抗结核药物研究进展和瞻望课件

抗结核药物研究进展和瞻望

抗结核药物研究进展和瞻望1

本文分两部分，先简述抗结核药的基础理论进展，后介绍具体药物研究进展和新药瞻望。本文分两部分，先简述抗结核药的基础理论进展，后介绍具体药物2一、抗结核药的基础理论进展对抗结核新药，既要研究其药物动力学，又要研究其药效学，而主要是后者，例如要研究其抗菌活性（抑菌浓度，曲线下面积等），早期杀菌活性，抗结核药后效应和防突变浓度。一、抗结核药的基础理论进展31.最低抑菌浓度（MIC）现有6种第一线抗结核药（WHO审定的）中，MIC在≤1μg/ml者有INH，SM、RFP、EMB和TB1，只有PZA在12.5μg/ml。在筛选新药时，应考虑MIC以1μg/ml为界限，除非是针对耐药菌，可以放宽数倍，或特殊情况。1.最低抑菌浓度（MIC）现有6种第一线抗结核药（WHO42.曲线下面积（AUC）即曲线下的浓度时间的面积，AUC的浓度时间值越大越起作用。在AUC/MIC中，分子AUC越大、分母MIC越小，则其值越大，发挥作用越大。2.曲线下面积（AUC）即曲线下的浓度时间的面积，AUC5曲线下面积（AUC）曲线下面积（AUC）63.抗结核药后效（Postantituberculoticeffect）也就是抗生素后效应(PAE),PAE指致病菌经过与抗生素(抗菌素)短暂接触后撤药,细菌的生长仍受到抑制的效应,PAE是评价抗菌药物的重要参数和设计临床给药方案的重要依据之一。

3.抗结核药后效（Postantituberculotic7作为结核病化疗中的重要疗法之一的间歇疗法的理论根据是抗结核药后效应，即Mitchison和Dickinson（1971，1985）提出的生长延缓期，RFP和SM经过6~9小时接触细菌后，结核菌分别有8~10天和2~3天的延缓生长期，INH、1314TH、CS和EMB接触细菌24小时后，各有5~10天延缓生长期，PZA50μg/ml接触结核菌6小时后，在酸性环境下可有5~9天延缓生长期，TB1无延缓生长期。PAE是以小时为计量单位，延缓生长期则把PAE折合为天数，有鉴于此，Mitchison特于1998年撰文表明lagperiod等同于PAE。作为结核病化疗中的重要疗法之一的间歇疗法的理论根据是抗结核药84.

早期杀菌活性（EBA）

EBA指抗结核药治疗最初2天内每毫升痰液中菌落形成单位（CFU）平均下降速率；灭菌活性是指治疗2个月时，痰菌培养结果，据以预测治疗结束后的复发率。Jindani等（1980）发现，INH的EBA最强，RFP、PZA的灭菌活性最强。最近Jindani等根据其后续研究结果表明,或修改为RFP的EBA与INH一样，最强；RFP和SM还有明显的早期灭菌活性，EMB则具有反向作用，即拮抗其它药物的灭菌活性。4.早期杀菌活性（EBA）9对于新药，在研制过程中，要测EBA，例如ChambersHF等（1998）测定了阿莫西林-棒酸的EBA，结果显示它具有EBA，但不及INH，而与同期测得的氧氟沙星相近。利福布丁的EBA为RFP的1/2.73。对于新药，在研制过程中，要测EBA，例如Chambers105.防突变浓度细菌耐药现象与时俱进，迄今无法制止。DrlicaK等（1999）提出了防突发浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）和突变选择窗(mutantselectionwindow,MSW)的新概念，MPC是指防止耐药突变菌被选择性富集扩增的最低抗菌药物浓度，研究表明，随着琼脂平板中药物浓度逐渐增加，琼脂平板中细菌恢复生长的菌落数，出现两次明显下降，第一次下降发生在MIC时，归因于药物抑制了大部分药物敏感菌的生长，随着药物浓度增加，恢复生长的菌落数逐渐减少，并维持在相对稳定的水平（平台期），其原因为药物敏感菌株被杀死或抑制，而选择出耐药突变菌株；随着药物进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到药物浓度增高到某一限度时琼脂平板中没有菌落生长，表明这一浓度阻断了最不敏感的单步耐药突变菌株的生长，该浓度即为MPC。5.防突变浓度细菌耐药现象与时俱进，迄今无法制止。11MPC和MSWMPC和MSW12MPC与MIC之间的浓度范围则定义为MSW，由于MIC99能较准确地测定，因而适合于作为MSW的下界。亦即只有药物浓度在药物敏感菌的MIC和MPC之间时，耐药突变株才被选择性扩增。当药物浓度低于MIC时，由于没有选择压力而不会导致耐药突变菌株被选择，当药物浓度高于MPC时，由于细菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变，才能生长，因而不会有耐药突变菌株被选择出来。MPC与MIC之间的浓度范围则定义为MSW，由于MIC99能13不同抗菌药物-病原菌的MSW由于某一MPC是指特定抗菌药物-病原菌而言，因此同一种抗菌药物对不同的病原体的MPC值不同，不同抗菌药物对同一病原体的MPC值也不同。抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度见附表不同抗菌药物-病原菌的MSW由于某一MPC是指特定抗菌药14附表

抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度

MIC99µg/mlMPCµg/mlMPC/MIC99Cmaxµg/mlMPC/Cmax0.020.0370.060.20.151.5214>802.520>3208>80016070>40068330>160053>5308059.54.576346213335＞8.40.532.6＞9.41.3＞384.82环丝氨酸卷曲霉素卡那霉素环丙沙星链霉素异烟肼莫昔沙星利福平附表抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度

MIC9915选择指数选择指数是指MPC与MIC之比,能用于比较抗菌药物选择的耐药突变菌株的能力，指数越小，则抑制耐药突变菌株选择的能力越强。选择指数为研制新药提供了一个新的疗效衡量标准。选择指数选择指数是指MPC与MIC之比,能用于比较抗菌16关于MSW和MPC的实际临床操作问题，对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的，因为它可使患者产生严重的毒副反应，多数抗结核药均有很高的MPC，即使患者有很好的耐受性及依从性，也很难达到MPC。关于MSW和MPC的实际临床操作问题，对大多数药物来说，要17MPC与MSW理论才出现不久，还很不成熟，期待多方面不断深入探索以后，才能得到广泛采纳应用。

MPC与MSW理论才出现不久，还很不成熟，期待多方面不断深入18二、抗结核药研究进展和瞻望抗结核药的研发始于上世纪40年代，50年代全面发展，到60年代后期研究出利福平而达高潮，以后迄今一直处于低潮，仍将持续至21世纪20年代，尽管1993年结核病在全世界卷土重来。二、抗结核药研究进展和瞻望抗结核药的研发始于上世纪40年代，19

抗结核药研发高潮时代的特征：一线抗结核药全于此期间问世，兼有部分二线药品上市。由于涌现出众多一线药物，在酸性环境中有灭菌作用的吡嗪酰胺因剂量大，不良反应多而被冷落，力排肺疾也未被应用。

20低潮时代的特征：①只有抗结核药的衍生物和兼有抗分枝杆菌活性的广谱抗菌素上市；②抗结核治疗方案得到完善，根据循证医学的原理总结出标准短程化疗方案，和直接面视服药治疗（DOTS）以及针对耐多药结核病的加强DOTS（DOTS-plus），但是不规范治疗而产生的负面影响亦即耐药和耐多药现象却越来越严重。低潮时代的特征：①只有抗结核药的衍生物和兼有抗分枝杆菌活性21

到了新世纪，迫切需要针对耐药现象的新药却姗姗来迟；其原因：结核病、耐药结核病、结核病并艾滋病都是发展中国家的高发病常见病，经济匮乏，得不到应有的重视。新药研发周期长（10年以上）、投入大（高达5～10亿美元）。到了新世纪，迫切需要针对耐药现象的新药却姗姗来迟；其原因：22●当然也有不少有识之士致力于研究开发新药，一致认为新药应具备下列特点：①能杀灭耐药结核菌；②不良反应少；③价廉；④最好能杀灭持留菌、休眠菌，这就会大大缩短疗程至6个月以下，提高远期治愈率，降低耐药率，复治率。实际上符合上述要求者，欠缺如故。未见转机。●当然也有不少有识之士致力于研究开发新药，一致认为新药应具备23现将新药研究开发的大致情况概述如下

l．硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyran）

源于20世纪70年代印度科学家的发现。甲硝唑（灭滴灵）是本类药的老代表，在治疗阿米巴、滴虫病发挥很大作用，90年代用于治疗幽门螺杆菌，印度等地还把它试用于治疗耐多药结核病。开发出5一硝基咪唑衍生物作为新抗结核药物，代表药为CGI-17341，它对耐多药结核菌的MIC为0.1～0.3-μg

／ml，与一线抗结核药无交叉耐药，在试管内抗结核活性近于异烟肼、利福平，动物实验结果亦然，是非常有希望的抗结核药，正处于临床I期研究（即安全性）试验阶段。现将新药研究开发的大致情况概述如下l．硝基咪唑吡喃类（ni24

l．硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyran）⑵

本类中筛选出的有效化合物为PA-824，值得大书特书的是，它对缺氧条件下培养的结核菌也有杀菌作用，显著优于CGI-17431，在剂量40μg

/kg一日一次，30天，其疗效相当于异烟肼。已证明它对静止休眠状态和代谢复制状态的结核菌均有效。PA-824是药物作用靶点异柠檬酸裂合酶的抑制剂。本药为2003年8月有人特别推介的两种在研新抗结核药之一，另一为利福拉吉。l．硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyran252.利福拉吉（rifalazil，KRM-1648，苯恶嗪利福霉素）早在1990年，日本学者就研究发现本药对结核菌和鸟复合分枝杆菌感染的作用与利福平相等，此后一直原地踏步，有人称之为“KRM现象”，意指光打雷不下雨，至今才进入Ⅱ期临床研究，预估在2005年左右研发成功后意义并不大，因为它与利福平也有交叉耐药，在市场上与利福喷丁、利福布丁竞争力弱，因随时效性迟滞而有所衰减。2.利福拉吉（rifalazil，KRM-1648，苯恶嗪利26

3．恶唑烷酮类（oxazolidinones，PNU-100480）是继磺胺与氟喹诺酮之后又一大类合成抗菌新药，作用机制是通过与50S核糖体亚单位相结合抑制细菌蛋白质合成。本药包括linezolid，eperezolid。动物实验显示吸收迅速。3．恶唑烷酮类（oxazolidinones，PNU-10274．氟喹诺酮类（FQs）目前，环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和斯巴沙星等第三代FQs成为治疗耐多药结核病的主要选择药；莫昔沙星moxifloxacin（MIC900.25μg／ml），加替沙星gatifloxacin（MIC900.25μg／ml）和加仑诺沙星garenoxacin（BMS－284756）等第四代FQs显示更强的抗结核活性，具有一定的开发潜力．后者可望用于儿科。4．氟喹诺酮类（FQs）目前，环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星28

此外，尚有ABT-255，即2-吡啶酮其结构与氟喹诺酮相似，抗结核活性优于乙胺丁醇，甚至利福平和异烟肼，但这样强的药为何在1998年后就不再研究了，无法解释。此外，尚有ABT-255，即2-吡啶酮其结构与氟喹诺酮相似295．吩噻嗪类吩噻嗪治疗结核病的理由是基于肺巨噬细胞内所含氯丙嗪（属吩噻嗪类药）的浓度超过血清、体外和体内的抗结核菌浓度的100倍，硫利达嗪（thioridazine,安定药）是一种服药后耐受性较好的吩噻嗪类药物，对敏感和耐药菌均有效的氯丙嗪能够有效地减慢体外细胞内结核菌的生长，但吩噻嗪类对人体结核病作用尚有待进行试验。最近有9篇文献都对此进行呼吁。5．吩噻嗪类吩噻嗪治疗结核病的理由是基于肺巨噬细胞内所含氯丙30

6．脂肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂6.1硫乳霉素（thiolactomycin．TLM）

在试管内小鼠巨细胞模型显示，TLM有杀灭细胞内结核菌作用，且呈剂量依赖性。机制为TLM能抑制脂肪酸和分枝菌酸的合成。

6.2辛烷磺乙酸胺（N-octanesulfonylacetamide，OSA）

对于异烟肼耐药和耐多药的结核菌株的MIC各为6.25和12.5μg

/ml，对缓慢生长的分枝杆菌起到抑制生长作用，对快速生长者则否。机制为抑制慢生长分枝杆菌的脂酸和分枝菌酸的合成，从而为今后研究抗结核新药开辟一个新领域。按照MSW理论：二种不同机理的抗菌药联用，将有助于缩小MSW，从而减少耐药菌的产生。6．脂肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂6.1硫乳霉素（thiol317.关于MIC低于lμg／ml（lmg/l）的药物如果MIC＜lμg／ml，则被认为很有价值，抗菌药物在体内的有效治疗浓度应该是MIC的4～5倍，若达不到抑菌、或始终有细菌生长，则判为不起作用或耐药。7.关于MIC低于lμg／ml（lmg/l）的药物如32世界文献上每年都要发表数10种甚或3位数的候补抗结核药，但绝大多数是抑菌药，凡是MIC超过lμg／ml的候选药，笔者一概不予列入，这是初筛的一个标准（例如有几百种甚至几千种中草药都对结核菌有一些抑菌作用，但其MIC高于lμg／ml几千倍至几百倍，无用）。然而，发现有一种药名为

CQQ（gangmicin）的

MIC在试管内0.l～0.2μg／ml即可抑制敏感结核菌株及对异烟肼、利福平耐药的结核菌株，但奇怪的是近10年来无人问津作进一步研究，也许是缺乏可重复性，即他人得不出同样类似的结果。这仅是推测而己。另外还有氯嘧啶chloropyrimidine对分枝杆菌的MIC为0.75μg

／nd．再就是-9苯-2氯-6（乙呋喃基）嘌呤的MIC为0.78μg

/ml。世界文献上每年都要发表数10种甚或3位数的候补抗结核药，但绝33总而言之，研究开发新药需要大量资金支持，发展中的国家无论是抗艾滋病药还是抗结核药，现在都在争取比尔·盖茨或其领衔的基金会的资助，但要实现真正的新药上市，最早得在21世纪的第二个年代。所以在本年代的后六、七年中不奢求新药，只在现有约30种抗结核药物中选择，力求完善DOTS-Plus,规范化方案以外，对复治者适当考虑个体化，尤其是耐多药者，要辅以免疫治疗，争取手术治疗，术前准备性的人工气腹；对耐药的空洞患者建议采用MPC原理，在全身的常规剂量化疗方案以外辅以纤支镜介入治疗，考虑空洞内滴注超高剂量抗结核药，或可收到较前更满意的效果。总而言之，研究开发新药需要大量资金支持，发展中的国家无论是抗34谢谢！抗结核药物研究进展和瞻望课件35抗结核药物研究进展和瞻望

抗结核药物研究进展和瞻望36

本文分两部分，先简述抗结核药的基础理论进展，后介绍具体药物研究进展和新药瞻望。本文分两部分，先简述抗结核药的基础理论进展，后介绍具体药物37一、抗结核药的基础理论进展对抗结核新药，既要研究其药物动力学，又要研究其药效学，而主要是后者，例如要研究其抗菌活性（抑菌浓度，曲线下面积等），早期杀菌活性，抗结核药后效应和防突变浓度。一、抗结核药的基础理论进展381.最低抑菌浓度（MIC）现有6种第一线抗结核药（WHO审定的）中，MIC在≤1μg/ml者有INH，SM、RFP、EMB和TB1，只有PZA在12.5μg/ml。在筛选新药时，应考虑MIC以1μg/ml为界限，除非是针对耐药菌，可以放宽数倍，或特殊情况。1.最低抑菌浓度（MIC）现有6种第一线抗结核药（WHO392.曲线下面积（AUC）即曲线下的浓度时间的面积，AUC的浓度时间值越大越起作用。在AUC/MIC中，分子AUC越大、分母MIC越小，则其值越大，发挥作用越大。2.曲线下面积（AUC）即曲线下的浓度时间的面积，AUC40曲线下面积（AUC）曲线下面积（AUC）413.抗结核药后效（Postantituberculoticeffect）也就是抗生素后效应(PAE),PAE指致病菌经过与抗生素(抗菌素)短暂接触后撤药,细菌的生长仍受到抑制的效应,PAE是评价抗菌药物的重要参数和设计临床给药方案的重要依据之一。

3.抗结核药后效（Postantituberculotic42作为结核病化疗中的重要疗法之一的间歇疗法的理论根据是抗结核药后效应，即Mitchison和Dickinson（1971，1985）提出的生长延缓期，RFP和SM经过6~9小时接触细菌后，结核菌分别有8~10天和2~3天的延缓生长期，INH、1314TH、CS和EMB接触细菌24小时后，各有5~10天延缓生长期，PZA50μg/ml接触结核菌6小时后，在酸性环境下可有5~9天延缓生长期，TB1无延缓生长期。PAE是以小时为计量单位，延缓生长期则把PAE折合为天数，有鉴于此，Mitchison特于1998年撰文表明lagperiod等同于PAE。作为结核病化疗中的重要疗法之一的间歇疗法的理论根据是抗结核药434.

早期杀菌活性（EBA）

EBA指抗结核药治疗最初2天内每毫升痰液中菌落形成单位（CFU）平均下降速率；灭菌活性是指治疗2个月时，痰菌培养结果，据以预测治疗结束后的复发率。Jindani等（1980）发现，INH的EBA最强，RFP、PZA的灭菌活性最强。最近Jindani等根据其后续研究结果表明,或修改为RFP的EBA与INH一样，最强；RFP和SM还有明显的早期灭菌活性，EMB则具有反向作用，即拮抗其它药物的灭菌活性。4.早期杀菌活性（EBA）44对于新药，在研制过程中，要测EBA，例如ChambersHF等（1998）测定了阿莫西林-棒酸的EBA，结果显示它具有EBA，但不及INH，而与同期测得的氧氟沙星相近。利福布丁的EBA为RFP的1/2.73。对于新药，在研制过程中，要测EBA，例如Chambers455.防突变浓度细菌耐药现象与时俱进，迄今无法制止。DrlicaK等（1999）提出了防突发浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）和突变选择窗(mutantselectionwindow,MSW)的新概念，MPC是指防止耐药突变菌被选择性富集扩增的最低抗菌药物浓度，研究表明，随着琼脂平板中药物浓度逐渐增加，琼脂平板中细菌恢复生长的菌落数，出现两次明显下降，第一次下降发生在MIC时，归因于药物抑制了大部分药物敏感菌的生长，随着药物浓度增加，恢复生长的菌落数逐渐减少，并维持在相对稳定的水平（平台期），其原因为药物敏感菌株被杀死或抑制，而选择出耐药突变菌株；随着药物进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到药物浓度增高到某一限度时琼脂平板中没有菌落生长，表明这一浓度阻断了最不敏感的单步耐药突变菌株的生长，该浓度即为MPC。5.防突变浓度细菌耐药现象与时俱进，迄今无法制止。46MPC和MSWMPC和MSW47MPC与MIC之间的浓度范围则定义为MSW，由于MIC99能较准确地测定，因而适合于作为MSW的下界。亦即只有药物浓度在药物敏感菌的MIC和MPC之间时，耐药突变株才被选择性扩增。当药物浓度低于MIC时，由于没有选择压力而不会导致耐药突变菌株被选择，当药物浓度高于MPC时，由于细菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变，才能生长，因而不会有耐药突变菌株被选择出来。MPC与MIC之间的浓度范围则定义为MSW，由于MIC99能48不同抗菌药物-病原菌的MSW由于某一MPC是指特定抗菌药物-病原菌而言，因此同一种抗菌药物对不同的病原体的MPC值不同，不同抗菌药物对同一病原体的MPC值也不同。抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度见附表不同抗菌药物-病原菌的MSW由于某一MPC是指特定抗菌药49附表

抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度

MIC99µg/mlMPCµg/mlMPC/MIC99Cmaxµg/mlMPC/Cmax0.020.0370.060.20.151.5214>802.520>3208>80016070>40068330>160053>5308059.54.576346213335＞8.40.532.6＞9.41.3＞384.82环丝氨酸卷曲霉素卡那霉素环丙沙星链霉素异烟肼莫昔沙星利福平附表抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度

MIC9950选择指数选择指数是指MPC与MIC之比,能用于比较抗菌药物选择的耐药突变菌株的能力，指数越小，则抑制耐药突变菌株选择的能力越强。选择指数为研制新药提供了一个新的疗效衡量标准。选择指数选择指数是指MPC与MIC之比,能用于比较抗菌51关于MSW和MPC的实际临床操作问题，对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的，因为它可使患者产生严重的毒副反应，多数抗结核药均有很高的MPC，即使患者有很好的耐受性及依从性，也很难达到MPC。关于MSW和MPC的实际临床操作问题，对大多数药物来说，要52MPC与MSW理论才出现不久，还很不成熟，期待多方面不断深入探索以后，才能得到广泛采纳应用。

MPC与MSW理论才出现不久，还很不成熟，期待多方面不断深入53二、抗结核药研究进展和瞻望抗结核药的研发始于上世纪40年代，50年代全面发展，到60年代后期研究出利福平而达高潮，以后迄今一直处于低潮，仍将持续至21世纪20年代，尽管1993年结核病在全世界卷土重来。二、抗结核药研究进展和瞻望抗结核药的研发始于上世纪40年代，54

抗结核药研发高潮时代的特征：一线抗结核药全于此期间问世，兼有部分二线药品上市。由于涌现出众多一线药物，在酸性环境中有灭菌作用的吡嗪酰胺因剂量大，不良反应多而被冷落，力排肺疾也未被应用。

55低潮时代的特征：①只有抗结核药的衍生物和兼有抗分枝杆菌活性的广谱抗菌素上市；②抗结核治疗方案得到完善，根据循证医学的原理总结出标准短程化疗方案，和直接面视服药治疗（DOTS）以及针对耐多药结核病的加强DOTS（DOTS-plus），但是不规范治疗而产生的负面影响亦即耐药和耐多药现象却越来越严重。低潮时代的特征：①只有抗结核药的衍生物和兼有抗分枝杆菌活性56

到了新世纪，迫切需要针对耐药现象的新药却姗姗来迟；其原因：结核病、耐药结核病、结核病并艾滋病都是发展中国家的高发病常见病，经济匮乏，得不到应有的重视。新药研发周期长（10年以上）、投入大（高达5～10亿美元）。到了新世纪，迫切需要针对耐药现象的新药却姗姗来迟；其原因：57●当然也有不少有识之士致力于研究开发新药，一致认为新药应具备下列特点：①能杀灭耐药结核菌；②不良反应少；③价廉；④最好能杀灭持留菌、休眠菌，这就会大大缩短疗程至6个月以下，提高远期治愈率，降低耐药率，复治率。实际上符合上述要求者，欠缺如故。未见转机。●当然也有不少有识之士致力于研究开发新药，一致认为新药应具备58现将新药研究开发的大致情况概述如下

l．硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyran）

源于20世纪70年代印度科学家的发现。甲硝唑（灭滴灵）是本类药的老代表，在治疗阿米巴、滴虫病发挥很大作用，90年代用于治疗幽门螺杆菌，印度等地还把它试用于治疗耐多药结核病。开发出5一硝基咪唑衍生物作为新抗结核药物，代表药为CGI-17341，它对耐多药结核菌的MIC为0.1～0.3-μg

／ml，与一线抗结核药无交叉耐药，在试管内抗结核活性近于异烟肼、利福平，动物实验结果亦然，是非常有希望的抗结核药，正处于临床I期研究（即安全性）试验阶段。现将新药研究开发的大致情况概述如下l．硝基咪唑吡喃类（ni59

l．硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyran）⑵

本类中筛选出的有效化合物为PA-824，值得大书特书的是，它对缺氧条件下培养的结核菌也有杀菌作用，显著优于CGI-17431，在剂量40μg

/kg一日一次，30天，其疗效相当于异烟肼。已证明它对静止休眠状态和代谢复制状态的结核菌均有效。PA-824是药物作用靶点异柠檬酸裂合酶的抑制剂。本药为2003年8月有人特别推介的两种在研新抗结核药之一，另一为利福拉吉。l．硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyran602.利福拉吉（rifalazil，KRM-1648，苯恶嗪利福霉素）早在1990年，日本学者就研究发现本药对结核菌和鸟复合分枝杆菌感染的作用与利福平相等，此后一直原地踏步，有人称之为“KRM现象”，意指光打雷不下雨，至今才进入Ⅱ期临床研究，预估在2005年左右研发成功后意义并不大，因为它与利福平也有交叉耐药，在市场上与利福喷丁、利福布丁竞争力弱，因随时效性迟滞而有所衰减。2.利福拉吉（rifalazil，KRM-1648，苯恶嗪利61

3．恶唑烷酮类（oxazolidinones，PNU-100480）是继磺胺与氟喹诺酮之后又一大类合成抗菌新药，作用机制是通过与50S核糖体亚单位相结合抑制细菌蛋白质合成。本药包括linezolid，eperezolid。动物实验显示吸收迅速。3．恶唑烷酮类（oxazolidinones，PNU-10624．氟喹诺酮类（FQs）目前，环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和斯巴沙星等第三代FQs成为治疗耐多药结核病的主要选择药；莫昔沙星moxifloxacin（MIC900.25μg／ml），加替沙星gatifloxacin（MIC900.25μg／ml）和加仑诺沙星garenoxacin（BMS－284756）等第四代FQs显示更强的抗结核活性，具有一定的开发潜力．后者可望用于儿科。4．氟喹诺酮类（FQs）目前，环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星63

此外，尚有ABT-255，即2-吡啶酮其结构与氟喹诺酮相似，抗结核活性优于乙胺丁醇，甚至利福平和异烟肼，但这样强的药为何在1998年后就不再研究了，无法解释。此外，尚有ABT-255，即2-吡啶酮其结构与氟喹诺酮相似645．吩噻嗪类吩噻嗪治疗结核病的理由是基于肺巨噬细胞内所含氯丙嗪（属吩噻嗪类药）的浓度超过血清、体外和体内的抗结核菌浓度的100倍，硫利达嗪（thioridazine,安定药）是一种服药后耐受性较好的吩噻嗪类药物，对敏感和耐药菌均有效