轻化治疗（包括改善皮肤干燥、皮肤粗糙、皮肤松弛、弹性下降等问题）；②对面颊部、额部、眉间、眶周、口周等部位的细纹填充；③改善痤疮瘢痕；④其他应用：改善泪沟、妊娠纹、皮肤萎缩、黑眼圈等。

2.2禁忌证

2.2.1绝对禁忌证：①已知对透明质酸、交联剂或利多卡因不耐受或过敏者；②瘢痕体质或极易出现色素沉着者；③患有活动性自身免疫性疾病者；④注射部位有皮肤病且处于急性期或进展期（如：复发性单纯疱疹、爆发性痤疮、急性湿疹、接触性皮炎、急性特应性皮炎、银屑病、白癜风、扁平疣等）；⑤有癫痫、糖尿病、恶性肿瘤、免疫性缺陷、心脑血管疾病及代谢紊乱等严重系统性疾病者；⑥严重心理障碍及精神疾病者；⑦孕妇（尤其禁忌在腹部进行治疗）。2.2.2相对禁忌证：①年龄低于16岁；②哺乳期女性；③既往单纯疱疹病毒感染者，口周治疗前建议预防性抗病毒（口服阿昔洛韦或伐昔洛韦）治疗[13-14]；④凝血异常或正在使用抗凝剂、活血剂者（阿司匹林、非甾体抗炎药、过量酒精、维生素E补充剂及其他有抗凝作用的膳食补充剂等），在可以安全停药的前提下，至少停用1周后才可接受治疗[15-16]。03真皮注射用于肤质改善的交联透明质酸的规范化方法及注意事项一般情况下，用于改善肤质的交联透明质酸最常采用30～32G锐针，多点微量注射至真皮层。具体方法是将针头与皮肤呈锐角进针，在真皮内每点推注10～50μl，针头在退出皮肤前停止注射以避免注射过于表浅，注射时可以使用非注射手的食指和拇指绷紧注射部位的皮肤，或垂直于皱纹方向将皮肤展开有助于实现皮内注射；注射后立即按摩塑形有助于填充物均匀分布[5]。由于采用的是CLHA，真皮注射需要注意单点剂量要小，注射层次应为真皮深层，否则容易出现表面凹凸不平。对于注射范围较大或者需要皮下浅层填充时也可选择25G钝针。为了方便临床医师操作，共识推荐交联透明质酸真皮内的注射方法详见表2。同时针对不同治疗目的及注射部位，专家组建议的治疗方案及注意事项详述如下：3.1面部、颈胸、手背等部位的肤质改善：改善肤质是就医者常见的诉求，采用多点微量注射交联透明质酸能有效改善皮肤纹理、亮度、含水量及粗糙程度[17]，与使用非交联透明质酸进行水光注射相比疗效更为确切，持续时间更久[18]。3.1.1面部：面颊部建议选择30～32G的锐针[5,17,19]进行注射，入针角度约为30°[17]，注射层次位于真皮深层[20]，每点注射10～30μl[17]，每个注射点间隔0.5～1cm[17]，可采用标准化的网格纸标注，按由上至下、由外到内的顺序注射，每侧注射剂量约1ml；对于额部、眶周或皮肤薄的区域，如注射小颗粒交联透明质酸应使用利多卡因或生理盐水适当稀释并由经验丰富的注射医生操作。需特别注意控制注射的层次和单点注射剂量，注射层次过浅或单点剂量太大容易导致持续存在的皮丘。可根据患者的老化程度、皮肤厚薄等具体情况调整注射深度、注射间隔以及注射剂量，皮肤老化明显时注射层次应在真皮深层，注射间隔可缩窄，注射总量需增大[17]。3.1.2颈部：颈部真皮注射交联透明质酸主要关注颈部横纹。选择30～32G的锐针，注射深度为真皮深层，每点注射10～50μl，每侧注射剂量约0.5～1ml，多点微量注射是常用的注射方式，注射点之间间隔0.5～1cm；对于颈横纹明显者可沿纹路做线形回退注射，注意避开血管结构。如颈部皮肤比较松弛，注射时应注意绷紧皮肤以帮助明确注射深度。3.1.3前胸：前胸真皮注射交联透明质酸注射范围可从锁骨以下至乳房皱褶，外侧缘可由患者意愿及操作时患者衣服可暴露区域大小决定。注射深度为真皮深层或皮下浅层；注射总量约为1～2ml；可选择锐针做多点微量注射，也可选择钝针做线形回退注射或扇形注射以减少穿刺点[11]。注射时可绷紧皮肤以帮助明确注射深度；注意针头退出皮肤前不再注射，避免注射过于浅层。3.1.4手背：手背部注射范围由背侧腕部皱褶至掌指关节；注射层次应位于真皮深层或皮下浅层；每侧注射总量约0.5～1ml；推荐使用锐针做多点微量注射，注射时应捏起皮肤后入针[11]；为减少注射点也可使用钝针做线形回退注射，由掌指关节间的间隙入针，沿着肌腱间的间隙走行，每个间隙注射0.1～0.2ml，针头退出皮肤前不再注射，避免注射过于表浅；术中要注意避开手背部血管、肌腱、腱鞘。3.1.5疗程建议：对于改善肤质的治疗，推荐初始疗程每月1次，连续治疗2～3次，达到预期效果后在4～12个月后进行维持治疗[5,11]，具体治疗次数和时间间隔可根据患者皮肤老化程度、治疗反应及个人意愿等实际情况进行调整。3.2针对细纹的填充：针对细纹的注射也建议选择30～32G的锐针。推荐的注射技术包括多点微量注射、线形回退注射和扇形注射[21]。大部分细纹单纯多点微量注射即可纠正，对于皮下支撑组织缺乏的部位或者较大范围的注射（如口周或颊部）可在多点微量注射后联合扇形注射或者线形回退注以实现容量微填充，刺激真皮胶原再生[22]。其中“鱼尾纹”或额纹因局部皮肤菲薄，注射后容易形成结节，如注射小颗粒交联透明质酸应使用利多卡因或生理盐水适当稀释并由经验丰富的注射医生操作，严格把握单点注射剂量，避免注射过浅[21]。颊部放射性皱纹可使用锐针，沿皱纹方向入针至真皮内，呈线形回退注射；或使用25G钝针，在口角与耳屏连线与咬肌前缘的交点处入针至皮下浅层，呈扇形注射，每侧注射0.25～0.5ml[20,22-23]。眉间纹及额纹的注射点位于眶上动脉以及滑车上动脉走行区域，而两者与视网膜动脉存在交通支，栓塞有致盲的可能，因此眉间、额部注射应确保注射层次位于真皮内，注射需缓慢、轻柔，术中术后应观察患者皮肤反应，警惕发生血管栓塞的风险[20]。细纹填充后建议随访2周，必要时补充注射。3.3改善痤疮瘢痕：真皮内注射交联透明质酸适合用于滚轮样或厢车样的瘢痕[5]。先对整个瘢痕区域的皮肤做多点皮内微量注射，可以联合肉毒毒素，然后针对较明显的局部瘢痕先做皮下分离后再用交联透明质酸进行真皮内注射，从瘢痕外侧入针做扇形注射，随后垂直于首次进针方向再次行扇形注射[24]。可以联合剥脱或非剥脱点阵激光进行治疗，治疗顺序可以是先真皮内注射交联透明质酸1～2次，2～4周后进行点阵激光，之后再进行交联透明质酸真皮内注射[5]。3.4其他应用：真皮内注射交联透明质酸还可用于改善妊娠纹、皮肤萎缩以及泪沟、黑眼圈。针对较深的妊娠纹使用线形回退的注射方式进行真皮内注射，每条妊娠纹约注射0.5ml[25]。对皮肤萎缩的患者可多次注射来改善，每次治疗间隔4周，共4次；或联合用于填充的交联透明质酸一起治疗[26]。皮下微量注射交联透明质酸（每点10～30μl，每点间隔3～5mm，每侧不超过0.2ml）还可改善因皮下软组织缺失导致的泪沟或黑眼圈，疗效显著[27]。3.5注意事项：术前治疗医生应充分了解患者诉求、既往病史及美容治疗史，评估患者治疗部位皮肤状况、心理状态及对治疗的期望值，综合决定是否适合治疗并制定治疗方案；告知可能达到的治疗效果及存在的风险并签署知情同意书；患者治疗前卸妆、清洁皮肤后采集标准的图像记录；为减轻疼痛可予治疗部位涂抹皮肤表面麻醉药（45～60min为宜）或术前冰敷5min。术中治疗医生应注意严格无菌操作；每注射0.5ml应更换针头以减少因针头变钝引起的疼痛感；避免注射过于表浅；危险区域（如眶周、眉间）注射时注意动作轻柔、缓慢注射并观察患者皮肤表现。术后立即按摩塑形避免局部结节形成；必要时冷敷减少局部出血或瘀青；观察至少30min；24h内避免化妆、避免剧烈运动；2周内避免注射部位其他美容治疗及牙科手术；注意防晒；注射后如有小结节形成可适当按摩塑形，如结节持续不退或出现网状青斑、疼痛、脓疱、破溃等应及时就医。04真皮注射交联透明质酸与其他医美方法的联合治疗对于年轻、皮肤老化特征不明显的患者可单独采用真皮内微量注射交联透明质酸作为年轻化治疗的手段，但对大部分患者往往需要联合治疗以达到更好的效果。静态皱纹多由动态皱纹演变形成，因此针对皱纹一般建议同时联合肉毒毒素注射效果更佳；如果面部存在毛孔粗大、油脂分泌旺盛、潮红等症状建议可联合肉毒毒素面颊部微量注射；对于容量缺失明显的患者，建议皮下交联透明质酸填充及真皮内微量注射联合（三明治注射技术）[22]；如果在同一天需要联合激光或射频治疗，建议在激光或射频治疗后再注射；避免在同一天与剥脱性激光联合；一般在透明质酸填充后2～4周接受激光或射频治疗（射频微针除外）是安全、可行的[28]。05真皮注射交联透明质酸常见的不良反应和防治措施真皮注射交联透明质酸避开了重要血管所在的层次，如果把握好注射剂量和层次，总体安全性很好。常见的不良事件都是短暂、轻微及可逆的，但由于该项治疗是以美容为目的，即使轻度的不良事件仍会对患者造成困扰，因此熟悉相关不良事件的发生机制、预防及处理措施，尽可能减少不良事件的发生非常必要。常见不良反应和防治措施详述如下：5.1注射反应：注射反应是注射类治疗最常见的不良反应，如进针处渗血、轻度肿胀、瘀斑和疼痛等。针对疼痛，可局部表面麻醉，尽量使用细小锐针并及时更换针头；为减少造成出血和瘀斑的概率，治疗前2周患者应暂停抗凝血药物，和（或）具有抗凝血活性的药品及补充剂；对于注射过程中或注射后即刻发生的瘀斑和血肿，立即按压配合冷敷[29-31]。女性应该避免月经期进行注射以减少瘀斑的发生。5.2凹凸不平或条索状隆起：由于交联透明质酸有一定的硬度，局部注射量过多或者注射层次过浅会导致表面凹凸不平或条索状隆起。因此需要严格遵守推荐注射的皮肤层次，遵循遵守“宁深勿浅、宁少勿多”的原则，注射后立即按摩促进透明质酸均匀分布以减少相关不良反应。对于限局性的凹凸不平或条索状隆起按摩无效的情况下可局部注射透明质酸酶溶解[32-33]。5.3丁达尔现象：注射过于表浅，由于透明质酸的折光性导致注射部位泛蓝色称之为丁达尔现象。应严格遵守推荐注射的皮肤层次，遵守“宁深勿浅、宁少勿多”的原则。出现丁达尔现象可通过及时按压或注射透明质酸酶溶解来改善[34]。5.4感染：风险来源主要是内源性病原体被激活（如疱疹病毒）或外界病原体侵入（如细菌、真菌等）引起的继发感染。避免感染的主要措施有：注射前仔细检查患者皮肤情况，对于注射部位有可疑感染灶者应提前干预或暂缓注射；注射室保持清洁消毒，患者卸妆、洁面，对注射部位及其周边皮肤消毒；操作者注意无菌操作。对于发生感染的情况，应早期、足量给予抗生素治疗，必要时行局部穿刺细菌培养及药敏试验并选取敏感抗生素[35]。5.5过敏反应：透明质酸本身的抗原性很低，但患者也可能会对交联剂、利多卡因等物质过敏。早期过敏反应可表现为红斑、丘疹、荨麻疹、血管性水肿，严重者可有过敏性休克等。迟发性过敏反应主要表现为迟发性红斑、结节和肉芽肿。出现过敏症状，可口服抗组胺药或糖皮质激素和外用糖皮质激素治疗。如出现过敏性休克应及时进行相应的抢救[32]。5.6其他并发症：迟发性结节或肉芽肿反应多数是由异