高职临床药学-7第章.治疗药物监测

治疗药物监TherapeuticDrug临床药学与中药药理教研第一节概述第二节常用体液中药物浓度测定方法第三节体内药物分析方法的建立和质 第五 治疗药物监测的临床应第六 概治疗药物监测（TDM），以生物药剂学和临床理学为基础，运用现代分析测定血液或其他生物与其他学科的关提高。因此，TDM被公认为是现代医学的重大进展之我国80年始重视TDM，陈刚，吴莱常见药动学参生物半衰期（t速率常数：ka,ke,k10,k12,k21药时曲线下面积：AUC0→tn,AUC稳态血药浓度：00K

1

1

Kcn

V(Ka

1

1

口服给药“首剂加倍

K

1

kt

1

Kcn

(

V(Kak

1

1

C1minCssX初始剂量X（ 0当

1ek初始剂

21/ 一、血药浓度与临床效应的关传统的临床用药将剂量与药理作用强度直接相联实际上的取决于血药浓度而非剂量药理作用与血药浓度的关系特苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的眼球震颤运动失调精神异常阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关临床效镇抗风抗两最高耐受浓度范

血药浓度的区域划药物的体内过用药部位→入血达到体循环→分布、代谢→排决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力。影响血药浓度的因素：影响药物生物药剂学过程和药代动力学过程的任何因素。总结起来，不外乎药物和机体两大方面1.药剂方面的因①吸收前在胃肠内的崩解程②吸收后在胃肠黏膜和肝脏的首过代③剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过2.机 因生理 、、生理周期病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢遗传：差异、种族差环部因素（影响机体因素而起作用化学因素：葡萄柚汁（CYP3A4）茶叶、咖啡（CYP1A2）三、治疗药物监测的临床意1、实现给药方案2、和处理药物逾量3、进行临床药动学和药效学研究，探讨新药的给药方案4、节省患者治疗时间，提高治疗成功率，降低治疗费用5、提高医师用一、体液中药物浓度的测定特1、干扰因素2、样品量3、对测定方法的灵敏度、专一性、精密度、准确性要求高4、需的仪器设5、检测方法快速、简二、药物浓度监测的体液样1、（血浆2、唾3、尿4、其他体液：脑脊液三、体内药物浓度监测的对1、原型药2、活性代谢3、对映四、常用药物浓度测定方1、光谱2、色谱3、免疫化学4、其他检测方一、TDM分析方法的建建立分析方法前需要了解的事---药物的主要理化---药物在体内的状态、代谢及药动学参---分析方法应用的样品的种类、血尿唾---其他，如胆汁、组织样---样品的条件和稳定 （1）样品的特（3）前处理需要考虑的问（4）前处理方液液萃常用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、---各自特点，注意的毒---溶液pH的调节：对于弱酸性或弱碱性药物，pH值低于或高于其pKa2以上,药物易于萃取至有机溶固相萃原理：---流程：WatersHLB柱的基本操作步骤：中性药---特点：萃取率高、本底干净、重复性好 图固相萃取一固相萃取一般流程（续固相萃取一般流程（续*固相微萃取（SPME）技合物，可以直接在GC/MS和HPLC上分析 色谱色谱免疫免疫微生物ng/mL1ng/mL10ng/mL100ng/mL1ug/mLGC-MSGC-MS、HPLC-HPLC-UVDHPLC-UVDorGC-GC-GC-GC-GC-IRorIAIA（RIAEIAPIA（1）固定相：LC-C18C8 GCGC-He,N2检测器：LC-UVDFLDECDGC-FIDNPDECD（2）萃取回收率---萃取过程中的试---被测组分自血浆的萃取回收是否需重相关关系6-8个浓度梯加样回收试验：R=(M-重复原则：每浓度实验多次3-5次准确原则：一般浓 检测限附近80%-日间重复原则：每浓度实验多次3-5次精密原则：一般浓 RSD检测限附近RSD≤检测限（灵敏度为S/N=3时的样品药物浓度为RSD≤20%，Recovery=80%-120%时的样品药物浓（（8）质量保证：为满足质量要求所进行的所有活优 管理（GLP）是保证测定质量的关键（1）室内质室内质控准备工---培训：良好素质，专业培训，连续建立SOP：操作仪器的检定与校正：天平、量具、分析仪器，定质控品的选择：实际操作（室内质控X-R管理图---设定靶值：确定总平均值X---设定控制限：确定误差范围R，±2SD；---绘制质控图和记录质控结果：中心线、2SD警告室内质控X-R管理图的使---连续25个点应全部在管理线内，连续35个点只允许1个点在理线---连续7个点以上，或连续11个点中有10个，或连续个点中有16个在中心线的同侧要查原失控情况的处理和原因分失控情况的处理分析原因重作质控样品由中立机构采用一系列办法客观评价的结果，目的是建立间的可比性。---作改进分析质量提供指---临床检验中心的TDM室间质评介国内最专业，最机构从事室间质评建立色谱条 选择内准应 建立预处理方准稳定性、专属

灵敏度、线实施过程五步骤：申请、取样、测定、数实施的三类：积极有效地开展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师面的密切配合一、申申请单的作①将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士②将有关情况告诉给临床药师，以供参申请单的重要①护士能否准确采②临床药师能否正确地分析和判断监测结①的基本情况：包括一般项目、所患疾病②用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方③样品情况：包括取样时间、样品性④特殊情况：代谢酶的型申请目以征求临床药师的意见，确定合理的采样方案。监①想解决或弄清楚药物治疗方案的合理性问想通过监测的药动学数据来建立化用药方②常规性目想通过监测来了解的当前血药浓度水平是否在有效范围内、或是否，以及对需要长期用药的精二、取(2)其他：唾液、尿液或脑脊液取样时①在用药刚开始取血测定主要是估算分布容②而达到稳态后采样才用于估算清除取样量及特殊处三、测测定对原型药游离药活性代谢测定方测定方法的要①精密度：RSD≤10%好，≤15%可接受，再大不可②准确度：一般在80%~120%认为可③灵敏度：以能检液中的最低药物浓度为原则④选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他分析的选①经典的化学分析方③一种药物可以采用几种不同的分析，而同一种分析手分析方法的质量控四、数据处数据处理的重要 测定结果和参考范建化给建化给药方判断用药方案合理五、结果解▲相关的数据和资料：包括的生理、病理状况， 临床资料的掌分内一般情、、体重、身所患疾病及主要的临床症并发指影响药代动力学参数的疾肾功肌酐、尿素肝功转氨酶、胆红素、蛋白蛋白结蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸电解Na+、K+、Ca++、Mg++等浓度，酸碱指营养状特别的饮食、静脉营合并用影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药疗效情治疗效果或不良反用药情测定药物的给药方采样情采样的准确时间、采样条药动学资料的分内健康人的参各项药动学时的参各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、发热时、血透时的参数生理变化时的参、、遗传、妊娠、特殊饮食下的参特殊环境下物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影响下的参数对血药浓度实际测量值与预期值进行比较可能的原实测值＞预是否按照医制剂的生物利用度K比预期的Vd比预期实测值＜预是否按照医制剂的生物利用度K比预期的Vd比预期综合上述数据及资料，解释以下问*确定血药浓度测定值是否为稳态浓 *运用适当的药动学模型及预估的药动学参数血药浓度*比较实测浓度与预估浓度，如果相符，则认*如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检查5.报告及主要内资①、、、体重、药品名；②正在执行的给③本次监测准确的采血时刻；④本次血药浓度实测值⑤监测药物的参考浓度范围分①分析药代动力学参数，并与文献资料的比较结①治疗方案是否合适；②采样方案是否正确③如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变 （一）（二）（三）1、遗传因（1）；（2）；（3）营养状态体质量和肥胖；（5）饮食；（6）吸烟、饮酒3、病理因4、时辰节5、患者用药的依从由于药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，减少不良反应的最有效 之一。临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行TDM呢？答案是否定的。由于TDM的思想是实现化用药，只①化给药方案有可能达（一）实施TDM的药物必须符合的基本条1、体液（主要指血液）药物浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化。3、效应不能用药效学指标评价的药4、已知该药的有效血药浓5、测定方法专一性、敏感性及精确性均较（二）需要进行治疗药物监测的药治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的某些长期使用的药物。如氯氮平，CSA（二）需要进行治疗药物监测的药部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素或强的松合用均引起茶碱血药浓度降药动学差异大的药物。如：三环类抗成分不明的药物。如：中药和药品特殊治疗。如：甲氨蝶蛉1、获得药动学参2、制订给药方3、调整给药剂比例Bayesian4、肝、肾功能不全时剂量的调排除治疗药物监测的范治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药；有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整；治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血 ---超滤法：离心+过---超速离心法：速离心分分类分类药品强心 地高辛、洋地黄毒 苯妥因铵、比妥、乙琥胺、卡马西平、 解热镇痛 阿司匹林、对乙酰氨基 抗药 1、强心甙类（地高辛药理作用10%肝10%肝 10~30%10~30%白结合0.8-＞2ng/ml123、视觉4放射免疫测定法药理作70~80%肝70~80%肝 口88~92%口88~92%白结合最小浓度25ug/mlGC3、治疗情感性精神治疗度药理作部分在肠口73~96%白口73~96%白结合不良反应（正常人GC度升低蛋白低蛋白血儿 成 老年升降升升降升（1）药理作90%肝90%肝 静52~65%静52~65%白结合最小浓度给药给药化5、氨基糖甙类（庆大霉素药理作体内不代体内不代原 肌肌最小浓度全血胞霉素A（CsA）浓度测---血样：稳态谷浓度时点或峰浓度时---------治疗浓度范围