神经内分泌肿瘤

胃神经内分泌肿瘤的诊治Gastricneuroendocrinetumours

第1页，共59页。患者，男性，71岁，因“反复腹部不适2月余”入院。我院胃镜提示：胃体粘膜病变，胃体息肉。病理：胃体粘膜慢性炎伴中度肠化伴中度异型增生。我科住院行ESD术。第2页，共59页。病理1.“胃体息肉”①神经内分泌肿瘤G1，肿瘤大小0.5cm×0.4cm×0.3cm，紧贴切缘。CK7[-]CK20[-]Syn[+]CgA[+]Ki-67[+]1-2%②增生性息肉伴局灶糜烂2.“胃窦ESD标本”增生性息肉伴囊性胃炎及肠上皮化生，部分腺上皮中度异型增生，小灶中-重度异型增生（高级别上皮内瘤变），侧切缘和基底切缘均未累及。粘膜肌层和粘膜下层内见淋巴管和小血管增生、扩张。第3页，共59页。患者，女性，59岁，因“体检发现胃肿物2天”入院。胃镜提示贲门粘膜下隆起，胃体息肉。于我科行ESD术。第4页，共59页。病理“胃体”神经内分泌肿瘤，G1（低级别），肿瘤大小0.9cm×0.6cm×0.4cm，位于粘膜层至粘膜下层，紧贴两侧切缘，基底切缘未净。“贲门”平滑肌瘤免疫组化结果:免疫组化：Syn[+]CgA[+]CK[+]Vim[-]CD117[-]S100[-]CD34[-]Ki-67[+]＜2%Des[-]第5页，共59页。1、对于ESD切缘干净的术后怎么随访？2、对于切缘累及的接下来怎么治疗？第6页，共59页。目录流行病学辅助检查病理治疗临床表现术后随访概念第7页，共59页。神经内分泌细胞概念：体内可以内分泌胺和（或）肽类物质（激素）的细胞特点：胞浆具有大量神经内分泌颗粒，弥散分布于全身，可以成器官、成群存在：下丘脑、垂体、松果体、鼻腔、消化道、甲状腺、胰腺、乳腺、皮肤（中枢肽神经元和外周内分泌细胞）目录CONTENTS流行病学辅助检查病理治疗临床表现随访概念第8页，共59页。起源:神经嵴学说：胚胎发生时期的外胚层神经嵴发生，游走走到不同的器官，故称为神经内分泌细胞

矛盾：并非都来自于神经嵴，随部位不同，有不同的起源，内分泌细胞与其他上皮一样来源于内胚层干细胞学说：消化管神经内分泌细胞主要起源于消化管腺体底部的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮和内分泌细胞双向分化的功能总之：从认识神经内分泌细胞的本质和目前研究者的共识和习惯来看，为了明确其神经与上皮双向分化的的特点，还是称其为神经内分泌细胞第9页，共59页。神经内分泌肿瘤弥散分布于机体许多器官和内分泌腺的神经内分泌细胞所发生的异质性肿瘤(肽能神经元和内分泌细胞）（APUD肿瘤、弥散神经内分泌肿瘤、类癌）第10页，共59页。目录CONTENTS流行病学辅助检查病理治疗临床表现随访概念胃神经内分泌肿瘤占胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的3.7–14.6%，发病率0.1~0.15/十万人数近40年来胃肠道发病率增加了10~16倍a、发病率真正的增加b、神经内分泌肿瘤分类的改变c、内镜检查的发展d、对神经内分泌肿瘤的认识增加e、有报道指出神经内分泌肿瘤发病与PPI使用有关平均发病年龄60-67岁性别无明显差异第11页，共59页。第12页，共59页。我国缺乏对神经内分泌肿瘤的流行病学资料男女比例为1.19：1，平均发病年龄44.

8岁。

胃神经内分泌肿瘤第13页，共59页。内分泌细胞增生异型增生-类癌(高分化)不典型类癌(中分化)神经内分泌癌(低分化)NO.1NO.2NO.3NO.4消化系统神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。第14页，共59页。第15页，共59页。影响神经内分泌肿瘤预后因素第16页，共59页。第17页，共59页。第18页，共59页。目录CONTENTS流行病学辅助检查病理治疗临床表现随访概念g-NENs可分为4个亚

型:

1型g-NENs是由萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起，复发率高。2型g-NENs则是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症(卓艾综合征)引起，绝大部分患者合并多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)。3型g-NENs散发神经内分泌肿瘤（与高胃泌素血症无关）4型g-NENs即低分化神经内分泌癌

第19页，共59页。1型g-NET常见于女性，多为非功能性临床表现：嗳气，上腹饱胀感，或头晕乏力（恶性贫血所致）常因消化不良、大细胞或缺铁性贫血就诊内镜检查发现

胃神经内分泌肿瘤临床表现第20页，共59页。2型g-NET常见于男女性比例相似约35%患者诊断过程中已发生转移，23-29%为多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)。临床表现：卓艾综合征，烧心反酸，胃痛，腹泻，应用PPI药物后症状缓解，停药后复发常因消化不良、大细胞或缺铁性贫血就诊胃泌素瘤常见于胰腺和十二指肠，胰腺胃泌素瘤常为MEN1患者。

胃神经内分泌肿瘤临床表现第21页，共59页。3型g-NET50%患者就诊时已发生转移患者无高胃泌素血症、胃酸分泌正常、无萎缩性胃炎/胃泌素瘤3-8%患者可有非典型性类癌综合症，主要表现为皮肤潮红伴瘙痒

胃神经内分泌肿瘤临床表现第22页，共59页。4型g-NET比较罕见，男性发病率高于女性大多数患者在就诊是为进展期并且有远处转移临床表现与腺癌相似：出血、梗阻

胃神经内分泌肿瘤临床表现第23页，共59页。类癌综合症第24页，共59页。胃神经内分泌肿瘤发病机制黏液细胞胃泌素G细胞生长抑素D细胞EC细胞主细胞壁细胞ECL细胞生长抑素D细胞EC细胞第25页，共59页。胃神经内分泌肿瘤发病机制胃壁G细胞ECL细胞壁细胞生长抑素D细胞（—）（+）HClHCl（—）（+）（+）组胺胃泌素第26页，共59页。1型胃神经内分泌肿瘤发病机制胃壁G细胞ECL细胞壁细胞生长抑素D细胞（—）↓（+）HCl↓HCl↓（—）↓组胺胃泌素↑增殖↓第27页，共59页。2型胃神经内分泌肿瘤发病机制胃壁G细胞ECL细胞壁细胞生长抑素D细胞（—）（+）HCl↑

HCl↑（—）（+）↑（+）↑组胺胃泌素↑×增殖×第28页，共59页。

胃神经内分泌肿瘤发病机制1、2、3型GNET与4型区别在于分化好和分化差1、2型与3型GNET区别在于是否存在高胃泌素血症1型与2型GNET区别在于引起高泌素血症原因

第29页，共59页。生长抑素受体闪烁扫描计算机断层成像（CT）超声检查内镜磁共振成像（MRI）目录CONTENTS流行病学辅助检查病理治疗临床表现随访概念第30页，共59页。CT为最基本的影像学检查，可评价肿瘤分期及转移情况，也可用来检测肿瘤治疗后复发情况。MRI在病灶显示情况较CT好生长抑素受体扫描用于原发肿瘤、肿瘤分期、肿瘤复发以及评价是否可以运用肽受体放射性核素治疗。对于肿瘤较小和生长抑素受体表达低的NET不能检测到68Ga-标记的生长抑素抑制素类似物联合PET可以更好的显示病灶胃神经内分泌肿瘤辅助检查第31页，共59页。GI-NENs主要通过内镜诊断，EUS可以协助局部肿瘤的分期以及内镜下的息肉切除。g-NENs内镜活检应当包括最大的腺瘤的活检、胃窦部(2块)以及胃底(4块）对于＞1～2cm的g-NENs应当行EUS检查。1型g-NENs不需要常规行CT/MＲI/SＲS检查，对于＞1～2cm的肿瘤内镜切除前应行超声内镜。2型g-NENs中由于易合并MEN-1，应当行全身检查。3型、4型g-NENs应按照胃腺癌进行全身检查。

胃神经内分泌肿瘤辅助检查第32页，共59页。胃神经内分泌肿瘤内镜表现分型TypeⅠTypeⅡTypeⅢ/Ⅳ胃镜特点息肉样改变平滑肌瘤样癌样病变肿物表面呈现红色或黄粉色外观中央可见不规则红斑凹陷血管丰富界限清楚的粘膜下病变粘膜多无破坏边缘呈堤状隆起的癌样局限性溃疡隆起边缘整齐界限清楚局限超声胃镜粘膜内或粘膜下层低回声圆形或椭圆形肿块，边缘清晰，外形光滑同TypeⅠ与胃溃疡或胃癌相同，变现为胃壁层次分层不清，部分互相融合、增厚呈低回声团块，边界不清，浆膜层完整或中断，部分病变周围可见肿大淋巴第33页，共59页。胃神经内分泌肿瘤内镜表现第34页，共59页。胃神经内分泌肿瘤内镜表现第35页，共59页。胃神经内分泌肿瘤内镜表现第36页，共59页。

胃神经内分泌肿瘤辅助检查第37页，共59页。胃神经内分泌肿瘤辅助检查第38页，共59页。

嗜铬粒蛋白A(chromogranina，CgA)

广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中。功能性或非功能性NEN患者60%～100%出现血浆CgA升高。通过CgA诊断NEN的敏感性和特异性可达70%～100%。虽然CgA水平可能与肿瘤的体积有关，生长抑素类似物可影响血浆CgA水平24小时尿液5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)对诊断类癌很有价值。作为5-羟色胺代谢的一个替代指标，5-HIAA与类癌的临床症状密切相关。由于血浆5-羟色胺水平因患者白天的活动量和精神压力的不同可以发生较大变化，所以检测24小时尿液5-HIAA可能比直接测量5-羟色胺更有意义。此项检查的特异性达到88%。但某些食物和药物会导致血浆5-HIAA水平升高，如食用香蕉、猕猴桃、菠萝和番茄后，5-羟色胺浓度将大幅度升高胃神经内分泌肿瘤生化检查第39页，共59页。第40页，共59页。目录CONTENTS流行病学辅助检查病理治疗临床表现随访概念阶段诊断方法：NENorNonNEN（形态学&标记物）NETorNEC（结构&分级）1-2-3分类（有丝分裂&Ki67）TNM分期（大小&侵袭性）第41页，共59页。胃神经内分泌肿瘤病理特征第42页，共59页。第43页，共59页。第44页，共59页。胃神经内分泌肿瘤TNM分期第45页，共59页。胃神经内分泌肿瘤TNM分期分期TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0ⅡT2N0M0ⅡT3N0M0ⅢT4N0M0ⅢAnyTN1M0ⅣAnyTAnyNM1第46页，共59页。第47页，共59页。提示NENs的 临床表现生化检查基因检测影像学组织学诊断通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断•

手术标本其他肿瘤信息•

HE发现具有内分泌特征•

必选检测和可选检测TNM分期分级预后分层•

TNM分期•分级•肿瘤类型消化系统神经内分泌瘤诊断流程第48页，共59页。目录CONTENTS流行病学辅助检查病理治疗临床表现随访概念1型g-NENs，建议内镜下切除。＞1cm的息肉应当行EUS后，再进行内镜下切除。肿瘤浸润超过黏膜下层、内镜下黏膜切除术术后切缘阳性、存在远处转移、淋巴结转移或者低分化(G3)的患者，应

当行根治性手术联合淋巴结清扫。2型gNENs，仅需要行局部切除术。

第49页，共59页。

1、对于直径小于1cm，小于6个结节，无转移风险因素（肌层浸润、增殖活性指数大于2%、脉管侵犯）可以内镜下治疗（EMR、ESD）2、对于直径在1-2cm之间的NET治疗存在争议：

大多数建议内镜下治疗，并且1-2年内镜复查。有的学者建议外科手术1、2型胃神经内分泌肿瘤治疗第50页，共59页。

对于有转移风险因素的GNET：美国对于小于3cmGNET治疗存在争议。日本对于大于1cmGNET建议行手术治疗。欧洲对于2~3cmGNET建议手术治疗。对于1型GNET浸润至肌层或ESD术后切缘阳性建议行胃窦切除。1、2型胃神经内分泌肿瘤治疗第51页，共59页。

3型GNET建议行手术治疗，肿瘤小于1cm，分化程度G1可行内镜下治疗4型GNET建议行手术治疗和化疗胃神经内分泌肿瘤治疗第52页，共59页。

1.细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限2.常用的化疗药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）3.分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短。胃神经内分泌肿瘤化疗第53页，共59页。

1.生长抑素类似物和α-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）2.对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合α-干扰素依然有效

胃神经内分泌肿瘤生物治疗第54页，共59页。

靶向治疗：

抗血管生成治疗（舒尼替尼、贝伐单抗、索拉非尼、Pazopanib）

抗PI3K-AKT-mTOR信号转导通路（替西罗莫司、依维莫司）靶向放疗--肽受体放射性核素治疗（PRRT）

–放射化学物质连接在生长抑素类似物上与表达生长抑素受体的肿瘤细胞结合（奥曲肽和生长抑素）

胃神经内分泌肿瘤靶向治疗第55页，共59页。

第56页，共59页。目录CONTENTS流行病学辅助检查病理治疗临床表现随访概念随访应包括生化指标(血CgA)、常规影像学检查(CT/MＲI)以及内镜检查。对于Ｒ0/Ｒ1切除的NETs(G1/G2)，建议每3～6个月复查CT或MＲI对于NEC(G3)应每2～3个月进行复查。若18～24个月后肿瘤仍表