靶器官毒性(20140317)课件

靶器官毒理学

(Targetorgantoxicology)黄芝瑛Tel：1392274654639943092E-mail:huangzhiying@21hzhiying@1Introduction

21.ExposuretotargetsitesDrugoral、injection、skin、inhalationExposureroutesTargetsiteTerminatetoxicantTargetmolecularDisposition:ADMETerminatetoxicantIntensityoftoxicity：property、dose、durationBarrier33.Biologicalbasisoftargetorgantoxicity毒物代谢动力学(Toxicokinetic)：靶部位的暴露量(exposeddose)与持续时间(duration)毒物效应动力学(Toxicodynamic)：外源物(Xenobiotics)与靶点的动态交互作用及其所产生的下游生物效应54.Studieson

targetorgantoxicityThephysiologicalandanatomicalcharacteristicsTypeoftoxicreactionStudiesandevaluationontoxicityResearchontoxicmechanism6Targetorgantoxicity7一、肝脏毒理学(Hepatotoxicology)独特的生理学位置使其易受药物损伤容纳30%的循环血量，过滤作用药物生物转化(Biotransformation)，代谢作用(metabolism)重要物质的合成毒性表现在肝脏本身，且可累及全身肝细胞、组织受损重要物质的失衡CYP450sGlycogen,Protein,hormone8药物对肝脏损伤的评价整体动物实验(invivo)急性毒性(acutetoxicity)、慢性毒性(chronictoxicity)肝功能(hepaticfunction)检测：ALT、AST、ALP、γ－GT组织病理学检查(histopathology)体外实验(invitro)肝细胞、肝切片、肝灌流(liverperfusion)亚细胞组分分子生物学10药物引起肾脏损伤的类型肾小球滤过功能(glomerularfiltration)受损：环孢素A、非甾体抗炎药、顺铂(cyclosporineA,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,cisplatin)肾小管（近曲小管、远曲小管）、间质受损：顺铂、马兜铃酸A(cisplatin,AristclochicAcidA)12三、心血管毒理学

(cardiovasculartoxicology)解剖学基础：心脏、动脉、毛细血管、静脉生理学基础：保证血液循环毒性损伤类型：心肌细胞兴奋性的改变心肌细胞的坏死、间质纤维化血管损伤抗心律失常

沙奎那韦

息斯敏14药物对心血管损伤的检测与评价整体动物实验心电图（ECG）血流动力学（Hemodynamics

）血压（BloodPressure)酶学(Enzymology)

：LDH、CK、AST生物标志物(Biomarker)：肌红蛋白(Myoglobin)、肌钙蛋白(Troponin)

体外实验细胞：离子通道(Ionchannels)

、电生理（Electrophysiologicalassay）

分子生物学15四、呼吸系统毒理学

(Respiratorytoxicology)解剖与生理特点：呼吸道：鼻、口、咽、喉：吸入、聚集、温湿度调节气管、支气管：气流通道肺：气体交换肺循环系统、淋巴循环巨噬细胞(Macrophages)

16药物引起呼吸系统损伤的类型呼吸道反应：充血（Congestion

）、过敏（Allergy）

呼吸抑制（Respiratorydepression）

：中枢性、外周性肺水肿（Pulmonary

edema）

肺炎（Pneumonia）

肺出血（Pulmonaryhemorrhage）肺纤维化（Pulmonaryfibrosis）17药物对呼吸系统损伤的检测与评价呼吸功能检查通气功能换气功能组织病理学检查18药物对神经系统损伤的主要类型脑损害：脑实质损伤、脑血管损伤精神异常脑神经损害脊髓损害神经肌肉损害抗精神病药

疫苗

氨基苷类20药物对神经系统损伤的检测与评价临床检查运动功能感觉功能心理功能动物实验(invivo)学习与记忆功能的变化组织病理学检查体外试验(invitro)电生理形态学生物化学分子生物学21药物对血液系统损伤的主要类型影响血细胞的生成：骨髓抑制：贫血、白细胞减少、血小板减少骨髓增生异常：白血病影响血细胞的功能:红细胞：携氧功能受损、溶血粒细胞及淋巴细胞：免疫功能血小板：凝血功能骨髓抑制、红细胞生成素下降：化疗药物、氯霉素生物制品、基因治疗生长因子非那西丁致高铁血红蛋白血症中药注射剂维生素K拮抗剂：华法林化疗药物23Othersystems

25思考题药物毒性靶器官的决定因素？

如何检测、评价和预测可能的毒性靶器官？参考书Toxic