药物分析第八章杂环类药物的分析课件

§8.1

吡啶类药物分析一、基本结构与主要化学性质吡啶

异烟肼尼可刹米

第八章杂环类药物的分析

杂环化合物是指碳环中夹有非碳原子的环状有机化合物,其中非碳原子称为杂原子,O,S,N弱碱性,还原性,吡啶环特征:开环反应1.

戊烯二醛反应(开环反应)（kÖning反应）二、鉴别试验异烟肼戊烯二醛戊烯二醛衍生物(有色)常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO32.还原反应：

异烟肼+AgNO3-------异烟酸银(白色沉淀)+N2+Ag(可溶于稀硝酸)(产生银镜)§

喹啉类药物一.基本结构与化学性质含吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环。奎宁和奎尼丁是6位含氧喹啉衍生物。

硫酸奎宁、硫酸奎尼丁（异构体）

二、鉴别试验1、绿奎宁反应（此法药典中用于鉴别硫酸奎宁和奎尼丁）奎宁和奎尼丁为6位含氧喹啉衍生物奎宁

+氯水+氨水------绿色（二醌基吲胺的铵盐）奎尼丁盐酸环丙沙星2、光谱特征盐酸环丙沙星：药典中采用UV法鉴别（277nm,315nm)硫酸奎宁蓝色荧光硫酸奎尼丁+硫酸（稀）------蓝色荧光区别盐酸环丙沙星无荧光3、特殊杂质硫酸奎宁：酸性杂质，醇中不溶性杂质。盐酸环丙沙星：水中不溶性杂质。§8.3

托烷类药物一.基本结构与化学性质茛菪氨基醇+有机酸-----（缩合）托烷类化学性质：水解成醇和酸，碱性，旋光性。二、鉴别试验

KOH

阿托品+硝酸(发烟)---(蒸干)黄色------------深紫色(醌型产物)

醇不同点：R，R’取代基不同RR’盐类药名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl盐酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl盐酸氯丙嗪-(CH2)3N(CH2)4N(CH2)2OH奋乃静-Cl§8.5

苯骈二氮杂卓类药物

一.结构分析含氮杂原子,六元环和七元环双并合成.

氯氮卓（1955年合成）

地西泮（1959年合成）

共同点：（1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，含量测定不能用酸碱滴定,可进行非水滴定法测定；（2）UV吸收，用于含量测定；§8.6

含量测定一、非水碱量法本类药物呈碱性，在碱性溶液中滴定突跃不明显。在酸性非水介质中（如HAc中），滴定突跃增大.滴定液:高氯酸溶剂指示剂终点地西泮冰醋酸/醋酐结晶紫绿色盐酸氯丙嗪醋酐橙黄Ⅳ玫瑰红色盐酸环丙沙星冰醋酸橙黄Ⅳ粉红色硫酸阿托品冰醋酸/醋酐结晶紫蓝色硫酸奎宁冰醋酸/醋酐结晶紫蓝绿色硫酸奎尼丁冰醋酸/醋酐结晶紫蓝绿色滴定反应如下：+3HClO4+用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶3硫酸奎宁(二元碱)练习题：硫酸奎宁的测定称取样品适量，加gHAc7ml，醋酐3ml与结晶紫指示液1滴，用0.1mol/LHClO4液滴定至终点，并将滴定结果用空白试验校正。已知：1ml0.1mol/LHClO4液相当于24.90mg的硫酸奎宁。求：硫酸奎宁的分子量。（747.00）用HClO4直接滴定硫酸阿托品反应的摩尔比是1∶1二、铈量法：原理:适当pH下,用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定开始时,吩噻嗪失去一个电子→游离基（红色）等电点吩噻嗪失去2个电子→无色，终点：红色→无色条件：在硫酸性下优点:反应为一价还原（Ce4+→Ce3+）,对环上取代基无作用；赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰.例:不用指示剂,反应自身显色.含量计算：V：滴定消耗KBrO3体积，F：校正因子（F=滴定液实际浓度/规定浓度）（规定浓度=0.01667)T：滴定度（T=3.429)T=0.01667×3/2×137.14=3.429D：稀释倍数，W：取样量，：片平均量说明：KBrO3需用Na2S2O3标定,Na2S2O3要新配制的并用基准物K2Cr2O7标定。c.ChP77、85、90、95、2000均采用本法测定异烟肼（片）；d.化学计量关系：3/2三、UV法：(1)

直接分光光度法：(2)萃取后分光光度法：(3)二阶导数分光光度法：(4)萃取-双波长分光光度法：萃取-双波长分光光度法：----用于校正样品中氧化产物对测定影响例：盐酸氯丙嗪注射液含量测定氯丙嗪254nm氧化产物254nm277nm两处吸收度相等。277nm处氯丙嗪无吸收，在254nm处测到的吸收是两物质之和，且氧化产物在两处吸收度相等，所以：氯丙嗪的吸收度等于：A=A254-A277由此可得氯丙嗪含量。气相色谱法硫酸阿托品，硝苯地平（人血中）五.高效液相色谱法地西泮注射液，硫酸阿托品片，地西泮（血浆中），盐酸环丙沙星（血药浓度）2.性质：（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中），非水滴定；（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2↑,用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。2.缩合反应：与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛黄色λmax=380nm(四)

.分解产物的反应与酸碱共热，以降解产物鉴别用红色石蕊试纸检查(三)形成沉淀反应（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；（4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。1．测定方法＊供试品：以消耗标准液8ml计算。＊溶剂：gHAc，一般用量10~30ml，＊滴定剂：0.1mol/LHClO4/无水gHAc溶液＊指示剂：结晶紫＊做空白试验2．讨论①

适用范围Kb﹤10-8的有机碱盐。

Kb为10-8~10-10选冰醋酸作溶剂Kb为10-10~10-12选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb﹤10-12选醋酐作溶剂＊HA不同，对滴定反应的影响也不同。②

盐的滴定＊置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3＊水中酸强度相等。＊gHAc中酸强度不相同.HClO4＞HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3＞其它弱酸a.

氢卤酸盐的测定氢卤酸gHAc中酸性较强，对滴定有影响。排除方法：加入过量的HgAc2/gHAc溶液b.硫酸盐的测定（以硫酸奎宁的测定为例）ⅰ．直接滴定法注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。两个N原子喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱喹核N，属于脂环族N，碱性较强在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：ⅱ．加入高氯酸钡消除H2SO4的影响加入高氯酸钡，摩尔比是1∶2c.

硝酸盐的测定＊HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。＊HNO3具有氧化性，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。d.

磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。③

终点指示方法最常用的指示剂是结晶紫CrystalViolet（CV）紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）—————→（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。④

注意事项a.

水分的影响及排除gHAc和HClO4中都含有一定量的水分▲排除法：＊配制时，根据gHAc和HClO4含水量，加入计算量的醋酐。＊费休氏（Fischer）水分测定法准确测出gHAc和HClO4中含水量，准确加入醋酐。b.

标准溶液的稳定性◆水的膨胀系数是0.21×10-3/C◆gHAc膨胀系数是1.1×10-3/C，较大，体积随温度变化较大，且还具有挥发性。

测定样品与标定标准溶液时温度不同，应对浓度进行校正。其中：

0.0011：gHAc的膨胀系数t0和t1：标定标准溶液和测定样品时的温度F0和F1：t0和t1所对应的标准溶液的F值★说明：ⅰ．t1-t0>10Cⅱ．或贮存时间超过30天则在临用前必须重新标定标准溶液的浓度。校正公式：三、比色法(一)、酸性染料比色法1．原理:在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。

溴麝香草酚蓝(BTB)brom

thymolbluepH6.0~7.6（黄~蓝）2．常用酸性染料磺酞类指示剂溴甲酚绿(BCG)bromcresolgreenpH3.6~5.2（黄~蓝）溴酚蓝(BPB)bromophenolbluepH3.8~4.6（黄~紫）3．主要条件最主要条件是水相的pH。※要求：能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。★pH（酸性）BH+，In－BH+In-，有机溶剂提取的是HIn★pH（碱性）

In-，BH+BH+In-，有机溶剂提取的是B※水相pH的选择方法：理论计算。实验求得。＊用待测的有机碱加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分别用有机溶剂提取后测定有机