药分 杂质分析课件

第三章

药物的杂质检查药物分析教研室TestforpurityContents特殊杂质检查方法3概述1一般杂质检查方法2第一节概述一、药物纯度的概念与要求1.纯度（Purities）药物的纯净程度2.杂质(Impurities)

药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。第一节概述二、杂质的来源与种类杂质的来源生产过程储藏过程1.合成过程：原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽2.制剂过程3.生产过程：试剂、溶剂、还原剂残留4.异构体、多晶体5.使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化第一节概述三、四、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几

(partspermillion,ppm)杂质限量控制限量检查对照法灵敏度法比较法定量检查：定量测定杂质含量注意平行原则第一节概述第一节概述注意单位统一！习题一磷酸可待因中吗啡的检查第一节概述取本品0.10g，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？第二节一般杂质的检查方法一、氯化物检查法供试品稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗处放置5min(避免AgCl分解)二、硫酸盐检查法第二节一般杂质的检查方法测定条件：C标K2SO4=100µg/ml，50ml含100~500µgSO42-为宜HCl避免碳酸钡或磷酸钡沉淀，2mlHCl/50ml先使溶液40ml，再加氯化钡注意事项：供试液浑浊，含HCl的水洗净滤纸，过滤供试液有颜色，内消色法2ml稀HCl/50ml第二节一般杂质的检查方法三、铁盐检查法1.硫氰酸铁法

(Ch.P

和USP采用)红色4ml稀HCl/50ml，目的？供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl4ml过硫酸铵50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容第二节一般杂质的检查方法测定条件：C标Fe=10µg/ml，用硫酸铁铵配制时加入硫酸防止铁盐水解。10~50µgFe/50ml稀HCl：防止Fe3+水解。4ml/50ml过硫酸铵：氧化Fe2+成Fe3+，防止硫氰酸铁见光分解或还原过量硫氰酸铵：增加配位离子稳定性注意事项：稀硝酸：氧化Fe2+成Fe3+，剩余加热除去（亚硝酸能与硫氰酸根离子生成红色亚硝酰硫氰化物）色调不一致或颜色浅：正丁醇或异戊醇提取，醇层比色环状结构：有机破坏2.巯基醋酸法

(BP采用)第二节一般杂质的检查方法红色注意：由于反应体系在氨碱性条件下进行，为避免氢氧化铁沉淀，应先加入枸橼酸与铁离子形成配位离子第二节一般杂质的检查方法四、重金属检查法(Pb)2.第二法炽灼后的硫代乙酰胺法第二节一般杂质的检查方法

缓缓炽灼

放冷

H2SO40.5-1.0ml供试品

炭化

加热

HNO3

500-600℃H2SO4

除尽

放冷

完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性

按第一法检查

蒸干氨试液注意：炽灼温度；硝酸蒸干；其他试剂干扰（做空白试验）；含钠盐或氟的有机药物（铂坩锅或硬质玻璃）

第二节一般杂质的检查方法3.第三法硫化钠法4.第四法微孔滤膜法CABFE滤器下部滤器上盖连接头辅助滤板D滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)垫圈(外径10mm,内径6mm)第二节一般杂质的检查方法

古蔡氏法检砷器8cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HClZn粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法[Ag(DDC)法]第二节一般杂质的检查方法红色胶态银目视比色法510nm测定A值线性范围：1～10μg/40ml含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定注意四种砷盐检查法生产的产物古蔡法生成的是黄色至棕色的砷斑Ag（DDC）法生成的是红色胶态银白田道夫法生成的是棕褐色的胶态砷

六、溶液颜色检查法——有色杂质Ch.P采取三种检查方法：①目视比色法：药物溶液的颜色——标准比色液的颜色

标准比色液：比色用重铬酸钾、硫酸铜、氯化钴+水②分光光度法

某波长处的吸收度③色差计法

药物溶液的三刺激值（在给定的三色系统中与待测色达到色匹配所需要的三个原刺激量）与水之间的色差值第二节一般杂质的检查方法八、溶液澄清度检查法含义：检查药品溶液的浑浊程度。意义：反映药物中微量不溶性杂质的存在情况，反映药

品的质量和生产工艺水平。方法：Ch.P比浊法药典中澄清的定义为：供试品溶液的澄清度相同于所用的溶剂，或不超过0.5号浊度标准液。浊度标准液：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合，生产不溶于水的甲醛腙白色浑浊，以不同量的水稀释可得不同浊度的标准液。注意事项：光线及温度、不同药品溶剂会不同。第二节一般杂质的检查方法九、炽灼残渣检查法炽灼残渣（residueonignition）：有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。方法：1.0~2.0g供试品炽灼至恒重的坩锅精密称定缓缓炽灼至完全炭化防冷至室温加硫酸0.5~1ml

低温除去硫酸700~800℃炽灼完全灰化移置干燥器放冷至室温后精密称定700~800℃炽灼至恒重炽灼温度：Ch.P700~800℃USP800±25℃BP800℃JP450~550℃第二节一般杂质的检查方法1～2mg0.1%～0.2%炽灼残渣检查法注意点1、操作及称重方法：1）坩埚要事先恒重，精密称定，所得的残渣要恒重；2）坩埚应斜置，防止暴沸和溅出；3）有机药物在坩埚中加热开始时应缓缓加热，加入硫酸后也应缓缓加热，防止药物暴沸、溅出和硫酸腐蚀;4）坩埚炽灼后要放于干燥器中冷却后称重。

2、如供试品为重金属，炽灼温度应为500-600C，防止重金属逸失。

3、药物的炽灼残渣限量一般为0.1%-0.2%（1g供试品不超过1-2mg）。含氟药物用铂坩埚第二节一般杂质的检查方法十、干燥失重测定法第二节一般杂质的检查方法干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次称重都应在规定的条件下继续干燥1h后进行）（一）常压恒温干燥法注意事项样品厚度含较多结晶水：提高温度熔点低：逐渐升温易吸湿或受热发生相变而达不到恒重：T、h一定减失的重量供试品膏状：事先放入粗沙粒或玻棒（二）减压干燥法与恒温减压干燥法常用干燥剂的吸收能力：五氧化二磷硅胶无水氯化钙硫酸（三）干燥剂干燥第二节一般杂质的检查方法第二节一般杂质的检查方法(四)热分析法（Thermalanalysis）

测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。热重分析法(ThermogravimetricAnalysis,TGA)差热分析法(Differential

ThermalAnalysis,DTA)差示扫描量热法

(Differential

ScanningCalorimetry,DSC)第二节一般杂质的检查方法1.热重分析法(TGA)供试品TGA热重曲线WW结晶水失重台阶

应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.特点分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定.灵敏度高,可达1g以下测定速度快可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.第二节一般杂质的检查方法2.差热分析法(DTA)在程序控制温度下，测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间)关系的热分析技术T△T供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生吸热峰参比物质供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生放热峰DTA用途(1)熔点测定熔程T△T=0(2)

定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别T供试品对照品ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO210090807060DTAT(℃/min)196℃233℃盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线3.差示扫描量热法(DSC)第二节一般杂质的检查方法

测量保持供试品和惰性参比物的温度相同,系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变化中焓的变化。不纯物质的DSC图t(min)△T不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品低共熔杂质应用热分析法检查药物纯度的条件样品纯度在98.0%以上杂质不与主成分反应杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质与熔融试样有化学相似性药物在熔融过程中化学性质稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGA失溶剂失水分解十一、水分测定法（卡尔费休法）第二节一般杂质的检查方法A——供试品消耗的Fisher试液的体积B——空白消耗的Fisher试液的体积F——每1mlFisher试剂相当于水的重量(mg)W——供试品的重量指示终点方法：①Fisher试液颜色

淡黄色——红棕色②永停法第三节特殊杂质的检查方法一、色谱分析法(一)TLC法比移值第三节特殊杂质的检查方法①杂质对照法

适用于已知杂质并能够得到杂质对照品的情况②供试品溶液自身稀释法适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况(仅限于二者的颜色相近或相同的情况)③杂质对照法与供试品溶液自身稀释法对照使用④对照药物法无合适的杂质对照品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色和主成分颜色有差异，难以判断限量。第三节特殊杂质的检查方法(二)HPLC法主要方法内标法加校正因子法：用于有杂质对照品时能够测定杂质的校正因子杂质的含量测定。外标法：用于有杂质对照品或杂质对照品易制备的情况。加校正因子的主成分自身对照法：用于有杂质对照品时，杂质的含量测定不加校正因子的主成分自身对照法：用于没有杂质对照品的情况峰面积归一化法：粗略测量供试品中杂质的含量

第三节特殊杂质的检查方法220