抗菌药物临床应用原则及评价课件

专家简介：俞云松教授俞云松，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。现任浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长、感染科主任。中华微生物与免疫学会临床微生物专业组副组长浙江省微生物与免疫学会副主任委员《中国抗生素杂志》、《中国抗感染化疗杂志》、《中华检验医学杂志》、《中国感染控制杂志》编委。2005年获教育部新世纪青年人才计划资助2007年获浙江省卫生厅首届高层次创新人才资助2008年入选浙江省151人才第一梯队。长期从事传染病临床工作，对感染性疾病，尤其是细菌感染性疾病的诊断和治疗有着丰富的临床经验。1990年以来，一直从事细菌耐药机理、耐药细菌感染及治疗的研究，已发表论著30余篇。主持的“耐甲氧西林葡萄球菌耐药性及基因诊断研究”获2000年浙江省科技进步二等奖；作为主要人员参加的“革兰阴性菌超广谱β-内酰胺酶及AmpC酶研究”获2003年浙江省科技进步一等奖。现主持973子课题一项（“细菌耐药机制及其耐药性防治研究”），主持国家自然科学基金两项（“超广谱β-内酰胺酶编码基因及功能研究”和“非发酵菌碳青霉烯类抗生素耐药机制研究”）。2005年获教育部新世纪人才基金资助。抗菌药物临床应用原则及评价

浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科俞云松•细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点•出现了无药可用的细菌感染多重耐药菌、广泛耐药菌流行抗菌药物临床应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订（1）品种选择：（2）给药剂量：（3）给药途径：（4）给药次数：（5）疗程：（6）抗菌药物的联合应用要有明确指征：卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》2004年10月9日病人伴发热感染性疾病非感染性疾病病毒细菌结核真菌G＋G－疗效好疗效不好停药或降阶梯调整根据耐药状况

寄生虫取相应标本进行病原学检测经验性治疗

根据检测结果调整抗生素CRPNAPPCT?确定初步诊断区分感染与非感染，细菌与病毒感染?

除病史、临床症状体征外，能够帮助我们做诊断和 鉴别诊断的客观指标不多！发热待查成为一个很困 难的工作、临床医生压力很大的工作！！！

血常规及中性分类一、正确诊断是正确治疗的前提●非感染不需要进行病原治疗●不同病原体感染需要不同抗病原药物病毒感染需要抗病毒治疗寄生虫感染需要抗寄生虫治疗真菌感染使用抗真菌药物细菌感染才使用抗菌药物当地医院就诊检查•血常规示：WBC0.75×10E9/L，L16％，Hb103g/L，PLT11×10E9/L，ESR55mm/h。•肝功能：TB/DB41.8/21.5umol/L，Alb33.8g/L，ALT/AST172/146IU/L；•CRP19.34mg/L•骨髓常规：口头报告未见明显白血病征象•治疗：泰能，万古霉素及氟康唑抗炎，甲强龙针40mg QD，并给予吉粒芬、吉巨芬升白细胞、血小板，输血 小板10u。•症状未见明显缓解，每日体温最高在39-40℃。转院。诊疗情况•••••当地医院：3.20-3.25“大、万、泰”。3.26-4.2：泰能抗炎。4.3改头孢美唑抗炎。住院期间：三次骨穿：见嗜血现象，未见肿瘤细胞。4.11再次出现发热，伴畏寒明显，大汗。同时出现左后枕

部2*3cm大小肿块，波动感不明显，有触痛。双颈前淋巴 结可触及，大小约1.0*1.0cm，表面充血，有触痛。•4.14再次给予泰能、磷霉素抗炎，2天后体温正常。•4.15行颈部淋巴结活检•4.18给予拜复乐针、美满霉素抗炎。病史•主诉：咳嗽10月，咯血8月，寒战20余天•患者于10月前无明显诱因下出现晨起及夜间阵发性咳嗽，初无痰，后为少许白痰。无畏寒发热，无体重减轻，无食欲不振，无消瘦，无胸闷胸痛。反复多种抗生素治疗无好转。8月前患者出现咯血，为痰中带血及整口血痰。•当地医院肺部CT:右肺中叶肺不张，建议纤支镜检查。•气管镜：右中叶支气管入口处新生物阻塞，总气道及各段支气管管腔通畅。•病理：粘膜慢性炎伴间质纤维组织增生。术前肺部CT右肺中叶肺不张，建议纤支镜检查。予剖胸右肺中叶切除术，病理：右肺中叶炎性包块，肺叶支气管旁淋巴结反应性增生。术前气管镜检查右中叶支气管入口处新生物阻塞，总气道及各段支气管管腔通畅。病史•组织病理切片：考虑真菌肉芽肿性炎。•停用抗结核药物，口服伊曲康唑。•4天前寒战缓解。为求进一步诊治住院。头颅MRI左侧颞叶及局部脑膜异常强化，结合病史，提示脑炎可能脑脊液墨汁染色隐球菌（正在出芽）体温曲线肠瘘剖腹探查手术

拔 除 颈 内 管美平0.5g,q6h万古1.0g,q12h2010年220月104日年220月105日年22010月6日年220月107日年220月10年20810日2月年2209日月1001日年220月1011日年220月101日年220210月1日年2203月1041日年220月101日年220510月1日年2206月1071日年220月101日年220810月1日年2209月1002日年220月102年1日2月22日80604020 0

CRP

CRP140120100CRP腹部CT平扫血培养2010-2-19血培养2010-2-17CVC管尖培养2010-2-20血培养二、重视对细菌及耐药的认识●每种抗菌药物有自己的特点（抗菌谱）●同菌种病原菌感染耐药性不同需要选不同抗菌药物（大肠埃希菌产ESBLs与非产ESBLs菌株引起的感染，需选用不同抗菌药物）

细菌分类与命名•林奈双命名法：属名+种名

Staphylococcusaureus金黄色葡萄 球菌

EscherichiaCoil大肠埃希菌•最基本分类单位：种 洋葱伯克霍尔德菌•亚种、型、群木糖产碱杆菌木糖氧化亚种

大肠埃希菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、

A、B、C、G、D群链球菌苯丙氨酸葡萄糖酸钾埃希菌属--沙门菌属志贺菌属枸橼酸菌属爱德华菌属耶尔森菌属肠杆菌属-+克雷伯菌属沙雷菌属变形杆菌属+-摩根菌属普罗威登菌肠杆菌科初步分类

非发酵菌种类

非发酵菌假单胞菌属

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌

汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004

铜绿假单胞菌产碱杆菌属

窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌

黄杆菌属国内ESBLs菌株感染治疗1.严重感染的病人：碳青霉烯类；2.轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深 或特治星），应用时剂量应适当加大；疗 效不佳时可改碳青霉烯类；3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4.环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。NDM-1----NewDelhimetallo-β-lactamase1

造成包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有抗菌药物耐药新的超级细菌（NewSuperbugs)CharacterizationofaNewMetallo-β-LactamaseGene,blaNDM-

1,andaNovelErythromycinEsteraseGeneCarriedonaUniqueGeneticStructureinKlebsiellapneumoniaeSequenceType14fromIndiaDYong,MToleman,CGiske,HCho,KSundman,KLee,andTWalsh*Antimicrob.AgentsChemother.2009Dec,53:5046WalshT研究组宣布一瑞典病人从印度携带NDM-1金属酶-泛耐药-肺炎克雷伯菌的遗传特征一新的金属beta-内酰胺酶基因发现VIM-2producingAcinetobactersp.NDM-1producingisolatesPhenotypicdetectionofMBLCLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Apr.2005,p.306–325碳青霉烯酶ESBLAmpC超广谱b-内酰胺酶

b-lactamasesD类OXAA类酶丝氨酸

KPC IMI

GESNMCSMEB类金属酶

VIM*IMPSPM

INDNDM-1GIM SME三、充分了解临床常见抗菌药物●不同细菌感染使用不同的抗菌药物●充分了解抗菌药物是个体化用药的基础青霉素G青霉素类半合成耐酶

广谱 复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素 非典型

-内酰胺类

二代:头孢呋辛三代:曲松、他啶、头孢哌酮/舒巴坦四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁、头孢美唑 碳青霉烯类:亚胺培能、美罗培南 单环类:氨曲能

氧头孢烯类：拉氧头孢氟氧头孢是临床使用最广的、用量最大的抗菌药物碳青霉烯类抗生素•品种：厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南•抗菌谱极广–需氧G+菌：链球菌属、MSSA等–

肠杆菌科，对ESBL稳定性高–铜绿假单胞菌（近年耐药性上升快,厄他培南无活性）–厌氧菌•适应证–多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染–脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者–病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗第1类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌(如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱(如厄他培南)第2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效(如帕尼培南，亚胺培南和美罗培南)第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类(Doripenem)碳青霉烯类药物的分类*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂1、半衰期相似2、分布基本一致3、发挥协同作用chemicalstructuresofbeta-lactamaseinhibitorsusedinclinicalpracticeβ-内酰胺酶抑制剂抗菌活性•一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外:•Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌(BindingtoPBP2)•Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌•Tazobactam：伯氏疏螺旋体四、尽可能明确病原体•是正确治疗的关键•是合理用药的基础病例介绍•患者某某，男，62岁，农民•反复皮肤肿痛1月余，发热1周患者1月前双下肢大腿内侧皮肤红肿热痛 伴双侧膝关节肿痛，行走困难，无发热血WBC11.8×109/L，N81.0％尿常规WBC+患者出现尿痛，伴低热CRP74.4mg/L，ESR45mm/h头孢西丁，左氧头孢西丁双下肢红肿好转，无发热6.22出院出院一周后患者逐渐出现左侧阴囊肿痛发红，行走时明显再次入住当地医院一周前，停用地塞米松患者出现高热，39.5℃左右 伴畏寒，体温高时伴头痛来立信（左氧）地塞米松舒普深左克（左氧）患者仍反复发热，39.5℃左右7.9入住我院过去史•半年前患者因“乏力、酱油色尿”，当地医院诊 断为“自身免疫性溶血性贫血”，给予强的松治 疗（具体不详），本次起病前服用强的松15mg BID，目前已减量为15mg早，10mg中•患者1月余前曾插秧时致手皮肤破损•个人史、婚育史、家族史均无殊体格检查•精神差，T38.9℃，P98次/分，R20次/分，BP109/74mmHg•咽红充血，腹部可见小片状分布出血点•颈抵抗可疑，病理征未引出•左侧阴囊肿胀，有触痛入院诊断•1.发热待查：败血症？•2.自身免疫性溶血性贫血

诊断依据•患者，老年男性•因自身免疫性溶血性贫血，长期服用激素 有感染的危险因素•本次起病有大腿的皮肤肿痛，阴囊肿痛•血象明显升高，CRP升高首先需考虑败血症

泰能0.5q8h磷霉素4.0q8h入院检查•血常规、CRP+ASO+RF、ESR、抗结核抗体、血培养、PPD试验•ANA、AMA、ANCA、免疫球蛋白＋补体•肿瘤标志物•胸片，心电图，腹部B超•腰穿检验结果（7.9）•血常规：WBC13.6×109/L，N89.3％•CRP：6.02mg/L•ESR：29mm/h腰穿结果（7.10）压力230mmH2O四次腰穿脑脊液白细胞变化头颅MRI（7.25）颅内多发异常信号，考虑为寄生虫可能性大，炎症待排•追问病史：患者家中养狗•脑弓形虫病？脑囊虫病？脑吸虫病？脑包虫病？•加用阿齐霉素0.5qd静滴•7.27颅内出血：头颅CT示左侧脑出血伴大面积脑梗塞，自动出院7.28峰回路转•23日脑脊液培养阳性•抗酸染色弱阳性

五、经验性用药如何选?•是否感染？Yes•感染部位？•那种病原体可能性大？ 病毒？细菌？非典型病原体？结核？真菌？•那类细菌?革兰阳性菌可能性大？阴性菌？ 阴性菌可能性大：肠杆菌科？非发酵菌？耐药性？ 产ESBLs?产AmpC酶?两种酶均产?

革兰阳性菌：金葡菌：MRSA？肠球菌？ 肺炎链球菌：青霉素是否高耐？•病情的评估？确定给药方案

临床病情的判定发热（38C）或低温（36C）寒战白细胞增多（计数大于10，000109/L，特别有核“左移”未成熟的或杆状核的白细胞）粒细胞减少（成熟的多核白细胞<1000109/L）血小板减少皮肤粘膜出血昏迷，休克多器官衰竭患者，外籍男子，工程师，64岁，2天前从哈萨克斯坦飞至中国“咽痛、乏力10天，加重伴发热、恶心呕吐2天”入院。查体：体温：38.5度；脉搏：94次/分；呼吸：24次/分；血压：85/59mmHg；神清，咽充血，可见脓点，双侧扁桃体未见明显肿大，两下肺呼吸音低，腹膨隆，触诊软，右上腹压之不适，左下腹有压痛，无反跳痛，Murphy征阴性，肝脾触诊不满意，移动性浊音阴性。血常规WBC16.2*10^9/L，N%88.4%CRP212.1mg/L；PCT：52.8MG/ML;肾功能BUN16.71mmol/L，CREA205umol/L，肝功能示：ALT/AST/AKP/GGT40/67/113/93U/L，TB/DB46.3/43.0umol/L；败血症感染性休克

MRSA药物+泰能0.5GQ8H

3天后复查体温37.3度，咽痛缓解，无呕吐血常规WBC8.8*10^9/L，N%73%，CRP66.9mg/L；PCT：2.6MG/ML;肝肾功能正常。尽量过度到目标治疗

Sampling

Includinginvasive procedures whenneeded(BAL…)

Rapidtests

Whenavailable.Gram stain!!!

Startadequateantibiotic coverage

(within1hour?)

TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4Drainpurulentcollection经验性治疗和目标治疗的统一

留取标本进行微生物学检查 开始经验性抗感染治疗 目标治疗送检率—邵逸夫医院肝病感染科质量持续改进项目•

选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteof infection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement)

-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用•••

考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)

考虑病人生理和病理生理状态(physiologicand pathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnant women/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)

其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/ duration)经验性抗感染治疗－抗菌药物选择

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy•评估病原体

－有的而放矢！•评估耐药性

－到位不越位！六、正确对待培养结果••••区分作为病原菌的可能性?多份标本阳性?多种细菌培养阳性?疗效不佳时?更加注意诊断的问题!SSI：根据手术部位可能病原菌及耐药性选药•••••糖尿病，胆石症患者反复出现败血症（大肠埃希菌ESBLs）腹腔镜术后发热CRP：35MG/L，胆囊窝积液血培养：溶血葡萄球菌•亚胺培能替考拉宁亚胺培能导管相关血流感染•拔除导管•诊断的确立血培养•可能的病原菌凝固酶阴性葡萄球菌念珠菌继发败血症•根据可能的来源部位判定病原菌•确立诊断•及时进行有效治疗EachhourofdelaySurvivial(%)0.5123456

Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsetto effectiveantimicrobialtherapyKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.

七、及时给予有效治疗

2154patientswithsepticshock 78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy908070605040302010 0(%)41%36%24%15%30%20%10% 0%40%早期抗真菌治疗极大改善患者预后

一项在4个医学中心进行的队列研究结果(n=230)

50%≤24小时24-48小时48-72小时>72小时死亡率自首次血培养阳性开始计时

GareyKW,etal.ClinInfectDis.2006;43:25-31P＝0.0009•合适的治疗–Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganism totheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏 感）•充分的治疗–Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy–Useoptimaldosing(PDprofiling)–SelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfectionATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.改善疗效八、重视PK/PD参数的优化•保证感染部位浓度•保证临床疗效抗菌药物杀菌模式抗生素后效应

PK/PD评价参数利奈唑胺时间依赖性轻～中度T>MIC万古霉素时间依赖性持续较长AUC24/MIC氨基糖苷类浓度依赖性持续较长Cmax/MIC，AUC24/MIC克拉霉素时间依赖性轻～中度T>MICβ内酰胺类时间依赖性无或轻中度T>MIC抗菌药物的PK/PD分类汪复等。实用抗感染治疗学。2005版0Cmax:MIC

MICT>MIC

T>MIC给药间隔

PK/PD参数Concentration

Time(hours)AUC：药时曲线下面积；Cmax：高峰血药浓度

浓度依赖性AUC:MIC

时间依赖性×100%=%T>MICPK/PD参数

根据PK/PD设计给药方法2次给药123次给药132TAM 给药间隔

通过增加给药次数可增加TAM％ 可获得更高的细菌学疗效

柴孝也等人监修：抗菌化学疗法的ABC，pp.31-40,协和企画，东京（2002）

戸塚恭一：高龄者诊疗的重点肺炎（齐藤厚编），pp.43-46,日本医事新报社，东京 (2005)Concentration(µg/mL)StrategiestoImproveEfficacy: DoseEscalation0.11000 100 10 1012242048162xDose(g) Dose(g) MICTime(hours)

NicolauDP.CriticalCare2008;12(Suppl4):1-5.PK/PD参数模拟（头孢哌酮/舒巴坦）

产ESBLs菌株有效？T>MICs60%以上MIC32ug/ml

MIC90

（64ug/ml)

MIC

（8ug/ml)九、出现多重耐药菌株感染时•要充分发挥智慧根据最新研究进展根据临床经验1240.581280.060.130.25256163264菌株数被抑制不动杆菌累计μg/ml舒巴坦对不动杆菌有内源 性抗菌活性40302010 06050%

MIC

舒巴坦的浓度头孢哌酮-舒巴坦1：1头孢哌酮舒巴坦

按照舒巴坦计算MIC分布FASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.患者，女性，于2010-5-11在行桥小脑角肿瘤切除术。术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持续引流。术后体温一直正常。2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显。舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%术后第二周

鲍曼脑脊液培养结果十、临床应用评价•••••••是否符合基本原则更改或继续使用是否有很好的临床分析是否做到有样必采是否考虑PK/PD参数要求是否考虑患者的生理、病理因素是否进行炎症指标的动态观察等等临床病例•患者，男，57岁，•上腹痛伴皮肤发黄20天•急诊放臵左肝内PTCD，PTCD引流液培养：大肠埃希菌（ESBL+）•诊断：化脓性胆管炎，PTCD内引流术后，痛风，糖尿病，肢体动脉闭