制药厂清洁验证2

制药厂清洁验证

第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证定义通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁标准建立高度的保证。

良好的清洁结果的重要性降低交叉污染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效应可能性最小降低产品投诉的发生率降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险延长设备的使用寿命

设备清洁的类型手工清洗由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗自动清洗由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗半自动清洗结合以上两者的清洗过程

设备类型的划分根据设备生产的产品或重要性划分。专用设备－生产一种产品非专用设备－生产几种产品或用于几个工序主要设备－生产过程中的主要设备次要设备－仪器和器具清洁验证的内容清洁验证流程图清洁验证验证什么如何制定清洁程序清洁规程要点清洁验证的策略风险评估(选择最差状况)取样及检验方方法残留物限度的的确定清洁验证方案案的内容再验证清洁验证流程程图清洁验证验证证什么验证的是清洁程序（清清洁方法）的有效性，确认设备按照照一定的清洁程程序清洗后，残留留物及微生物物指标达到清清洁要求所规规定的标准。。如何制定清洁洁程序你打算除去什什么化学残留物（（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等）清洁剂或溶剂剂微生物污染消毒剂润滑剂/油脂如何制定清洁洁程序产品分组,下列产品可作作为一组采用用相同的清洁洁程序：类似的毒性类似的处方在清洗溶剂中中有类似的溶溶解特性类似的管理方方法和危险水水平在相同的设备备上进行生产产如何制定清洁洁程序设备分组,下列设备可采采用相同的清清洁程序清洁洁：证明清洁验证证的等效性相同的几何形形状相同的构造设备材料的构构成相同不同的尺寸如何制定清洁洁程序清洗剂的选择择根据将要去除除的残留物选选择清洗剂不腐蚀设备安全，无危害害性的经济实惠的对环境无冲击击的如何制定清洁洁程序清洗剂的选择择无毒的对去除微生物物有效的本身非常容易易去除低发泡的组成简单，成成分确切如何制定清洁洁程序设备标准清洁洁程序要求应书面、详尽尽细致必须包括操作作进行的顺序序必须包括每一一步骤的时间间等参数要求求明确责任人员员清洁记录清洁过程中的的监控清洁规程要点点拆卸（程度））要求每一步的清洗洗要求浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温温度要求清洗剂名称/浓度/数量/配制方法清洁工具要求求消毒/灭菌，方法及及相关参数干燥方法清洁后检查要要求清洁规程要点点生产结束至开开始清洁的最最长时间要求求设备连续使用用的最长时间间清洁后设备的的储存和条件件已清洁设备的的最长存放时时间设备的清洁洁状况标识识过清洁有效效期设备的的处理设备使用前前的检查装配要求清洁验证的的策略决定的条件件产品分组设备分组最差情况确确定取样位置选选择限度计算选选择分析方法风险评估(选择最差状状况)主要考虑：：主要标准是是原料药或或中间体(活性物质)在最后一步步溶剂中的的溶解度原料药的剂剂量水平具有过敏、、抑制细胞胞生长、激激素、致诱诱变、致畸畸形特性的的新中间体体和原料药药设备设计和和构造设备表面材材料的吸附附作用生产时间和和正常生产产时的清洗洗周期其他还有：：辅料的物理理及化学性性质一些特殊的的工艺过程程（加热、、匀化、混混合等）清洗工的经经验最差情况的的确定（清清洁程序相相同）最难清洗产产品活性物质的的溶解度（（水/清洗剂）剂型活性物质在在产品中的的浓度辅料的物理理及化学性性质一些特殊的的工艺过程程（加热、、匀化、混混合等）清洗工的经经验最难清洗设设备设备的构造造/材料/尺寸最差情况的的确定（产产品组）残留物限度度的确定最小批量最具有活性性的产品最大日服用用剂量选择最差状状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF选择最差状状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF选择最差状状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABC3轮清洁验证DEF选择最差状状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF)选择最差状状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1轮清洗B1轮清洗C1轮清洗D1轮清洗E1轮清洗F1轮清洗多个最差状状况时）选择最差状状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1轮清洗B1轮清洗C1轮清洗D1轮清洗E1轮清洗F1轮清洗

6轮清洁验证(多个最差状状况时)取样及检验验方法首先确认清清洁程序被被严格执行行清洁后设备备的目检化学检验棉签擦拭取取样,确定残留在在设备表面面活性物质质的浓度冲洗溶剂取取样，确定定残留在设设备表面活活性物质的的浓度，适适用于棉签签无法取样样的部件最终冲洗水水取样，确确定残留在在设备表面面所有水溶溶性物质及及清洁剂的的残留量取样及检验验方法微生物检验验棉签取样检检验最终冲洗水水取样检验验总有机碳(TOC)测试测量擦洗或或冲洗后的的水样中总总有机碳的的量淋洗法取样样该方法是用用已知溶剂剂量来淋洗洗设备表面面。一般淋洗样样品适用于于可以最后后淋洗的密密闭设备；；如果可能能应对整个个设备体系系进行淋洗洗。优势适合在线检检测出结果快取样简单适用于大面面积和难以以达到的位位置取样仅表面取样样多种药物残残渣可以溶溶出可以加大溶溶剂/冲洗水的量量，增加药药物残渣的的溶出劣势不能直接在在表面取样样残渣的溶解解性取决于于溶剂的性性能检验量大冲洗溶剂的的用量大冲洗水样可可能要求浓浓缩或预先先浸出不能保证相相同性质的的溶出物淋洗法取样样擦拭法取样样直接表面取取样适用于于不能淋洗洗或通过回回流的情况况，具体如如打粉，过过筛设备，，混合机，，托盘干燥燥器等对于所有的的清洁验证证研究所所有主体设设备在用于于分析清洗洗后应再擦擦拭取样检检测(如果技术上上可行)。这些擦拭拭取样检测测结果将证证实淋洗样样品结果的的有效性。。擦拭法取样样优势属于物理取取样使用多种表表面取样价格经济可以在任何何的表面取取样允许取样多多种药物残残渣可以在干燥燥或潮湿的的表面取样样溶剂可以很很好帮助残残渣分散在在稀溶液里里劣势依赖取样技技术棉签和棉签签的种类对对回收率和和特异性试试验有影响响可以有预先先浸润的棉棉签不允许有较较硬的棉签签划伤取样样表面必须要确定定回收率取样区域不不准棉纤维会脱脱落取样点的确确定取样点的确确定依据：：设备最难清清洗部位，，如：筛网网处、弯曲曲连接处等等关键部位，，如：灌装装头、搅拌拌桨表面等等最有代表性性部位结构材料的的不同部位位清洁验证的的取样点的的确定取样点的确确定依据：：取样点的方方便性和重重现性设备的总尺尺寸绘制取样地地图棉签擦拭取取样取样面积，，通常可取取25cm2或100cm2擦拭方法，，将棉签头头按在取样样表面上平平稳而缓慢慢地擦拭。。在向前移移动的同时时将其从一一边移到另另一边，擦擦拭应覆盖盖整个表面面。翻转棉棉签用另一一面擦拭，，但与上次次擦拭移动动方向垂直直，见下图图。棉签签擦擦拭拭取取样样取样样回回收收率率(取样样效效率率)是指指每每次次从从取取样样表表面面“能回回收收的的”产品品量量的的比比例例。。如如果果100μμg物质质被被放放置置在在与与取取样样表表面面相相同同的的材材料料上上，，棉棉签签擦擦拭拭后后再再分分析析，，你你会会发发现现只只“回收收”了50μμg。100mg50μg50μg棉签签擦擦拭拭取取样样取样样回回收收率率(取样样效效率率)>80％的的回回收收率率是是理理想想的的，，如如过过低低应应进进行行调调整整（（调调整整取取样样溶溶剂剂等等））。。实际计算算可接收收限度时时，取样样效率常常取50％，这样样更安全全。100mg微生物取取样对难以接接触的表表面用棉棉签取样样对平直表表面用RODAC板微生物取取样应在在化学取取样前进进行清洁验证证检验方方法检验方法法对于分分析物是是特定的的检验方法法必须经经过验证证专属性灵敏度精密度线性范围围回收率（（取样和和检验））分析方法法选择和和验证常用的分分析方法法：分析方法法选择和和验证分析方法法：优缺缺点比较较表分析方法法选择和和验证分析方法法(化学和微微生物检检测)验证的项项目一般般主要包包括：专属性性采用的的分析析方法法能够够准确确测定定被测测物线性和和范围围线性指指在设设计范范围内内，检检测结结果与与试样样中被被检物物的浓浓度直直接呈呈线性性比例例关系系的能能力。。范围围指能能够达达到一一定的的准确确度、、精确确度和和线性性，测测试方方法适适用的的试样样中被被测物物的高高低限限浓度度或量量。准确度度用该方方法测测定的的结果果于真真实值值或认认可的的参考考值之之间接接近的的程度度，一一般以以回收收率表表示。。对于于清洁洁验证证回收收率应应尽可可能接接近100%，一般般要求求不低低于50%。一种种方法法是将将实际际分析析结果果除以以回收收率；；另一一种方方法是是计算算中已已包含含回收收率。。分析方方法选选择和和验证证精密度度在规定定的测测试条条件下下，同同一均均质样样品经经多次次取样样检测测所得得结果果之间间的接接近程程度。。一般般以相相对标标准偏偏差的的百分分数来来表示示，清清洁验验证的的精密密度要要求RSD不大于于5%。检测限限和定定量限限定量限限是符符合一一定的的精密密度和和线性性要求求的最最低浓浓度。。传统统的方方法是是信噪噪比法法，检检测限限一般般是噪噪音的的三倍倍量，，定量量限一一般是是噪音音的十十倍量量。定定量限限一般般要求求RSD不大于于10%。另外外考虑虑利用用校正正曲线线的有有关信信息。。分析方方法选选择和和验证证当可接接受标标准量量很小小时,样品处处理方方法：：<1>对照品品溶液液加入入法<2>增加取取样面面积或或取样样量<3>浓缩法法活性物物质残残留限限度的的确定定与生物物活性性有关关的限限度最大可可允许许进入入后续续产品品中的的残留留物总总量：：产品活活性强强度(最小值值)X产品批批量(最小值值)日服用用剂量量(最大值值)产品活活性强强度可用以以下数数值表表示：：对人体体无显显著性性影响响水平平值(NOEL)最低日日治疗疗剂量量X安全系系数安全系系数的的选择择：外用产品品:1/10－1/100口服产品品:1/100－1/1000新的化学学物质/无菌产品品:1/1000－1/10000残留物限限度的确确定与生物活活性有关关的限度度棉签取样样可接收收限度：：总残留量量最大允允许界限限X棉签取样样面积X取样效率率设备内总总表面积积X棉签使用用溶剂量量冲洗溶剂剂取样可可接收限限度：总残留量量最大允允许界限限X冲洗面积积X取样效率率设备内总总表面积积X冲洗溶剂剂量设备内总总表面积积与产品直直接接触触的设备备总表面面积不能只考考虑单个个设备，，而应考考虑产品品生产过过程中所所接触的的整个设备链的面积过高估计计设备表表面积是是保险的的残留物限限度的确确定根据分析析方法客客观能达达到的最最大能力力制定，，如：10ppm（上一批批产品残残留到下下批产品品中的浓浓度）残留量限限度①化学残留留量10ppm（上批产产品对下下批产品品的污染染量10mg/kg）②生物活性性成分1‰（上批产品品的残留留量其正常治治疗日剂剂量的1‰）③不得有可可见残留留痕迹2）微生物物限度3）其它如pH值、澄清清度、定定性等取样时需需确定的的参数：：1）下一品品种的批批量（（A）2）最后一一次清洗洗液体积积（（B）3）取样面面积[25cm²]（C）4）与产品品接触的的总表面面积（（D）5）取样效效率，一一般以50%计（（E）6）药理活性最最低剂量（（F）7）日最高剂量量（（G10ppm0.001(1‰)洗液法10ppm×A×E/B0.001××F×A/G×1/B××E擦拭法10ppm×A×E××C/D0.001×F×A/G×C/D×E微生物限度：：洗液法50CFU/ml擦拭法100CFU/棉签（非无菌制剂剂）化学限度示例《1》（混合设备））洗液法：已知甲产品溶溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生生产后进行清清洗，取最终终淋洗水作残残留量限度检检测。乙为批量最小小产品，170kg/批（A）E=50%B=25000ml则对照品取样样量为：10ppm50%1.71011g/25000ml=34g/ml设最终淋洗水水取50ml则甲产品取样样量为：3450/1000=1.7mg定容后（50ml）为比色可接接受标准的对对照品溶液。。示例《2》混合设备验证证方案项目名称：三三维运动混合合机清洁验证证验证编号：验证方案审批批表：（略））验证小组成员员及分工：（（略）一、概述1、设备名称：：三维维运动混合机机2、设备型号：：SBH-6003、生产厂家：：4、企业设备编编号：二、验证目的的确认拟定的清清洁操作规程程的适用性。。即按清洁规规程对混合机机清洗后、证证明上批产品品的污染量控控制在允许限限度内，确保保产品质量。。三、验证条件件1、文件依据（1）三维运动混混合机清洁SOP；（2）产品溶解度度试验结果；；（3）甲产品含量量测定检验操操作规程；（4）微生物限度度检验操作规规程；（5）清洁度检查查方法2、设备、计量量器具（1）混合机设备备验证结论符符合要求；（2）计量器具、、测试仪器、、设备容器等等检定合格；；（3）其它。（二）清洗流流程1、可拆卸部分分：拆下投料、出出料口盖及部部件在清洗间饮用用水洗净无污污物用纯化水冲洗洗干净晾干使用前用75%乙醇擦拭（二）清洗流流程2、不可拆卸部部分：擦拭混合机外外壁及机座等等部位以饮用水冲洗洗混合机内壁壁无污物用定量纯化水水冲洗2次晾干使用前用75%乙醇擦拭（三）清洗可可接受标准1、残留量限度度（1）化学残留量量≤10ppm（2）生物活性残留留量≤1‰（3）清洁度①设备内表面无无可见残留物物痕迹；②白布擦拭无污污迹；③最终淋洗水澄澄清。2、微生物限度度≤100CFU/ml+（纯化水空白白对照）CFU/ml3、其它（四）可接受受标准的确定定1、有关参数：：A=250kgB=25000mlC=25cm2E=50%D：混混合合机机r=60cmh=200cmD=2πrh+πr22=9796898000cm2F：甲甲产产品品剂剂量量每每日日2~3次，，每每次次1~2片，，每每片片0.25g，F=250mgG：丁丁产产品品剂剂量量每每日日3次，，每每次次2~4片，，每每片片0.30g，G=300mg2、生生物物活活性性残残留留量量：：可接接受受甲甲产产品品残残留留量量限限度度为为：：0.001×250mg×250000000mg/3600mg×25㎝2×2/98000㎝2×50%=4.42mg/棉签签四、、验验证证内内容容产品品选选择择产品品甲甲乙乙丙丙丁丁批量量（（kg）300250350250水中中溶溶解解度度++++++++