药师在癌痛规范化治疗中的作用

药师在癌痛规范化治疗中的作用尹一子简介广州医科大学附属肿瘤医院药学部主任，学科带头人.现兼任中国医院协会药事管理委员会常委、广东省药学会药物治疗学委员会副主委.在医院药事管理方面积累了丰富的工作经验并擅长临床药学应用实践.尤其对特殊药品管理及癌痛药物治疗具有丰富的实践经验,为广东省创建癌痛规范化治疗病房评审专家。药师要了解…癌痛的流行病学WHO癌症疼痛人数达600多万癌痛发生率约50%EPIC31%的病人因疼痛去医院诊治癌症患者中73%有疼痛症状，其中94%有中重度疼痛多于50%的患者正处于疼痛中，≥每日一次1中国每年新发癌症患者210多万，癌症疼痛人数100多万卫生部1997年全国范围癌痛现状调查：癌痛发生率为61.6%1.

EPIC

Survey.

2.

Chin

Med

Sci.

2001;16(3):175-8.EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究全世界每年新发癌症患者1270万当前，患者的癌痛控制情况不理想AnnalsofOncology19:1985–1991,20082008年系统综述：26项研究显示，43%的癌症患者的疼痛控制不好；亚洲人群这一比例更高达59.1%采用自行设计的患者疼痛认知及控制状况调查问卷，对上海市三甲医院746位癌症患者进行调查解放军护理杂志.2007;24(2):25-27.在患者疼痛缓解程度上，采用0-10(没有缓解到完全缓解)评分，5分以下的占52.9％，表明有一半多的患者疼痛没有缓解癌痛未控制的患者比例(%)52.9%缓解程度在5分以下的患者比例(%)对上海市76家医院医生及癌痛患者的调查结果调查显示：镇痛药剂量不足

是患者癌痛控制不佳的重要原因之一许德凤.中国肿瘤,2001;10(7):389-392.疼痛是一个延续的过程/急性疼痛可以发展为慢性疼痛

急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，

应“及时镇痛”，防止神经敏化

慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形

成疼痛记忆，导致难治性疼痛疼痛是一个

……

延续

……

的过程≥1月损伤刺激修复

<1月急性疼痛

<3月亚急性疼痛

≥3月慢性疼痛疼痛评估身心睡眠障碍，消瘦活动能力下降疾病进展丧失尊严

痛域下降浪费医疗资源疼痛恶性循环

加重疼痛感受食欲不振，营养不良工作能力下降或丧失免疫力低下，易感染药物的依赖感，对家人过度依赖疼痛导致焦虑等负性情绪疼痛导致对肿瘤的过度医疗

向亲友、环境

辐射“痛苦”癌痛是恶性循环药师要充分了解癌痛规范化治疗的相关知识——GPM主办：卫生部医政司承办：中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)10卫生部办公厅文件.卫办医政发[2011]161号癌痛规范化诊治要点疼痛评估三阶梯镇痛方案及原则止痛药物的合理选择合理选择阿片类药物阿片类药物应用注意事项数字分级法(NRS)0代表无痛轻度疼痛：1～3代表轻度疼痛（睡眠不受干扰）中度疼痛：4～6代表中度疼痛（睡眠受到干扰）重度疼痛：7～10代表重度疼痛（睡眠受到严重干扰）通常使用数字分级法(NRS)、面部表情评估量表法及主诉疼痛程度分级法(VRS)三种方法疼痛评估2010成人癌痛指南(中国版)提出：推荐短效阿片类药物作为中重度癌痛快速滴定和首选的治疗方案，在此基础上转换为控缓释阿片类药物。对疼痛程度相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于滴定剂量。NCCN指南推荐药物剂量滴定的方法疼痛评分≥4或出现疼痛急症的临床征象（病人的目的未达到）阿片类药物未耐受患者口服(60分钟达峰)疼痛评分未变或增加由医护人员进行静脉i注射(15min达峰)或患者自控镇痛静滴i1~5mg硫酸吗啡或等效药物疼痛评分降至4~6阿片类药物耐受患者给药

60分钟

后再评估

疗效和

副作用

计算前24小时所需总量计算爆发痛剂量，即前24

小时总量的

10%~20%，给药时将该量

增加50%~100%计算前24小时所需总量，转换为等效的静滴总剂量，并增加10%口服5~15mg即释硫酸吗啡或等效药物阿片类药物未耐受患者阿片类药物耐受患者给药

15分钟

后再评估

疗效和

副作用疼痛评分降至0~3剂量增加50-100%给药60分钟后再评估

按需给予当前

有效剂量在初始24小时内如果2~3个剂量周期后疗效不佳j，考虑静脉滴定或全面疼痛评估重复相同剂量

随访24小时计算24小时总量转换成长效药物计算24小时总量的10%~20%

作为爆发痛剂量疼痛评分未变或增加疼痛评分降至4~6疼痛评分降至0~3剂量增加50-100%给药15分钟后再评估如果2~3个剂量周期后疗效不佳j，考虑改变策略或全面疼痛评估重复相同剂量后续治疗初始剂量后续剂量

按需给予当前

有效剂量在初始24小时内疼痛评估剂量滴定需熟练掌握的数据吗啡的半衰期是3.5~4小时静脉注射15分钟时评估皮下注射30分钟时评估口服60分钟时评估轻度疼痛（VSA1~3）阿片药物加量10～25%中度疼痛（VSA4~6）阿片药物加量25～50%重度疼痛（VSA7~10）阿片药物加量50～100%解救量（全天总量10%~20%）疼痛评估药物剂量滴定的目的1迅速进行疼痛控制2确定药物的治疗窗3避免高药物浓度的副作用4确保不同药物及剂型转换的平稳过渡5全程掌握疼痛的解救量6符合GPM-WARD诊疗规范要求规范化评估是规范化治疗的前提，而规范化治疗应从规范化滴定开始控制疼痛的标准—3-3标准数字评估的疼痛强度<3；24小时疼痛危象次数<3及需要解救药物次数<3；阿片类剂量滴定时间最好在<3天完成睡眠不受疼痛影响白天安静时无疼痛站立活动时无疼痛癌痛评估疼痛评估：合理，有效止痛治疗的前提癌痛评估应当遵循“常规、量化、全面、动态”评估的原则。常规评估入院8小时完成病历记录量化评估入院8小时完成疼痛程度评估量表等量化标准全面评估持续、动态评估药物止痛治疗剂量滴定尤为重要动态评估入院后24小时完成使用简明疼痛评估量表（BPI）疼痛评估EAPC癌痛治疗指南即释或缓释剂型的口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮都可用于阿片滴定即释型阿片作为补充药物治疗爆发痛经口腔黏膜和经鼻粘膜吸收的芬太尼都可以有效的控制爆发痛疼痛评估基本原则：1、按阶梯给药2、口服给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节三阶梯镇痛方案及原则最新进展！传统：弱阿片(如可待因\曲马多和二氢可待因)+非阿片类镇痛药物治疗中度至重度疼痛现在：低剂量强阿片+非阿片类镇痛药应被考虑作为弱阿片药物的替代药物吗啡低剂量（每日剂量≤30mg）羟考酮低剂量（每日剂量≤20mg）弱化第二阶梯用药是癌痛治疗的趋势三阶梯镇痛方案及原则癌症疼痛：国际姑息治疗协会（IAHPC）止痛治疗基本药品轻度、中度疼痛对乙酰氨基酚，布洛芬，双氯芬酸，曲马多，可待因；中度、重度疼痛：吗啡（即释剂或缓释剂），芬太尼（透皮贴剂），羟考酮，美沙酮（即释剂）；神经病理性疼痛：阿米替林，卡马西平，地塞米松，加巴喷丁；内脏疼痛：丁溴东莨菪碱三阶梯镇痛方案及原则2022/12/2NCCN：不同癌痛的处理措施

与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素

不伴有肿瘤急症的骨痛

神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素

预期对抗肿瘤治疗可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗

神经病理性疼痛阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和 局部药物合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用三阶梯镇痛方案及原则23轻度：常用的NSAID类止痛药药品半衰期（h）常用剂量（mg/4-6h）用药途径主要不良反应最大剂量（mg/d）阿司匹林2-3250-1000口服过敏、胃肠反应、血小板功能障碍4000扑热息痛2-3500-1000口服肝肾毒性2400（4000）布洛芬2200-400口服胃肠反应、血小板减少2400（1600）萘普生12-24250-500bid口服轻度胃肠反应消炎痛2-325-50口服直肠胃肠反应、头痛、粒细胞血小板减少、过敏200100双氯氛酸钠1-250tid口服胃肠反应萘丁美酮241000/24h口服轻度胃肠反应、与阿司匹林交叉过敏2000美洛昔康207.5-15/d口服轻度胃肠反应15塞来昔布8-12200/24h口服轻度胃肠反应4002000年到2003年，美国的毒品控制中心250,000个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以下的未成年人中，其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的对乙酰氨基酚的肝损害机制：对乙酰氨基酚被肝脏的细胞色素P450氧化酶代谢的代谢产物N-乙酰对本醌亚氨基可致肝脏损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞坏死Garrson等报道，228392例服用NSAIDs的患者肝病危险度为未服用患者的2.3倍。大剂量对乙酰氨基酚长期应用可导致严重的肝毒性，肝坏死尤为常见美国急性肝衰竭组登记的700多例急性肝功能衰竭的资料表明，肝功能衰竭患者中大约50%与对乙酰氨基酚中毒有关傅德兴等中国全科医学200811（1B）CarrsonJL，etalDrugs,1993,46(Suppl1):S243-S248LeeWM.Hepatology,2004,40::6-9.APAPN-乙酰对本醌亚氨基P450肝毒性药典:不得超过2g/日，连续服用不得超过10天;饮酒习惯的者，服用对乙酰氨基酚会导致其肝损伤风险增加。2013年NCCN成人癌症疼痛治疗指南对于有肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱高危因素的患者，应当慎用NSAIDs药物新增NSAIDs类药物可能增加化疗引起的不良反应(特别是抗血管生成药物)考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能的患者根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量姑息止痛治疗时NSAIDs的使用原则轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用NSAIDs治疗；任何NSAIDs均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应；不推荐同时使用两种NSAIDs，因为疗效不增加，而副作用增加;无胃肠道溃疡或出血的危险因素时，可用非选择性COX抑制剂，酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂；确需长期服药者，应避免使用非选择性NSAIDs；老年人首选选择性COX-2抑制剂，使用前应评估心血管事件的风险；如同时合并心血管疾患，最好用对乙酰氨基酚或阿片类药物替代;合并NSAIDs使用禁忌症的患者可选择对乙酰氨基酚止痛或直接选择阿片类镇痛药；注意与其它药物的相互作用，如：β受体阻断剂可降低NSAID药效；应用抗凝剂时，避免服用阿司匹林；与洋地黄类合用时，应注意洋地黄中毒等；要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血。28中度：弱阿片类止痛药药品半衰期（h）常用剂量（mg/4-6h）用药途径主要不良反应作用持续时间（h）可待因2.5-430-30口服肌注轻度恶心、呕吐、便秘、头晕4双氢可待因3-430-60口服偶见恶心、呕吐、便秘、头晕4-5路盖克（扑热息痛500mg＋双氢可待因10mg）1-2片口服轻度胃肠反应、肝功异常强痛定30-6050-100口服肌注偶有恶心眩晕、困倦曲马多50-10050-100口服肌注头晕、恶性、呕吐、出汗、嗜睡、排尿困难，少见皮疹、血压下降4-5目前的欧洲共识特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(eg，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(eg，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者EisenbergE.etal.PainClinicalUpdatesVolXIIINo5,2005轻度疼痛:起始应用非阿片类药物镇痛治疗。如果疼痛不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量的强阿片药物并进行滴定；

中度疼痛:起始应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗并滴定，加用或不加用非阿片类药物；

重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；有指征:任何阶段都可用辅助药物(非典型的镇痛药/抗精神病药物)。162013年NCCN对于曲马多和可待因的态度剂量转化表中删除曲马多的换算率曲马多为弱阿片受体激动剂，用于轻中度疼痛为避免中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡可待因本身无镇痛作用，发挥作用需代谢为吗啡，吗啡-6-葡糖苷酸；10-30%的人群不进行此代谢，可待因无法发挥作用；对于这类人群应避免使用可待因。

阿片类药物无封顶效应阿片类药物经过广泛深入的研究

阿片类药物长期使用无明显器官毒性

阿片类药物可个体化用药

阿片类药物剂型丰富，应用方便

阿片类药物直接镇痛，副作用小

阿片类药物治疗癌痛有不可取代地位阿片类药物优势Ifmorethanfour‘breakthroughdoses’perdayarenecessary,thebaselineopioidtreatmentwithaslow-releaseformulationhastobeadapted.2011ESMO指南提出：如果每天处理爆发痛超过4次，建议背景用药选择缓释剂型的阿片类药物。NCCN指南：阿片类药物的维持治疗原则持续性疼痛止痛剂量稳定时最好按时给予阿片类药物，同时处方短效药物治疗爆发痛短效更换为长效以控制慢性持续性疼痛给予解救剂量的短效阿片类药物解救治疗可增加缓释阿片类药物的剂量持续使用短效阿片类药物，或按时给药的阿片类药物剂量在峰值或给药结束时无法缓解疼痛缓释阿片类药物无法缓解的疼痛41常见三种强阿片类药物的比较奥施康定美施康定芬太尼透皮贴起效时间1小时之内2-3小时起效8-12小时起效剂量滴定口服片剂滴定方便口服片剂滴定方便贴剂起效慢不易滴定结合受体μ，κμμ副作用恶心/呕吐/便秘较低，无呼吸抑制恶心/呕吐/便秘无呼吸抑制恶心/呕吐/便秘有呼吸抑制适应症中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐符合口服首选符合口服首选二线用药NCCN一线首选重度癌痛金标准适用与阿片药物耐受的病人阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡30mg/bid或口服羟考酮15mg/bid以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。奥施康定起效快、滴定快HongmingPan,etal.ClinDrugInvest2007;27(4):259-67.起效时间完成剂量滴定(稳定的剂量水平)时间30.132.928.78.30153045<30min30-45min45-60min>60min44.937.58.88.802040601天2天3天其它91.7%的患者服用奥施康定片，在60分钟内起效82.4%的患者在2天内完成剂量滴定前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者注：服用剂量为130-2320mg；89%的患者日服用量为10-30mg患者比例%患者比例%91.7%82.4%36强效不用中途换药，可以从中度疼痛开始，自始至终与阿片类药物复合制剂（阿片药加上解热镇痛药/NSAIDs)相比控释制剂适合慢性疼痛治疗，在镇痛治疗的同时，改善睡眠，提高生活质量，病人顺应性好单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗奥施康定覆盖2、3阶梯（缓解持续的中度至重度）26NCCN：羟考酮对神经病理痛有独特的镇痛作用

与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素

不伴有肿瘤急症的骨痛

神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素

预期对抗肿瘤治疗可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗

神经病理性疼痛

阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局部药物合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊

/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用512022/12/2芬太尼贴剂不宜首选NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间缓慢起效不易调整剂量给药次数，使用方便，即可随时中断给药便秘远低于其他阿片类止痛药物，特别适合于进食困难、严重呕吐或者便秘的患者用于“阿片类药物耐受”的情况，对不能口服者应作为首选;其他不作为首选口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间美沙酮口服吗啡的替代药物，但药代动力学复杂、半衰期长且不可预期需施行谨慎的个体化滴定策略口服美沙酮常作为阿片转换时的药物选择应由使用经验的专科医师使用合理选择阿片类药物癌痛不宜选用哌替啶镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：体内代谢半衰期13～18小时作用时间短：2.5—3.5小时。易产生“飘”的感觉，易产生依赖性。盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，甲哌替啶在体内半衰期长，约13-18小时，其毒性反应为：轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐重者：癫痫大发作正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压哌替啶用于慢性癌痛会产生较严重不良反应！！！长期使用对人危害严重不符合三阶梯止痛原则政府明令限制其生产、使用不符合全球麻醉药品消耗潮流，是落伍的产品管理严格，严防流弊41为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“三三标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角42阿片药物可能发生的不良反应常见副作用：恶心、呕吐；嗜睡、镇静；便秘偶见副作用：运动和认知受损、瘙痒、谵妄罕见副作用：呼吸抑制

不良反应的治疗原则在给予阿片类药物的同时规给予缓泻剂预防阿片相关性便秘；传统通便药物治疗无效时，可考虑皮下注射甲基纳曲酮其他不良反应会随着时间逐渐减轻而耐受进行多系统评估，积极预防并治疗不良反应如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替要认识到癌痛与肿瘤并存，不良反应可能来自其他治疗或癌症本身阿片药物可能发生的不良反应常见副作用：恶心、呕吐；嗜睡、镇静；便秘偶见副作用：运动和认知受损、瘙痒、谵妄罕见副作用：呼吸抑制

不良反应的治疗原则在给予阿片类药物的同时规给予缓泻剂预防阿片相关性便秘；传统通便药物治疗无效时，可考虑皮下注射甲基纳曲酮其他不良反应会随着时间逐渐减轻而耐受进行多系统评估，积极预防并治疗不良反应如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替要认识到癌痛与肿瘤并存，不良反应可能来自其他治疗或癌症本身便秘——需高度重视便秘的特点：不可耐受预处理：积极防治，药物与非药物治疗手段相结合掌握常用药物的特点，治疗应有针对性WHO癌症姑息治疗：基本药品目录（33种）阿米替林比沙可啶卡马西平西酞普兰可待因地塞米松地西泮双氯芬酸苯海拉明芬太尼加巴喷丁氟哌啶醇丁溴东莨菪碱布洛芬左美丙嗪洛哌丁胺劳拉西泮醋酸甲地孕酮美沙酮甲氧氯普胺咪达唑仑矿物油灌肠剂米氮平吗啡奥曲肽口服补液盐羟考酮对乙酰氨基酚泼尼松龙番泻叶曲马多曲唑酮唑吡坦

消化系统症状晚期癌症及终末期癌症患者常存在不同程度的消化系统症状，包括食欲减退、厌食、恶心、呕吐、便秘、腹泻。基本药品目录厌食：醋酸甲地孕酮，地塞米松，氢化可的松；恶心、呕吐：灭吐灵，氟哌啶醇，丁溴东莨菪碱，地塞米松，苯海拉明，奥曲肽便秘：番泻叶，比沙可啶，矿物油灌肠剂；腹泻：口服补液盐，洛哌丁胺，奥曲肽精神系统症状：基本药品失眠：劳拉西泮，曲唑酮，唑吡坦抑郁：阿米替林，西酞普兰，米氮平焦虑：安定，劳拉西泮，咪达唑仑谵妄：氟哌啶醇，左美丙嗪临终躁动：氟哌啶醇，左美丙嗪，咪达唑仑呼吸系统症状：基本药品呼吸困难：吗啡临终呼吸道阻塞：丁溴东莨菪碱药师在癌痛规范化治疗中的作用落实国家法律法规,建立管得住、用得上的麻醉药品供应体系不人为制定限制政策或处方量协助管理门诊癌痛专用病历学习并熟练掌握卫生部癌痛规范化诊疗规范（2011版）;个体化给药方案;三阶梯治疗;阿片类药物的选用;正确调剂癌痛用药的处方临床药师要参加临床实践临床药师要参加临床实践临床查房;药学查房开展癌痛治疗药学监护全程管理癌痛病人群体或床头宣教癌痛用药合理性评价:动态分析;,查找问题;点评病历;干预不规范用药医疗行为序号入院日期患者姓名科室床号医生诊断出院日期癌痛患者登记表登记药师：癌痛患者药学监护记录科室：医生：No:入院时间：

出院时间：

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