溶出度分析方法验证

溶出度高级课程验证－化学分析第1页，共34页。验证总体的一部分ICHQ2(R1)规定参数USP<1092>提供额外帮助验证参数验证标准贯彻药品生命的验证理念第2页，共34页。验证总体的一部分期望高精密度值差异总体影响因素ICHQ2(R1)提供了清晰的指南不要忘记溶出程序的其他部分：溶出测试本身取样方法转移，处理和保存分析结果的计算第3页，共34页。

-不需要

+需要

(1)如果做了重复性就无需做中间精密度分析程序类别

含量测定-溶出度(仅指测定)-含量/效价参数精确度+精密度重复性中间精密度++(1)

专属性+检测性-定量限-线形+范围+第4页，共34页。举例１空白：所有辅料包括包衣２三批空白混合样品，与最大规格和最小规格比例一致３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中５采用该方法装置在150rpm转动30至60分钟第5页，共34页。如空白干扰超过2﹪１替代的检测波长２替代的分析方法３扣除参比波长的读数４使用扫描光谱的二阶导数５基线扣除(校正因子)６干扰物的去活性第6页，共34页。HPLC分析和药物在相同保留时间处出峰外来峰－注入标准溶液并比较保留时间如保留时间太接近，向药物中加入空白溶液第7页，共34页。HPLC分析延长空白，标准和样品溶液的运行时间获得色谱图来识别洗脱晚的化合物溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和过滤溶出样品的典型色谱图在空白图谱中未出现干扰峰第8页，共34页。不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪至最高浓度的+20﹪至少双份最高浓度应不超过仪器的线性范围第9页，共34页。合适的最小平方衰退程序r2>0.98Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离0第10页，共34页。浓度水平(﹪)制剂规格的溶出度药物浓度(ug/ml)平均吸收值（n=2）吸收单一值40﹪3.23150.126800.12680.12503.49240.137050.13780.136360﹪5.02620.200000.20220.19784.90640.193350.19490.191880﹪9.00300.356550.36000.35318.84120.352300.35610.3485100﹪13.29270.528250.53500.521512.91170.509850.51390.5058120﹪12.52590.610950.61800.603915.65530.612650.61750.6078第11页，共34页。通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20﹪到最大浓度的+20﹪至少３个浓度水平，每个水平测试３次合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和沉降篮空白中混合量应与制剂中一致第12页，共34页。装置１和２－根据方法中规定的条件测试辅料和药物粉末的混合物难溶性药物－储备液－药物溶解在有机溶剂中(最大不超过最终体积的5﹪)储备液转移至溶出杯中回收率通常为称样量的95﹪-105﹪缓释制剂的酸化阶段第13页，共34页。１篮法，100rpm,HPLC

２制备对照品溶液

３溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介质，加入一片空白片

４溶液介质加热到37℃

5加入ＸmL对照品溶液

６45分钟后取样，过滤，分析﹪理论值﹪回收率16.3897.5096.3497.92平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.2595.2299.2981.8897.9498.0897.57平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.8697.2198.52106.4598.7898.2497.90平均下限95﹪CL上限95﹪CL98.3197.2099.41131.8098.5596.8597.33平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.5895.4099.75平均(n=12)[﹪]97.75RSD[﹪]0.7095﹪CI平均±0.44﹪第14页，共34页。篮法，100rpm,HPLC

由线性实验中导出：线性关系标准处方中加入标准线性斜率：11.190511.1540Y截至：-7.0650-7.5006相关因子：0.99990.9995斜率比例(点样／标准)99.67﹪第15页，共34页。基线对API的干扰基于不同剂型的不同假设：１辅料溶于API-即恒定的比例关系２辅料在API溶出前悬浮并溶解－即辅料量恒定，API逐渐增加(标准加入技术)３辅料难溶或不溶－即机质不溶，API溶出所有适用的概念可参照制剂技术判定

第16页，共34页。系统重复性１一份对照品溶液多次测定２计算RSD方法重复性１制备相同浓度的样品溶液多份２从准确度和线性数据推出第17页，共34页。NO.30分钟后药物溶出度[%]标示量200mg400mg600mg800mg1100.8100.9100.897.799.02104.198.6103.097.796.83103.9102.9100.5104.6100.74102.5100.2102.5105.1103.45104.5100.9102.3101.5100.56103.4100.0101.298.399.2制剂规格[mg]200400600800800数据个数66666平均值[%]103.2100.6101.7100.899.9标准值1.361.411.023.432.20相对标准偏差（%）1.321.411.003.402.20最小值（%）100.898.6100.597.796.8Q80%80%80%80%80%取样时间30min30min30min15min30min第18页，共34页。◆随机因素对方法精密度的影响◆覆盖药品规格范围◆至少两个分析员在不同日期测定◆使用含量均匀度高且品质好的药品◆永远不要使用一种已经成功上市的商业样品第19页，共34页。◆两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过10%，当该时间点的溶出量小于85%时；5%，当该时间点的溶出量大于85%时可接受标准可根据特定产品规定第20页，共34页。第1天/仪器1/分析员1第2天/仪器1/分析员2平均回收率制剂规格［％］药物溶出度制剂规格［％］药物溶出度［％］（n=12）200mg100.8200mg106.2104.1104.9103.9101.0102.5105.6103.98%104.5105.4103.4105.5400mg100.9400mg98.998.6101.0102.999.8100.17%100.2100.4100.998.9100.099.5第21页，共34页。◆篮法，100rpm,HPLC

◆通过不同方法参数的差异，根据统计学设计测试溶出度的耐受性(方法中的“样品制备部分”)：因素低水平中水平高水平转篮速度95rpm100rpm105rpm表面活性剂浓度0.20%0.25%0.30%温度36℃37℃38℃酸浓度0.9mM1.0mM1.1mM分析员An/a8仪器1n/a2制剂规格1n/a2第22页，共34页。◆这是个有意义的验证吗？◆这可以是方法开发的一部分吗？◆请提供论据第23页，共34页。◆HPLC1流动相组分的差异２流速３ＰＨ值４色谱柱类型５分离温度６波长◆光谱分析波长第24页，共34页。◆对照品溶液◆过一定时间再分析◆在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比较◆结果是原始结果的98%至102%第25页，共34页。◆样品溶液◆室温保存◆过一定时间再分析◆结果与原始结果比较◆结果是原始结果的98%至102%◆必要时溶液可以避光保存第26页，共34页。◆方法可说明溶液的有效期◆必要时溶液要避光◆必要时使用玻璃仪器替代塑料容器第27页，共34页。

采取方法◆配制溶出介质并室温保存28天◆采用相似因子比较曲线第28页，共34页。１确认仪器的有关性能参数２确证材料，如对照品和试剂３说明采用的方法，目的和范围４进行仪器的预验证５规定性能参数和可接受标准６制定验证方案或验证操作规程７制定验证试验第29页，共34页。８进行全面的内部(和外部)验证试验９必要时调整方法参数或／和可接受标准10在验证报告中记录验证试验和结果11制定再验证的可接受标准12制定常规执行方法的标准13制订常规系统适用性试验的类型和频率第30页，共34页。参数开发阶段１开发阶段２上市前上市专属性++++准确度+++－系统精密度+++－重复性+++－中间精密度+重现性+线性+++范围+++溶液的稳定性++++过滤++++操作参数的耐受性+溶液的转移++保存HPLC++++第31页，共34页。◆高度可变的溶出数据不允许根据预设的质量标准比较结果◆差异的主要来源１产品２方法◆溶出度测试的验证是一个复合流程◆ICHQ2(R1)提供了方法验证指南◆考虑设定整个流程总体偏差的可接受标准时，其应大于单个流程的偏差(如HPLC精密度2%,量取溶出介质的精密度1%，稀释的精密度)考虑到传递的随机误差◆USP通则＜1092＞给出具体解释◆产品生命周期的不同阶段验证内容可不同．第32页，共34页。谢谢大家第33页，共34页。内容梗概溶出度高级课程。-不需要

+需要

(1)如果做了重复性就无需做中间精密度。２三批空白混合样品，与最大规格和最小规格比例一致。３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳。４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中。延长空白，标准和样品溶液的运行时间获得色谱图来识别洗脱晚的化合物。溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和过滤溶出样品的典型色谱图。不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性。制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪至最高浓度的+20﹪。通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20﹪到最大浓度