制药设备学习知识

第一章绪论

§1.1制药设备的分类

§1.2我国医药工业及制药设备的现状

§1.3制药设备的GMP

§1.4设备GMP验证的讨论

§1.5本课程的主要内容和学习方法

本章内容：§1.1制药设备的分类国家、行业标准按制药设备产品基本属性分8大类：⑴原料药机械及设备。实现生物、化学物质转化，利用动物、植物、矿物制取医药原料的工艺设备及机械。⑵制剂机械。将药物制成各种剂型的机械与设备。⑶药用粉碎机械。用于药物粉碎（含研磨）并符合药品生产要求的机械。⑷饮片机械。对天然药用动物、植物、矿物进行选、洗、润、切、烘、炒、锻等方法制取中药饮片的机械。⑸制药用水设备。采用各种方法制取制药用水的设备。⑹药品包装机械。完成药品包装过程以及与包装过程相关的机械与设备。⑺药用检测设备。检测各种药物制品或半制品质量的仪器与设备。⑻其他制药机械及设备。执行非主要制药工序的有关机械与设备。其中制剂机械按剂型分14类：⑴片剂机械。将原料药与辅料经混合、造粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。⑵水针剂机械。将药液制作成安瓿针剂的机械与设备。⑶抗生素粉、水针剂机械。将粉末药物或药液制作成玻璃瓶抗生素粉、水针剂的机械与设备。⑷输液剂机械。将药液制作成大剂量注射剂的机械与设备。⑸硬胶囊剂机械。将药物充填于空心胶囊内制作成硬胶囊剂的机械与设备。⑹软胶囊（丸）剂机械。将药液先裹于明胶膜内的制剂机械与设备。⑺丸剂机械。将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备。⑻软膏剂机械。将药物与基质混匀，配制成软膏，定量灌装于软管内的制剂机械与设备。⑼栓剂机械。将药物与基质混合，制成栓剂的机械与设备。⑽口服液剂机械。将药液制成口服液剂的机械与设备。⑾药膜剂机械。将药物浸透或分散于多聚物薄膜内的制剂机械与设备。⑿气雾剂机械。将药液和抛射剂灌注于耐压容器中，制作成药物以雾状喷出的制剂机械与设备。⒀滴眼剂机械。将药液制作成滴眼药剂的机械与设备。⒁酊水、糖浆剂机械。将药液制作成酊水、糖浆剂的机械与设备。

§1.2我国医药工业及制药设备的现状

§1.2.1我国医药工业现状

§1.2.2我国药机厂现状

本节内容：1.2.1我国医药工业现状1.我国药厂多，仿制品多、普药多，高新技术药品少，生物制品少。

2.我国目前药厂生产工艺多为传统工艺，费时、费汽、污染严重，企业面临高尖人才、资金短缺的状况。1.2.2我国药机厂现状制造厂商多，传统制剂设备多，设备缺点是费时、费能源、粉尘飞扬严重，有严重污染产生。等级在80年代前的多，具有90年代水平的制剂设备少，制作精良、符合GMP规范的设备少，具有多功能的制剂设备少。

§1.3制药设备的GMP§1.3.1制药设备GMP的提出

§1.3.2如何贯彻制药设备GMP

本节内容:1.3.1制药设备GMP的提出

1.《药品生产质量管理规范》简称GMP（goodmanufacturingpractice）。在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，它是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP

，是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控，以获得预期的质量，可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药，保证药品质量的不断提高。

2.

GMP的控制范围，包括人事、厂房、设备、设施、生产工艺、传递、分析、验证和库管等诸多方面，GMP是系统性很强的规范，严格和严密是GMP的突出特点。1.3.1制药设备GMP的提出中国的GMP于1999年正式颁布。国家药品监督管理局制定了分期、分批、按照剂型实施GMP认证工作的规划。

1999年底以前生物制品、血液制品必须达到GMP；2000年底以前粉针制剂、大容量注射剂必须达到GMP；2002年底以前小容量注射剂必须达到GMP；2003~2005年，口服液制剂、固体制剂、中成药制剂、滴眼剂、滴鼻剂、外用擦剂、喷雾剂等剂型将在十五期间全部达到GMP要求。1.3.1制药设备GMP的提出

3.

制药设备是重要的生产手段，又是不可忽略的污染因素之一。制药设备的规格、结构、材料、性能对药品生产有着很大的影响，证实了设备与GMP密切联系。因此就产生了把制药设备GMP内容具体化的议题。4.怎样的设备才算贯彻了GMP?按照规范初步把设备GMP定义为：具有满足药物（药品）生产所需的工艺功能和卫生、安全等配套功能，设备结构及其所用材料，不窝藏、滞留物料，不对加工的物质形成污染、也不对生产以外的环境产生污染或影响、且易于操作、维修、清洗的设备。GMP对制药药设备有如下下要求：①有与生产相相适应的设备备能力和最经经济、合理、、安全的生产产运行；②有满足制药药工艺的完善善功能及多种种适用性；③保证药品加工工中品质的一一致性；④易于操作和和维修；⑤易于设备内内外的清洗；；⑥各种接口符符合协调配套套要求；⑦易安装、易易移动，有利利于组合的可可能；⑧进行设备验验证（包括型型式、结构、、性能等）1.3.1制药设备GMP的提出1.3.2如何贯彻制药药设备GMP一、功能的设计及及要求二、结构设计及要要求三、材料选用的要要求四、设备外观设计计及要求五、设备接口问题题制药设备的优劣也也主要反映在在能否满足使用要求和无环境污染上。一般应符合以以下几个方面面要求：一、功能的设设计及要求功能是指制药药设备在指定定的使用和环环境条件下，，完成基本工工艺过程的机机电运动功能能和操作中使使药物及工作作室区不被污污染等辅助功功能。以下提出的是是与GMP有关的主要功功能：1.净化功能2.清洗功能3.在线监测与控控制功能4.安全保护功能能1.净化化功能洁净是GMP的要点点之一，对设备来讲包包含两层意思思——设备自自身不对药物产生污染，也也不会对环境形成污染。要要达到这一标标准就必须在在药品加工中中，凡有药物物暴露的、室室区洁净度达达不到要求或或有人机污染染可能的，原原则上均应在在设备上设计计有净化功能能。例如：热风循环干燥燥设备，气流流污染是最主主要的，因此此需考虑其循循环空气的净净化；洗瓶、洗橡胶胶塞等应考虑虑工艺用水的的洁净度；粉碎、制粒、、包衣压片等等粉体机械，，应考虑其散散尘的控制；；灌装设备的防防尘需采取特特殊的净化方方法和装置，，并应尽可能能考虑在密闭闭的设备中生生产。例如:一步制制粒器：将原来多台设设备、敞口生生产的多道工工序合并在一一个密闭的内内循环的容器器内完成，就就是制药过程程与净化需求求相结合的例例子。2.清洗功能能随着药品纯度度和有效性的的重视，GMP提倡的设设备就地清洗洗功能（CIP），将成成为清洗技术术的发展方向向。例如：冷冻冻干机的在位位清洗和消毒毒系统双锥干燥机的的真空排气管管与罐体回转转密封处设设计的自自清洗装置在生产中因物物料变更、换换批的设备，，需采取容易易清洗、拆装装方便的机构构，所以GMP极其重重视对制药系系统的中间设设备、中间环环节的清洗及及监控，强调调对设备清洁洁的验证。例料液加热容容器采用盘管管机构：不易清洗染菌纯水输送系统统中，其泵体体内发现的粘粘附物。固定喷淋头在在冷冻干燥箱箱内的安装固定喷球在冷冷冻干燥箱内内的安装气流式喷头（（采用美国喷喷雾SSC公公司产品），，在箱内四周周装有旋转气气流式喷头，，当清洗管道道内通入>0.3MPa清洗水时时通过喷头作作雾状喷射，，同时板层作作上下运行，，这样消除箱箱内死角和板板层死角，达达到清洗目的的。为了符合GMP对设备易易清洗,便于于灭菌的要3.在线监测与控控制功能主要指设备具具有分析、处处理系统，能能自动完成几几个工步或工工序工作的功功能，这也是是设备连线、、联动操作和和控制的前提提。GMP要求药药品的生产应应有连续性，，且工序传输输的时间最短短。针对一些自动动化水平不高高、分散操作作、靠经验操操作的人机参参与比例大的的设备。如何何降低传输周周转间隔，减减少人与药物物的接触及缩缩短药物暴露露的时间，应应成为设备设设计及设备改改进中重要的的指导思想，，实践也证明明了在制药工工艺流程中，，设备的协调调连线与在线线控制功能是是最有成效的的。设备的在线控控制功能取决决于机、电、、仪一体化技技术运用，随随着工业PC机及计量、显显示分析仪器器的应用，多多机控制、随随机监测、即即时分析、数数据显示、自自动报警等新新功能使在线线技术得以推推广。4.安全保护功能能药物有热敏、、吸湿、挥发发、反应等不不同性质，不不注意这些特特性就容易造造成药物品质质的改变。因因此产生了诸诸如防尘、防水、、防过热、防防爆、防渗入入、防静电，防过过载等保护功能。。并且有些还要要考虑在非正常情况下的保护护：像高速运转设设备的“紧急急制动”高压设备的““安全阀”粉体动轴密封封不得向药物物方面泄漏的的结构无瓶止灌自动废弃卡阻停机二、结构设计计及要求设备结构设计计及要求主要要有以下几个个方面：1.结构要素的设设计2.主要部件的设设计3.与药物接触的的部件设计4.润滑的作用5.环保因素设备的结构具具有不变性，，设备结构（（整体或局部部）不合理、、不适用，一一旦投入使用用，要改变是是很困难的。。1.结构要要素的设计在药物生产和和清洗的有关关设备中，其其结构要素是是很主要的方方面，制药设设备都与药物物有直接、间间接的接触。。粉体、液体体、颗粒膏体体等性状多样样，在药物制制备中其设备备结构通常应应有利于上述述物料的流动、移位、、反应、交换换及清洗等。实践证明:①设备内的凸凹、槽、台台棱角等是最不利物料料清除及清洗洗的。因此要要求这些部位位的结构要素素应尽可能采采用大的圆角、斜面、、锥角等，以免挂带带和阻滞物料料。②与药物有关关的设备内表表面及设备内内工作的零件件表面（如：：搅拌浆等））上，尽可能能不设计有台、沟，避免采用螺螺栓连接的结结构。即使沉沉头形式的也也不应采用。。理由就是易易积物料。卫生结构的设设计示例：锥锥形容器、箱箱形设备内直直角改圆角、、易清洗结构构的圆螺纹、、卡箍式快开开管件。2.非主要要部件的设计计制药设备中一一些非主要部部分结构设计计比较容易被被轻视，这恰恰恰是设备GMP设施中中需注意的环环节。主要部件的设设计：零件部部件件机机器例：国内某隧道干干燥机使用过过程中瓶子常常被污染原因：①空气过滤滤器为顶置结结构，与侧置置相比接受落落尘面积大，，失效快且不不便更换。②过滤材料采用用毡棉，易掉掉毛，当过滤滤阻滞时层流流即变为混流流，出现尘埃埃飘浮。例：一种热风干燥燥箱设备，其其门封改进为为成型硅胶后后，既耐热无无毒又卫生。。在众多同类类产品中引起起了不少用户户的注意。3.与药物物接触的部件件设计与药物接触部部分的构件，，均应具有不附着物料的的低粗糙度，抛光处理是是有效的工艺艺手段。抛光的物件主主要为不锈钢钢板材、铸件件、焊件等在制造中抛光光不到位是经经常发生的，，故要求外部部轮廓结构应应力求简洁，，尽量为连续回转体而具有易抛到到位的条件。。4.润滑滑的作用润滑是机械运动所所必需的，在在制药设备中中有相当一部部分属台面运运动方式。动动杆动轴集中中，结构复杂杂，又都与药药品生产有关关，且设备还还有清洗的特特定要求。GMP规定无论何种种情况下润滑滑剂，清洗剂剂都不得与药药物相接触，，包括掉入、、渗入等的可可能性。如何解决不与与物料接触：：①采取对药物物的阻隔对混合器、结晶晶机这类粉体、液液体浸没工作作的机械，其其动轴的一边边是在药物的的工况下，润润滑及密封的的结构在不允允许向药物方方面泄漏的标标准要求下，，一些企业采采用密封结构构（机械密封封、填料环等等）。②对润滑部分分的阻隔，以以保证在润滑滑、清洗中的的油品、清洗洗水不与药物物原料、中间间体、药品成成品相接触。。对旋转灌装机灌灌注台的六支直立开开降杆采用皱皱折胶管套封封进行隔断，，从结构设计计上解决既要要润滑又不能能污染的矛盾盾。5.环保保因素制药药设设备备在在使使用用中中会会有散尘在粉体机械中是最多见的，像粉碎、混合、制粒、压片、包衣、筛分、干燥等工序，对散尘的设备应有捕尘机构；散热散湿的设备应有排气通风装置；非散热设备应有保温结构。

三、、材材料料选选用用的的要要求求GMP规定定制制造造设设备备的的材材料料不不得得对对药药品品性质质、、纯纯度度、、质质量量产生生影影响响，，其其所所用用材材料料需需具具有有安全全性性，，可可辨辨别别性性及及使使用用强强度度。因而而在在选选用用材材料料时时应应考考虑虑设设备备在在与与药药物物等等介介质质的的接接触触中中，，或或在在有有腐腐蚀蚀性性、、有有气气味味的的环环境境条条件件下下不发发生生反反应应、、不不释释放放微微粒粒，，不不易易附附着着或或吸吸湿湿等等，，无论论是是金金属属材材料料还还是是非非金金属属材材料料均均应应具具有有这这些些性性质质。。材料料分分为为：：1.金属属材材料料2.非金属属材材料料1.金属属材材料料凡与与药药物物或或腐腐蚀蚀性性介介质质接接触触的的及及潮潮湿湿环环境境下下工工作作的的设设备备，，均均应应选选用用低含碳非上述使用的部位可选用其它金属材料，原则上用这些材料制造的零件均作表面处理，其次需注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性，不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。

2.非金金属材料料在制药设设备中普普遍使用用非金属材材料，像保温温、密封封、过滤滤材料、、工程塑塑料及垫垫圈等橡橡胶制品品，选用用这类材材料的原则是无无毒性、、不污染染。即不应应是松散散状的或或掉渣、、掉毛的的。特殊用途途的还应应结合所所用材料料的耐热热、耐油油、不吸吸附、不不吸湿等等性质考考虑。密封填料料和过滤滤材料，，应注意意卫生性性能的要要求。四、设备外观观设计及及要求制药设备备使用中中牵涉换换品种、、换批、、且很频频繁，为为避免物物料的交交叉污染染、成分分改变和和发生反反应，清清除设备备内外部部的粉尘尘，清洗洗粘附物物等操作作与检查查是必不不可少且且极为严严格的。。GMP要求设备备外形整整洁就是是为达到到易清洗洗彻底而而规定的的。设备的要要求：1.强调对凸凸凹形体体的简化化2.对与药品品生产操操作无直直接关系系的机构构3.包覆式结结构1.强调对凸凸凹形体体的简化化这是对设设备整体体以及必必须暴露露的局部部来讲的的，也包包括某些些直观可可见的零零件，在在GMP观点下，，进行形形体简化化可使设设备常规规设计中中的凸凹凹、坑、、台变得得平整简简洁，减减少死角角，可最最大限度度地减少少藏尘积积污。其其最主要的的是易于于清洗。。2.对与药品品生产操操作无直直接关系系的机构构对与药品品生产操操作无直直接关系系的机构构，应尽可能能设计成成内置、、内藏式式。如传动动等部分分即可内内置。但只要有有可内置的的决不外外置这一思路路，设备备外形肯肯定会简简洁和结结构紧凑凑。3.包覆式结结构包覆式结结构是制药设备备中最多见见的，也也是最简简便的手手段。将复杂的的机体、、本体、、管线、、装置用用板材包包覆起来来，以达达到简洁洁的目的的。但不能一一“包””了之，，而忽略略包覆层层的其他他功能作作用：如：有的应有有防水密密封作用用；有的要要有散散热通通风需需开设设百页页窗的的；有的要要考虑虑拆卸卸以便便检修修。五、设设备接接口问问题在GMP系系统中中，设设备与与厂房房设施施，设设备与与设备备、设设备与与使用用管理理之间间都存存在互互相影影响与与衔接接的问问题，，即接接口关关系。。设备的的接口口主要要是指指设备备与相相关设设备、、设备备与配配套工工程方方面的的，这这种关关系对对设备备本身身乃至至一个个系统统都有有着连连带影影响。。设备接接口问问题主主要有有：1.设备本本身接接口问问题2.GMP的连连续性性3.设备与与工程程配套套设施施的接接口问问题1.设设备备本身身接口口问题题接口就就设备备本身身来讲讲，有有进口口、出出口之之分。。进口口指进进入设设备中中工作作介质质（蒸蒸汽、、压缩缩空气气、原原料、、水、、等））的连连接装装置及及材料料、物物料的的传送送的输输入端端；出出口则则指设设备使使用中中所排排废水水、汽汽、尘尘等及及传送送部分分的输输出端端。设备气气动系系统气气动阀阀前无无压缩缩气过过滤装装置，，阀被被不洁洁气体体、污污物堵堵塞产产生设设备控控制故故障。。纯水输输水管管系中中有非非卫生生的管管路泵泵造成成水质质下降降。多效蒸蒸馏水水机排排气水水出口口安装装成非非直排排结构构致使使容器器气堵堵。传送设设备、、器具具不统统一、、不配配套等等都反反映在在接口口问题题上。。所以接口的的标准准化及及系统统化配配套设设计是设备备正常常使用用和生生产协协调的的关键键。2.GMP的的连续续性GMP特别强强调制药工工艺环环节的的连续续性，要求求缩短短药物物、药药品暴暴露的的时间间，减减小被被污染染的概概率，，至使使制药设设备连连线、、联动动成为药药机发发展的的趋向向，因因此设设备与与相关关设备备无论论连线线、可可组合合或单单独使使用的的，都都应把把相互互接口口的通通入、、排出出、流流转性性能作作为一一个问问题。。成果：：①用用PC机容容器设设备罐罐温、、罐压压、时时间控控制及及自动动卸料料来达达到密密闭操操作。。②小小型液液压提提升机机创意意改进进可为为压片片机、、胶囊囊充填填机配配套的的密闭闭自动动加料料装置置。③离离子交交换设设备树树脂再再生的的自动动处理理系统统。3.设设备备与工工程配配套设设施的的接口口问题题设备与与工程程配套套设施施的接接口问问题比比较复复杂，，设备备安装装能否否符合合GMP要要求，，与厂厂房设设施、、工程程设计计很有有关系系。通常工工程设设计中中先设设备选选型再配套套设施施，故故设备备接口口又决决定着着配套套设施施，这这就要要求设设备接接口及及工艺艺连线线设备备要标标准化化。§1.4设设备GMP验证证的讨论§1.4.1GMP对药药品的验证证§1.4.2GMP对设设备的要求求§1.4.3GMP对设设备的验证证本节内容：：1.4.1GMP对药品品的验证GMP始终把药品生产验验证（包括工艺艺验证、质质量分析验验证、洁净净度验证等等）作为重重要的工作作内容，无无论什么验验证，设备备都无一例例外地成为为验证过程程中主要受受检的硬件件。可以肯定GMP对设备的要要求不只是是“洁净”这一简单单的概念，，而是要求求符合生产产出的药品品具有“安全”和“有效”的功能保保证。首先安全再再讲有效，，保健品安安全不一定定有效。1.4.2GMP对设备备的要求基本可归纳纳出GMP对设备有七个方面的的要求：（1）有与与生产相适适应的设备备能力；（2）有满足制制药工艺的的完善功能能及多种适适用性；（3）保证证药品加工工中品质的的一致性；；（4）易于操作和和维修；（5）易于设备备内外的清清洗；（6）各种接口口符合协调调配套要求求；（7）易安装、、易移动，，有利于组组合的可能能。1.4.3GMP对设备备的验证对于设备的的验证，有有两种方式式：一种是药品品生产GMP中对设备的验验证；一种是产品开发验验证。实施设备GMP最关键的是是在于开发发前就建立立GMP的的设计思想想。进行设备备GMP验验证，实际际上还是在在现行的产产品鉴定、、监督检验验、产品质质量认证这这些既定的的规则程序序中贯彻GMP的原原则和要求求。§1.5本本课程程的主要内内容和学习习方法§1.5.1药物制剂的的要素§1.5.2制剂厂的工工作设备§1.5.3本课程的主主要内容§1.5.4学习方法本节内容：：药物制剂设设备是一门门研究与归归纳总结制制剂生产专专用设备的的基本构造造、工作原原理、使用用和维修方方法的一门门生产性、应应用性学科科。药物制剂的的生产：原料药物处处方工工艺艺流程药药物制剂辅料、附加加剂1.5.1药物物制剂的要要素现代工业中中生产出优优质合格的的药物制剂剂，必须具备以下四四个方面的的要素：①合理的的剂型选择择、处方设设计和工艺艺流程②合理的的原辅料与与包装材料料③优越的的生产环境境与条件④严格的的生产和质质量管理1.5.2制剂剂厂的工作作设备制剂厂的工作设备备大体讲可可分为如下下七个方面面：（一）从事生产产的机械设设备：制剂厂最主主要的设备备，包括粉粉碎、混合合、制粒、、压制、包包衣、切割割、洗涤、、灌封、包包装等单元元操作或联联动的机械械设备。（二）具有有明确物化化目的要求求的专用装装置：如烘箱、烘烘房、热压压灭菌器、、蒸馏水机机、喷雾干干燥设备、、冷冻干燥燥设备、流流化造粒设设备、蒸发发浓缩设备备等。（三三））必必要要的的反反应应装装置置：：由于于制制剂剂生生产产过过程程中中有有时时牵牵涉涉一一些些单单步步化化学学反反应应过过程程需需在在反反应应装装置置中中进进行行。。（（如如成成盐盐、、络络合合（（螯螯合合））、、皂皂化化、、盐盐析析等等。。较少少应应用用。1.5.2制制剂剂厂厂的的工工作作设设备备（四四））盛盛装装用用容容器器：：主要要用用来来盛盛装装固固体体或或液液体体的的药药物物、、辅辅料料或或溶溶媒媒，，包包括括容容器器间间的的连连接接管管道道等等。。（五五））维维持持车车间间恒恒定定的的内内环环境境的的设设备备。。如洁洁净净厂厂房房的的灭灭菌菌、、除除尘尘、、空空调调设设备