肿瘤药理学2015课件

肿瘤药理学

赵秀梅天津市医药科学研究所

2015年6月27日第1部分肿瘤药理学的基础理论第2部分抗肿瘤药物的药理作用第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法第1部分肿瘤药理学的基础理论第1章恶性肿瘤的病因学及发病机制1.1恶性肿瘤的致病因素1.1.1外界致癌因素（1）化学致癌因素（2）物理致癌因素（3）生物致癌因素第1部分肿瘤药理学的基础理论

第2章癌基因与抑癌基因

2.1癌基因与抑癌基因的基础知识（1）癌基因是一类在正常情况下对细胞的增殖有正调控作用的基因，是细胞内总体遗传物质的组成部分。根据其来源可以分为两类：病毒癌基因和细胞癌基因。（2）抑癌基因或肿瘤抑制基因又称为抗癌基因，是能够抑制细胞癌基因活性的一类基因。2.2癌基因、抑癌基因与肿瘤癌基因的激活和抑癌基因的失活最终会导致细胞分裂的失控，从而导致肿瘤的发生。第1部分肿瘤药理学的基础理论第1部分肿瘤药理学的基础理论

第3章信号传导与肿瘤

3.1信号传导的基础知识细胞信号通路指细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因表达，并引起细胞的应答反应。第1部分肿瘤药理学的基础理论3.2信号传导的主要途径（1）膜受体介导的信号传导途径包括：离子通道受体；G蛋白受体；酶偶联型受体。（2）细胞内受体介导的信号传导途径本质是激素激活的基因调控蛋白

第1部分肿瘤药理学的基础理论

第4章细胞周期与肿瘤

4.1细胞周期基础知识（1）细胞周期的主要特征（2）细胞周期检验点①G1/S期检验点；②S期检验点；③G2/M期检验点；④中/后期检验点，又称纺锤体组装检验点。第1部分肿瘤药理学的基础理论

第5章细胞凋亡与肿瘤

5.1细胞凋亡的基础知识细胞凋亡是在一定的生理或病理条件下细胞内特定的“自杀”程序启动后引起的细胞程序性死亡。第1部分肿瘤药理学的基础理论

第6章端粒酶与肿瘤

6.1端粒酶的基础知识（1）端粒的概念端粒(telomere)是真核细胞线形染色体末端由DNA与调节蛋白组成的一种特殊结构，可防止染色体末端降解、融合，从而起到保护染色体完整性、维持细胞稳定性的作用。

（2）端粒酶的组成人端粒酶主要由三部分组成：端粒酶RNA组分(hTR)、端粒酶催化亚基(hTERT)以及端粒酶相关蛋白(TPl／TLPl)。第1部分肿瘤药理学的基础理论6.2端粒酶与肿瘤正常细胞的分裂次数是有限的，由细胞分裂次数决定，即“Hayflick界限”。端粒酶的激活是细胞走向永生化的必要途径，而永生化又被认为是肿瘤恶化的必要步骤。第1部分肿瘤药理学的基础理论第1部分肿瘤药理学的基础理论

第7章肿瘤侵袭和转移

7.1肿瘤侵袭和转移的基础知识（1）肿瘤侵袭(tumorinvasion)

是指恶性肿瘤细胞离开原发生长部位，突破基底膜和细胞外基质构成的屏障，侵犯毗邻的正常组织，肿瘤侵袭的组织发生变性和坏死。侵袭可分为两大类，即原发性侵袭和继发性侵袭。

（2）肿瘤转移(tumormetastasis)

是指恶性肿瘤细胞从原发部位，侵入淋巴管、血管或体腔，至靶组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同的肿瘤。第1部分肿瘤药理学的基础理论第1部分肿瘤药理学的基础理论第1部分肿瘤药理学的基础理论

第8章血管生成与肿瘤

8.1血管生成的基础知识是指源于已经存在的毛细血管和毛细血管后静脉的新生毛细血管生成。第1部分肿瘤药理学的基础理论

第9章多药耐药与肿瘤

9.1多药耐药的基础知识多药耐药(MDR)是指细胞对一种药物产生耐药性的同时，对未接触过的、结构无关的、机制各异的其他抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。9.2多药耐药与肿瘤形成机制：①药物的转运或摄取障碍；②药物的活化障碍；③靶酶质和量的改变；④药物入胞后产生新的代谢途径；⑤分解酶的增加；⑥修复机制增加；⑦由于特殊的膜糖蛋白的增加，使细胞排出的药物增多；⑧DNA链间或链内交联减少。第1部分肿瘤药理学的基础理论第2部分抗肿瘤药物的药理作用第10章抗肿瘤药物的分类及药理作用10.1烷化剂10.2抗代谢药10.3激素类抗肿瘤药物10.4铂类配合物及其他作用于DNA的药物10.5抗肿瘤抗生素10.6生物反应调节剂10.7植物来源的抗肿瘤药第2部分抗肿瘤药物的药理作用10.1烷化剂也称烃化剂，是一类化学性质很活跃的化合物，是第一类用于治疗恶性肿瘤的化疗药物，自1942年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来，烷化剂的基础理论和临床应用研究得到迅速发展，成为肿瘤化疗药物中重要的一类药物。

（1）烷化剂的分类①氮芥类：常用的有氮芥、环磷酰胺类、苯丁酸氮芥、苯丙酸氮芥类。②乙烯亚胺类：常用的有噻替派、二亚胺醌。③亚硝脲类：常用的有卡莫司汀、洛莫司汀、甲基环己亚硝脲等。④甲烷磺酸酯类：白消安等。，⑤环氧化物：二溴甘露醇、二溴卫矛醇、二去氢卫矛醇等。第2部分抗肿瘤药物的药理作用10.2抗代谢药是一类能干扰细胞代谢过程的药物。其化学结构往往与核酸代谢的叶酸、嘧啶、嘌呤等相类似，可以通过特异性对抗而干扰核酸代谢，从而在体内与代谢物产生特异性、竞争性拮抗。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

（1）抗代谢药的分类。①抗叶酸类：甲氨蝶呤、三甲氧苯胺喹唑啉、乙基去氮氨蝶呤等。②抗嘧啶类：氟尿嘧啶及其衍生物、阿糖胞苷、氮杂胞苷等。③抗嘌呤类：6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、噻唑羧胺核苷、2-氨脱氧腺苷、喷司他丁等。④多胺合成抑制剂：米托胍腙、氟甲鸟氨酸。⑤核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、卡拉酰胺、羟基胍、胍唑等。⑥嘧啶合成抑制剂：磷乙门冬氨酸、布利喹啉、脱氧氮杂胞苷。⑦蛋白质合成抑制剂：L-门冬酰胺酶。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

（2）抗代谢药主要抗肿瘤药理作用机制抗代谢药一般不影响静止期细胞，主要作用于增殖旺盛的细胞周期内的细胞，为周期特是性药物。主要是抑制DNA合成，对S期细胞最敏感。有些药物如甲氨蝶呤等亦可抑制RNA和蛋白质的合成，对G1和G2期也有作用，但随时间的延长，作用减弱，故称为自限性S期特异性药物。第2部分抗肿瘤药物的药理作用10.3激素类抗肿瘤药物激素类药物即影响体内激素平衡的抗癌药物。激素治疗目前已成为肿瘤治疗的重要手段，主要用于治疗乳腺癌和前列腺癌。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

（1）激素类抗肿瘤药物的分类

①糖皮质激素：泼尼松、泼尼松龙等。②雌激素：己烯雌酚、雌莫司汀等。.③抗雌激素：他莫昔芬、托端米芬等。④孕激素：甲地孕酮、双甲脱氢孕酮、达那唑等。⑤雄激素：甲基睾丸酮、氟羟甲睾酮等。⑥抗雄激素：氟他胺、醋酸环丙孕酮、尼鲁他胺等。⑦合成的促黄体激素激动剂(GnRH或LHRH激动剂)：亮丙瑞林、戈合瑞林、亦舍瑞林等。⑧芳香酶抑制利：氨鲁米特、吡鲁米特、福美坦等。⑨肾上腺皮质阻抑剂：氯苯二氯乙烷。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

（2）主要抗肿瘤药理作用机制

应用一些激素或抗激素，体内激素平衡受到影响，使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，肿瘤的生长可因此受到抑制，如性激素(包括雄激素、雌激素及孕激素)在生理剂量时，可影响富含性激素受体的性分化组织，如乳腺、子宫内膜及前列腺组织的生长，大剂量时可抑制这些组织所产生的肿瘤的增殖。激素治疗有效的先决条件是肿瘤细胞上具有激素受体，并肿瘤细胞的生长和繁殖在一定程度上受激素控制，通过改变机体激素水平，有效控制肿瘤生长。第2部分抗肿瘤药物的药理作用10.4铂类配合物及其他类作用于DNA的药物（1）铂类配合物及其他作用DNA药物的分类①铂类配合物：顺铂、卡铂等。②甲基化合物：丙卡巴肼、氟烯咪胺等。③酰化物：内亚胺、ICRF-187、乙双吗啉等。④其他：胺苯吖啶、舒拉明、黄酮乙醇等。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

（2）铂类配合物主要抗肿瘤药理作用机制铂类配合物主要作用于DNA，与DNA碱基产生链内及链间交叉连结，阻止DNA的转录及复制。第2部分抗肿瘤药物的药理作用10.5抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，是在抗感染抗生素研究基础上发展起来，在寻找抗结核药时发现了放线菌素D(ACD)。ACD是第五个发现的有效抗肿瘤药物，也是第一个发现的抗肿瘤抗生素。抗肿瘤抗生素的作用机理主要是通过不同途径影响DNA、RNA及蛋白质的生物合成，使细胞发生变异，影响细胞分裂，导致细胞死亡。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

（1）抗肿瘤抗生素分类

①烯二炔类：包括新制癌菌素和力达霉素等。②糖肽类：包括平阳霉素，博安霉素和培洛霉素等。③蒽环类：包括柔红霉素，多柔比星、米托蒽醌等。④苯并二吡咯类：包括DUM-A、CC-1065、DUM-SA等。⑤核苷类：云南霉素、嘌呤霉素、谷氏霉素、云谷霉素等。⑥β-内酰胺类：G-0069A。⑦苯醌类：格尔德霉素。第2部分抗肿瘤药物的药理作用10.6生物反应调节剂

生物反应调节剂(BRM)，在肿瘤治疗中是除手术、放疗、化疗的综合应用外的第四种治疗模式。肿瘤的转移与复发是导致肿瘤患者死亡的根本原因。由于患者自身免疫功能低下，而手术、放疗及化疗在一定程度上抑制了机体的免疫力，使肿瘤更易于转移复发。生物反应调节剂则通过调节机体生物反应，增强细胞对机体抗癌机制的敏感性，或通过增强机体固有的免疫力去抵御肿瘤，对常规疗法难以解决的转移和复发有较好的疗效，并且对机体无明显损伤和不良反应。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

（1）生物反应调节剂的分类按其来源可分为生物来源及合成化合物两大类①细胞因子，细菌来源的制剂，真菌产物，及免疫系统产物。②含硫化合物，含核苷酸化合物及其他，如泰治伦、吲哚美辛。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

（2）生物反应调节剂主要抗肿瘤药理作用机制可能作用的环节大致有：激活巨噬细胞或中性粒细胞；激活自然杀伤细胞；促使T淋巴细胞分裂、增殖、成熟、分化，调整抑制性T细胞与辅助性T细胞的比值(Th/Ts)；增强体液免疫功能；诱生干扰素、自细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子；通过产生某些细胞因子进一步激活相关免疫细胞而起作用。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

10.7植物来源的抗肿瘤药①生物碱：长春碱类、三尖杉酯碱类等。②木脂类：鬼臼毒素的半合成衍生物。③大环内酯化合物：美登木素。④二萜类化合物：紫杉醇、雷公藤内酯及冬凌草甲素等。第2部分抗肿瘤药物的药理作用

第11章抗肿瘤药物的不良反应

11.1常见的不良反应包括消化系统；造血系统；泌尿系统；神经系统；肝脏毒性；心脏毒性；肺部毒性；过敏反应；局部毒性。第2部分抗肿瘤药物的药理作用11.2抗肿瘤药物治疗后期出现的不良反应（1）对生殖的影响（2）第二原发肿瘤的发生第2部分抗肿瘤药物的药理作用第2部分抗肿瘤药物的药理作用

第12章影响抗肿瘤药物疗效的因素

12.1肿瘤的性质对药物疗效的影响（1）肿瘤大小、生长速度（2）肿瘤细胞动力学抗肿瘤药物分为细胞周期非特异性药物(CCNSA)和细胞周期特异性药物(CCSA)两大类。（3）肿瘤细胞的异质性12.2宿主的情况对药物疗效的影响（1）年龄（2）病人的一般情况及既往治疗史（3）宿主对肿瘤的免疫反应

第2部分抗肿瘤药物的药理作用12.3药物的应用情况对药物疗效的影响（1）给药方案

（2）给药途径及时间第2部分抗肿瘤药物的药理作用第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法

第13章抗肿瘤药物细胞及分子水平的实验研究

13.1细胞水平研究

13.1.1形态学观察

(1)光学显微镜和相差显微镜

(2)荧光显微镜和共聚焦激光扫描显微镜

(3)透射电子显微镜

光学显微镜下HT-29细胞的形态13.1.2细胞增殖抑制实验(1)四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法(2)XTT法(3)磺酰罗丹明(SRB)染色法(4)染料排斥法(5)生长曲线法(6)集落形成法(7)氚标记脱氧嘧啶核苷酸(3H-Tdr)掺入法第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法体外实验体外实验MTT法MTT法13.2基因水平研究13.2.1反转录聚合酶链反应(RT-PCR)13.2.2Northern印迹法13.2.3荧光实时定量PCR第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法13.3蛋白质水平研究13.3.1流式细胞术13.3.2免疫荧光13.3.3免疫组化13.3.4免疫印迹第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法第14章抗肿瘤药物体内活性研究14.1移植性肿瘤模型实验法