风湿病进展(共159张PPT)

风湿病研究进展

上海市东方医院韩捷第1页，共159页。类风湿性关节炎

RHEUMATOIDARTHRITIS，RA

第2页，共159页。类风湿性关节炎的基本知识

ACR/EULARRA诊断标准及指南变化2010年中国类风湿关节炎诊治指南第3页，共159页。定义：是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病（内科学）。新指南对RA进行了更为准确的定义，定义其为一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，强调了RA关节炎易出现“侵蚀性“的特征。第4页，共159页。概述发病机制：不完全清楚。与环境、异常、免疫紊乱有关。RA女性多发，30～50岁为发病高峰年龄。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。第5页，共159页。发病机制2010年ACR针对RA是一个感染性疾病者以古老的概念展开美国的Weissmann等认为最大的感染源是能引起牙周病的牙龈卟啉菌，这种细菌含有可引发人体自身免疫反应的瓜氨酸多肽。早期或慢性RA患者齿龈下含有这种菌斑，与某些免疫球蛋白发生反应后被RF所识别引发RA瑞士苏黎世大学的Kyburz报道：Toll样受体在RA滑膜中过度表达，关节内存在有内源性的Toll受体配体（TLR），从而诱导持续的关节损伤，感染是否触发这种异常表达尚不十分清楚美国的Pope等也证明TLR2和TLR4及其配体在RA的发病中起重要作用发病机制：不完全清楚。环境（感染因素细胞因子、抗体、分子模拟）遗传免疫紊乱第6页，共159页。临床表现RA的主要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛常伴有晨僵，许多早期RA患者晨僵可以并不明显，因此，对于晨僵的时间，新指南中没有再强调必需＞1h。受累关节以近端指间关节，掌指关节，腕、肘和足趾关节最为多见；颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累中、晚期的患者可出现手指的“天鹅颈”及“纽扣花”样畸形，关节强直和掌指关节半脱位，表现掌指关节向尺侧偏斜。RA患者还可出现皮下结节，称为类风湿结节；心、肺和神经系统等均可受累第7页，共159页。第8页，共159页。RA患者肺间质性病变RA患者足部类风湿结节第9页，共159页。实验室检查RA患者持续高滴度RFRA疾病活动－常伴有皮下结节或血管炎－骨侵蚀发生率高－预后不好血液学检查可以发现轻至中度贫血活动性指标血细胞沉降率（ESR）C反应蛋白（CRP）增高血清IgG、IgM、IgA升高

类风湿因子是诊断RA的指标之一。但不是RA特异性指标。正常老年人5-25%,其他疾病也有阳性RF：IgM-RF，IgG-RF，IgA-R正常值<14u,RA阳性率70-80%第10页，共159页。抗CCP早期指标、诊断价值高于RF-IgM特异性>94％,敏感性46-96%抗CCP抗体在JIA、SLE、pSS、PsA和SSc等非RA风湿病中可以检测出，但阳性率比较低。抗CCP抗体对RA有较高的特异性，但出现抗CCP阳性不能作为排出非RA风湿病的标准。除pSS外，抗CCP抗体在JIA、SLE、PsA和SSc中均可能与关节病变相关，该抗体阳性者关节病损更严重，甚至转变为RA或与RA重叠。第11页，共159页。实验室检查其他抗体

抗角蛋白抗体（AKA）及抗核周因子（APF）

新指南增加：

抗修饰型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗体抗p68抗体

抗瓜氨酸化纤维蛋白原（ACF）抗体对RA的诊断和预后评估有重要意义美国的Rong等报道抗突变的环瓜氨酸波形蛋白（MCV）是RA的诊断的新标记物470例早期未分化关节炎随访1年抗CCP相比：具有高敏感性（63%）及阴性预测值，特异性（80%）第12页，共159页。影像学检查

X线检查：对RA的诊断有重要意义X线的分期，仍分为4期。早期表现为关节周围软组织肿胀及骨质疏松；逐渐出现关节面破坏、关节间隙狭窄、关节融合或脱位。I期：无改变；可见骨疏松II期：骨质疏松；有或无轻度骨破坏、有或无软骨破坏关节活动受限，但无畸形III期：骨质疏松，骨和软骨破坏关节畸形IV期：纤维性或骨性强直第13页，共159页。

磁共振成像（MRI）越来越广泛的应用及认可，新指南增加了这两方面内容，并强调了这些检查对早期判断关节炎症、评估关节情况的重要意义。新指南指出，MRI可以显示关节炎性反应、初期出现的滑膜增厚，骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，在显示关节病变方面优于X线，有益于RA的早期诊断

超声检查高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，能直观地检测关节内血流、滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。并可用以指导关节穿刺及治疗。第14页，共159页。图片3/198911/19903/199211/19931/19956/1996第15页，共159页。第16页，共159页。吸烟是极早期RA发生的风险预测因素之一发病12周内，吸烟者是非吸烟者的3倍，且抗CCP阳性率高（88%）第17页，共159页。心血管疾病对类风湿关节炎的影响长期以来RA心血管疾病未引起足够的关照，在国内--尚存怀疑。目前大量研究表明RA增加心血管疾病的发生率和病死率风险，RA心血管事件的发生率为普通人群的3.96倍。RA是心血管疾病发生的独立危险因素（13%），而糖尿病心血管疾病12%，一般人群5%滑膜炎与动脉粥样硬化在炎症和免疫机制方面显著的类似，受累组织具有大量的活化的巨噬细胞及炎性介质（MIF、TNF、IL-1、IL-17等），活动指标（RF、抗CCP、CRP、关节肿胀数、骨破坏等是危险因素，MIF及DAS28≥5.1时预测指标RA心血管病变的预测指标颈动脉内-中膜厚度：重要的早期临床前动脉硬化敏感指标（52.7%硬化，斑块24.6%）血脂紊乱超声心动图78.3%RA有异常（左室顺应性减低，瓣膜反流、主动脉瓣钙化等）第18页，共159页。2010年EULAR建议：所有RA患者的心血管疾病风险评估；RA是心血管疾病的高危因素；应用总胆固醇/HDL-C比率；使用他丁类药物、ACEI和/或ARB（有潜质的抗炎作用）高风险者尽量使用低剂量的激素；病程大于10年、RF或抗CCP阳性风险更高；控制RA活动可降低心血管疾病风险；大多NSAIDs药物对心血管风险的作用未定论；吸烟RA应戒烟；第19页，共159页。RA的诊断新指南中最大的变化就是诊断标准的变化。1987年美国风湿病学会（ACR）RA分类诊断标准，应用时间最长，也是最得到广泛认可的标准。但是1987年的诊断标准过度依赖了X线、类风湿结节以及晨僵的作用，造成不能早期进行诊断新指南在继续使用ACR1987年分类标准外，同时采用了2009年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的新的RA诊断分类和评分系统，对RA的诊断标准进行了重新界定。第20页，共159页。ACR-87标准的制定：不利于早期诊断

（符合7条标准中的4条就可以诊断）Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

第21页，共159页。2010年中国RA诊治指南诊断标准1、至少一个关节肿痛，并有滑膜炎证据，

排除其他疾病+典型的常规放射学RA骨破坏改变诊断为RA2、如患者未出现X线的骨破坏表现时，不能满足第一部分标准时，则采用评分系统关节受累情况（多个关节、小关节分值高）血清学标志（高滴度分值高）滑膜炎持续时间急性时相反应物第22页，共159页。6分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年RA诊断标准2010年中国RA指南第23页，共159页。2009RA分类标准同ACR87标准的区别排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件第24页，共159页。新指南中的一些术语受累关节---任何可能提示急性滑膜炎的关节，包括肿胀和压痛中大关节---肩、肘、髋、膝及踝关节小关节---掌指关节（MCP）、近端指间关节（PIPs）、第2-5跖趾关节（MTP2-5）

不包括：远端指间关节（DIP）、第一腕掌关节（1stCMC）

及第一跖趾关节（1stMTP）受累关节的确定---取最高分值的一项，>10关节，其中至少一个为小关节（包括颞颌关节、胸锁关节、肩锁关节等血清学中，RF和抗CCP低于正常---阴性

高于正常，但<3倍或定性或半定量阳性---低水平阳性

高于正常3倍---高水平阳性持续时间---自述出现症状最长的时间，评分时已经消失的关节，无论治疗与否，均不计算在内第25页，共159页。每项评估中，取病人符合条件的最高分例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分第26页，共159页。病例1：女性，50岁，多关节肿痛1月10个以上关节受累，

其中有6个小关节ESR45mm/hRF及抗CCP均阴性RA6分第27页，共159页。病例2多关节疼痛3年，查体：双PIP2、3、4肿胀+，压痛+，双MCP肿胀不明显，压痛不明显，双腕肿胀+，压痛+，血沉65mm/h（<20mm/h为正常），CRP40mg/L（<8mg/L为正常），RF10u（<14u为正常），抗ccp105u（<25u为正常）。拒做X线检查8分RA第28页，共159页。诊断RA必备的条件关节炎或滑膜炎是必备条件：目前唯一肯定的是临床医生观察到的肿胀及压痛影像学及超声只能辅助，将来有可能用于确定排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）病例3：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，RF和抗CCP均强阳性CRP和ESR正常非RA第29页，共159页。病例4：

女，39岁，

右腕、双手指关节肿痛2年，未治疗

查体：右腕、双PIP2、3、4S+、T+，双MCP2、3S+，T+

RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，

X光平片多个PIP、MCP、腕关节间隙均匀狭窄，关节面模糊、

破坏、融合

至少一个关节肿痛并有滑膜炎证据排除其他疾病+典型的常规放射学RA骨破坏改变

----诊断为RA第30页，共159页。满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）有无典型侵蚀改变

有

无

评分系统

新标准使用的流程关节受累数+RF/抗CCP+

CRP/ESR+病程>6分<6分RA非RA第31页，共159页。使用新标准的流程1个以上关节炎否非RA是能否用其他疾病解释?否是诊断为非RA有无典型的影像学改变?否是应用评分系统诊断为RA第32页，共159页。

识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分

化关节炎早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的

“RA”建立新分类标准的目的第33页，共159页。病情的判断

活动性的判断疲劳的程度晨僵持续时间关节疼痛和肿胀的数目和程度炎性指标（如ESR、CRP）等疾病活动度评分DAS28第34页，共159页。DAS28=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.70*lnESR+0.014*总体评价DAS评分系统(DiseaseActivityScore,DAS)

临床缓解：DAS28＜2.6简化的疾病活动性评分（SDAI)SDAI=SJC+TJC+PGA+MDGA+CRP患者对自身健康状况的总体评估（PGA）、医生总体评价

(MDGA)临床缓解：SDAI<3.3临床疾病活动性评分（CDAI)

CDAI=SJC+TJC+PGA+MDGA

临床缓解：CDAI<2.8关节肿胀指数(SJS)：在28个关节中有肿胀级别的总数关节压痛数(TJC)：在28个关节中有压痛关节数第35页，共159页。RA疾病活动评分标准第36页，共159页。计数关节肿痛的评分第37页，共159页。DAS28中长病程患者的自身总体评价较差压痛关节受关节不可逆损害和纤维肌痛的影响DAS28主要基于4项指标，肿胀、压痛的关节数，CRP水平和患者评价，与新标准类似，但疼痛关节计数所占权重大。ACR/EULAR临床试验资料中，90%实现了DAS28缓解（≤2.6）的患者仍存在3个或更多肿胀关节。专家认为将DAS28缓解标准作为最小疾病活动度标准可能更为恰当。第38页，共159页。鉴别诊断

骨关节炎（OA）----

老人多发；膝、髋多见；活动时疼痛加重

可有关节肿胀和积液；部分有Heberden、Bouchard结节

很少PIPs、MCPs受累；无类风湿结节；晨僵无或短；RF（-），ESR轻度升高；X线：增生、骨赘，关节间隙狭窄新指南中重点提出了要与

下列疾病进行鉴别第39页，共159页。

痛风性关节炎：该病多见于中年男性，常表现为关节炎反复急性发作。好发部位为第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节。本病患者血清自身抗体阴性，而血尿酸水平大多增高。慢性重症者可在关节周围和耳廓等部位出现痛风石。第40页，共159页。

银屑病关节炎：该病以手指或足趾远端关节受累更为常见，发病前或病程中出现银屑病的皮肤或指甲病变，可有关节畸形但对称性指间关节炎较少，RF阴性。第41页，共159页。

强直性脊柱炎(AS)：

本病以青年男性多发；主要侵犯骶髂关节及脊柱，也可出现以膝、踝、髋关节为主的

非对称性下肢大关节肿痛。该病常伴有肌腱端炎；HLA-B27阳性而RF阴性。骶髂关节炎及脊柱的X线改变对诊断有重要意义。第42页，共159页。与其他疾病的鉴别

系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征（SS）

相应的临床表现和特征性自身抗体，一般无骨侵蚀。

硬皮病（SSc）其他疾病所致的关节炎：不典型的RA还需要与感染性关节炎、反应性关节炎和风湿热等鉴别。第43页，共159页。重视预后不良因素SaagKG,etal.A&R.2008;59(6):762.JASVINDERA.SINGH,et.al.ArthritisCare&Research;2012,64(5),625–639JosefSSmolen

etal.AnnRheumDis2010;69:964–975第44页，共159页。基线骨侵蚀的最新定义：≥3个骨侵蚀关节骨侵蚀：骨皮质不连续≥3个独立的关节中出现骨侵蚀近端指间关节掌指关节腕关节（算一个关节）跖趾关节DésiréevanderHeijdeetal.AnnRheumDis2013;72:479–481第45页，共159页。女性，RA4年，未正规治疗第46页，共159页。基线期≥3个骨侵蚀预测价值高vanderHeijdeD,etal.Rheumatology(Oxford).1999Oct;38(10):941-7.第47页，共159页。抗CCP抗体≥200u/ml是强预后不良因素.AnnRheumDis2008;67:212–217第48页，共159页。早期：病程＜6个月高疾病活动度，DAS28>5.1,SDAI＞26有预后不良因素之一：基线骨侵蚀(X线)≥3个关节

，或者B超/MRI下骨侵蚀改变抗CCP抗体>正常上限3倍

RF>正常上限3倍

RA基线骨侵蚀是最强预后不良因素，其次是抗CCP抗体和RF基线期预测指标对于10年后骨侵蚀的预测作用给予积极治疗第49页，共159页。

治疗目的：控制病情变化、改善关节功能和预后强调：早期治疗、联合用药、个体化治疗治疗方法：一般治疗、药物治疗、外科手术、其他治疗第50页，共159页。2002年ACR关于RA治疗指南缓解临床缓解（Clinicalremission）影像学缓解（imagingremission）临床疗效反应并不一定与放射学反应一致第51页，共159页。缓解标准采用ACR提出的RA临床缓解标准有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎、新近RA所致的体重下降和发热不能认为临床缓解美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵≤15分钟血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项美国FDA指南中的定义完全缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且连续停药维持≥6个月缓解（无药缓解）：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在不用药之下连续维持≥6个月完全临床缓解（用药缓解）：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在用药之下维持≥6个月第52页，共159页。ACR指数－病情改善评估包括肿胀关节数SJC压痛关节数TJC急性期反应物（ESRCRP)疼痛度（使用目测对数表VAS）VAS疾病严重性综合评估（visualanalogscale）视觉对照法（座标显示）功能评估（通常使用健康调查评估问卷）如果病人至少在4个方面改善了20％，50％，70％，则可以说病人达到ACR20,ACR50,ACR70改善标准。第53页，共159页。

治疗以患者达到临床缓解或低活动度为首要目标只要未达到目标就应经常且严格地监控病情并据此调整治疗（1-3月）MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60EULAR2007版RA治疗策略达标治疗（Treat-to-Target）第54页，共159页。RA---ACR进展12年指南

将RA的治疗目标定为：

第55页，共159页。有治疗目标和没有治疗目标是否真的存在差异？目标治疗组采用更加积极治疗策略目标治疗组比经验治疗组更好控制疾病活动度临床缓解率，目标治疗是经验治疗=9.7倍目标治疗组调整治疗方案更积极抑制影像学进展，目标治疗组比常规治疗组更好达标治疗对于早期RA收益显著，对于确定RA效果不明显。设定一个RA治疗目标，根据目标积极调整治疗方案的治疗策略即达标治疗策略明显优于没有目标凭个人经验的治疗方案。第56页，共159页。RA的药物治疗非甾体抗炎药（NSAIDs）改善病情抗风湿药物（DMARDs）生物制剂激素植物药第57页，共159页。“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学第58页，共159页。非甾体抗炎药（NSAIDs）

新指南中对治疗RA的主要NSAIDs药物进行了详细的分析，将每个药物各自的半衰期、最大剂量、每次剂量以及服药次数均进行了解答，并列出了选用NSAIDs药物时需要注意的要点同时增列了外用剂型。第59页，共159页。常用NSAIDs药物第60页，共159页。改善病情抗风湿药物（DMARDs）常用治疗RA的DMARDs为：甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特、抗疟药、青霉胺、硫唑嘌呤、环孢素A以及环磷酰胺等，对于这些药物的各自适用范围及使用剂量，新指南也给与了详细分析对于RA的治疗，新指南取消了老指南中的治疗策略，但仍提出了常用的联合治疗药物选择。各种DMARDs药物中，甲氨蝶呤仍占主要地位，如没有禁忌症是RA治疗的首选药物，另外，新指南强调了服用甲氨蝶呤的同时应该加用叶酸第61页，共159页。MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为“RA”MTX至今仍是临床最常用的DMARDs，并作为全球RA治疗的金标准

EULAR指南：初治患者的首个治疗方案应包括MTX美国哈佛医学院的Weinblatt1、超过30年的临床经验，MTX至今仍是治疗各种类型RA的基石2、生物制剂取代MTX？使其更重要！MTX单独使用；或+其他DMARDs；

或+TNF拮抗剂第62页，共159页。改善病情抗风湿药物（DMARDs）常规用药选择：柳氮磺吡啶---可单用于病程较短及轻症RA，或与其他DMARDs联合治疗病程较长和中度及重症患者。来氟米特---主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者抗疟药---起效慢，服用后2~3个月才见效，

可单用于病程较短、病情较轻的患者，

重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs合用青霉胺、金诺芬---均用于病情较轻的患者，或与其他DMARDs联合用于重症RA。硫唑嘌呤、环孢素A及环磷酰胺---较少用于RA，主要用于病情较重的患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用。第63页，共159页。常用DMARDs药物第64页，共159页。

生物制剂目前生物制剂对于RA的治疗作用越来越得到广泛的肯定。能积极有效地控制炎症，减少骨破坏，减少激素使用剂量和骨质疏松。根据EULAR的2009治疗推荐，若经初始DMARDs治疗未达控制目标，对有预后不良因素的患者可考虑加用生物制剂第65页，共159页。

生物制剂TNF-α拮抗剂该类制剂主要包括依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。与传统DMARDs相比，TNF-α拮抗剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。副作用：这类制剂可有注射部位反应或输液反应，可能有增加感染和肿瘤的风险，偶有药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等。用药前应进行结核筛查，除外活动性感染和肿瘤。第66页，共159页。ACR2008和EULAR新版治疗指南关于TNF拮抗剂的建议1、应开始TNF拮抗剂的情况：首个DMARD治疗方案未达标MTX联合和/或续以其他传统DMARDs疗效不佳有不良预后因素的起始治疗应加入TNF拮抗剂2、对某种TNF抑制剂疗效不佳者，应转换为另一种TNF抑制剂RF/抗CCP抗体（+）病程早期即有骨侵蚀快速进展型疾病高活动病情第67页，共159页。非抗TNF生物制剂：IL-6拮抗剂

主要用于中重度RA，对TNF-α拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。

推荐的用法是4~10mg/kg，静脉输注，每4周给药1次。

常见不良反应是感染、胃肠道症状、皮疹和头痛等。IL-1拮抗剂（阿那白滞素）推荐剂量为100mg/d，皮下注射。

其不良反应：注射部位反应、可能增加感染的概率。第68页，共159页。

抗CD20单抗（利妥昔单抗）：主要用于TNF-α疗效欠佳的活动性RA

常见不良反应：输液反应，高血压、皮疹、瘙痒、发热、恶心、关节痛，可能增加感染概率等。CTLA4-Ig（阿巴西普）：CTLA4Ig是一种融合免疫球蛋白，可以选择性地阻断CD28与B7的信号传导通路，导致T细胞免疫失能，诱导对特异性抗原的免疫耐受

用于病情较重或TNF-α拮抗剂反应欠佳者。主要的不良反应是头痛、恶心，可能增加感染和肿瘤的发生率。第69页，共159页。糖皮质激素能迅速改善关节肿痛和全身症状激素可用于以下几种情况：（1）伴有血管炎、心、肺或神经系统等关节外表现的重症RA（2）不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗（3）其他治疗方法效果不佳的RA患者（4）伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）注意事项：剂量：按病情严重程度而定。原则是小剂量（泼尼松≤7.5mg/d）、短疗程。使用激素必须同时应用DMARDs。在激素治疗过程中，应补充钙剂和维生素D。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，注意防止感染及类固醇晶体性关节炎第70页，共159页。植物药制剂雷公藤、白芍总苷及青藤碱等药物被认为具有减轻RA关节肿痛的作用但是，是否能够缓解关节破坏尚需要研究。第71页，共159页。小分子有机化合物：细胞内信号传递通路相关激酶抑制剂，由小分子构成，可作为口服小分子靶点药物。剂型的改进可以口服均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节SyK抑制剂(Fostmatinib)：直接作用于滑膜的纤维母细胞JAK抑制剂(Tasocitinib)：特异性抑制炎症相关细胞激酶的合成副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血、高血压等），安全性有待进一步观察新治疗药物—小分子化药第72页，共159页。西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂。1975年，加拿大Ayerst实验室的Vezina等人发现。1977年西罗莫司被发现具有免疫抑制作用，1989年开始把西罗莫司作为治疗器官移植排斥反应的新药进行试用。西罗莫司能阻断T淋巴细胞活化，抑制细胞从G1期进入S期，阻断IL-2与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫因答作用的致敏性T淋巴细胞，发挥其免疫作用。药物剂型有口服液和软胶囊。其他：依维莫司（everolimus）是西罗莫司的衍生物第73页，共159页。其他小分子化药艾拉莫德（艾得辛）：近日上市

是目前发现的另一个新型的潜在的小分子DMARD机制不清，抑制NF-κB，进而抑制炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等临床试验：起效迅速，疗效明确、安全性好显著下降血清ESR、CRP、RF和免疫球蛋白促进成骨细胞分化，延缓关节破坏的作用转录因子T-5224CF101：抑制Gi相关蛋白A3腺苷受体，抑制NF-κB发挥免疫作用第74页，共159页。其他小分子化药CD80-CD28（RhuDex，CD80-CD28相互作用低分子量拮抗剂）通过特异性阻断T细胞活化，能减少参与RA细胞炎性因子的释放IL-12/IL-23分子抑制剂(STA-5326）

一种三嗪类的衍生物能阻断p35和p40的转录,从而选择性的抑制Th1型的炎症反应.口服的STA-5326已经用于治疗克罗恩病和类风湿性关节炎的2期临床试验中第75页，共159页。手术治疗及其它手术治疗：晚期RA患者，在经过积极内科正规治疗，病情仍不能控制，可以考虑手术治疗。免疫净化：如血浆置换或免疫吸附等疗法：对于少数经规范用药疗效欠佳，血清中有高滴度自身抗体、免疫球蛋白明显增高者可考虑。自体干细胞移植、T细胞疫苗以及间充质干细胞：对RA的缓解可能有效，但仅适用于少数患者，仍需进一步的临床研究第76页，共159页。1996年指南粗糙，无循证医学的证据目标难以实现，尤其是放射性的改变不易达到2002年指南：1、早期诊断和早期治疗的概念2、药物的选择，老药如金制剂不再作为推荐药物，新药来氟米特

得到肯定3、引进生物制剂，但其作用还不十分清楚第77页，共159页。2008年ACR指南1、循证医学的证据为基础2、将患者进行分层推荐（个体化）3、药物的安全性4、药物的卫生经济学药物MTX和LEF：不论患者是否具有预后不良因素，对于任何病程以及任何

疾病活动度的患者，初始治疗都推荐使用来氟米特或甲氨蝶呤单药治疗第78页，共159页。第一次推荐了cDMARs联合使用RA病程疾病活动度HCQ+SSZMTX+SSZMTX+HCQLEF+MTXMTX+HCQ+SSZ预后因素第79页，共159页。2010年EULAR指南第一次提出RA治疗的目标是达到临床缓解或低活动度以循证医学证据为基础，将RA患者进行分层治疗（个性化）以LEF、MTX为代表的非生物类小分子DMARDs必须尽早应用规范了停药的次序先激素,其次生物制剂，最后小分子DMARDs第80页，共159页。2012年RA指南更新：--病程和预后提出早期RA定义疾病病程：<6月为早期>6月，确定性RA（estabolishedRA）第81页，共159页。2012年早期RA治疗方案低高有无DMARD单药治疗DMARD联合(二或三联)治疗DMARD单药或HCQ+MTX有无中预后不良因素疾病活动度预后不良因素TNF拮抗剂+/-MTX或DMARD联合(二联或三联)治疗以达到低疾病活动度或者缓解为目标早期RA(<6个月)第82页，共159页。2013年RA指南的变迁EULAR强调自2010年来对新诊断的RA治疗原则：首先采用cDMARS联合使用是唯一方法，意味着所有bDMARDs只能作为次要选择；继续推荐：MTX单独或与其他药物联合使用是RA治疗的首选打破了2012年的观点：在早期、高疾病活动并有不良预后因素的患者可选择TNF拮抗剂（联合或不联合MTX）作为RA治疗的第一选择不再推荐生物制剂作为首选，这来自treattotarget研究，其结果显示是否首选生物治疗并结果无明显差异，而且避免了20-50%早期RA的过度治疗第83页，共159页。总结最大的变化即RA诊断标准的变化及治疗中强调应用生物制剂新的诊断标准利于早期诊断强调了需要排除其他也可以出现滑膜炎的疾病。RA的治疗目标为临床缓解或低疾病活动度达标治疗策略有利于改善RA的长期预后达标治疗的关键在于严密监测病情，并依据量化指标调整强化治疗方案临床缓解后，可适当减量维持治疗第84页，共159页。1、RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2、RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。3、对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。4、如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、注射金等5、

未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。小结第85页，共159页。6.

糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7.生物制剂使用（1）：生物制剂只能作为次要选择，如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者可考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物,；8.生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；9.当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。10.难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者：可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗。第86页，共159页。11、

尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略。12、

停药次序：病情缓解，首先减量或停用皮质激素，其次减生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。13、

如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。14、有预后不良因素存在的患者，可考虑MTX和生物制剂联合治疗。15、在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。张文、赵岩.中华内科杂志，2010第87页，共159页。硬皮病

systemicscleroderma第88页，共159页。诊断进展（EULAR2010）

诊断趋于“很早期”目前采用的ACR硬皮病诊断标准敏感性仅为34%，依据此标准确诊的多数患者已有明显内脏受累（如肺纤维化），错过了最佳治疗时机EULAR硬皮病试验研究组（EUSTAR）提出了“很早期硬皮病”的诊断思路和诊断标准，即“3面红旗”和“2种检查手段”，其诊断分为2个阶段。诊断标准（1980年Masi）主要标准：近端硬皮病，可累及肢体、面部、颈部及躯干次要标准：1、手指硬皮病2、指尖凹陷性疤痕或指腹消失

3、双侧肺间质纤维化符合主要标准或2项以上次要标准可诊断SSc第89页，共159页。1.疑似阶段如患者具备

雷诺现象、手指肿胀、抗核抗体（ANA）阳性

应高度怀疑“很早期硬皮病”2.诊断阶段

毛细血管显微镜检查

硬皮病特异性抗体检测（抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体）

结果阳性者可诊断为“很早期系统性硬皮病”3面红旗2种检查手段第90页，共159页。雷诺现象分类原发性：仅表现为雷诺现象，很少出现指端溃疡缺血的表现，继发性：常伴有系统性症状，以风湿病继发者最为多见。

一项研究针对存在雷诺现象的患者检测ANA和甲周微循环，发现后两者为阴性的患者占大多数，发展为结缔组织病的几率很小。第91页，共159页。雷诺现象治疗：除了常规的钙通道阻滞剂、ACEI/ARB、α阻断剂外，新近最重要的进展是磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂的应用。后者的代表药物是波生坦，已有一项多中心研究显示其对SSc的缺血性指端溃疡有明确的疗效。另一个进展是重新认识了外用的硝酸甘油，其疗效肯定，但仍需要继续研究。有证据表明抗氧化剂可以改善血管的损伤，但还需要进一步研究。近期的研究提示局部应用维生素E凝胶，能改善指端溃疡。亦有报道肉毒杆菌毒素治疗指端溃疡及系统性硬化症有效果，但同维生素E一样，需要进一步研究。第92页，共159页。白塞病Behcetdisease第93页，共159页。2008年EULAR的指南：白塞眼病的任何后极受累的患者都应接受全身激素+硫唑嘌呤的治疗，应用英夫利昔单抗及阿达木单抗治疗白塞眼病，结论认为安全有效。难治者建议进一步联合环孢素A和英夫利昔单抗。对于大血管病变，有深静脉血栓者推荐应用激素+免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素A和环磷酰胺，对于存在肺动脉和外周动脉瘤者推荐加用环磷酰胺。指南不推荐此类患者应用抗凝治疗，因为白塞病血栓形成很少发生脱落，可能共存肺动脉瘤，应用抗凝可能也不能降低再发血栓的风险。第94页，共159页。对于脑实质受累的白塞病，应尝试激素、α-干扰素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤和TNF拮抗剂。对于脑硬膜窦血栓形成，推荐使用激素。抗TNF-α制剂在复发和难治性后段眼炎、脑实质病变、肠炎、皮肤黏膜病变和关节病变方面有一定地位。治疗无效可改用另一种抗体。口服维生素D对改善白塞病免疫炎症反应可能有益。一些广泛应用的药物被证实无效，例如阿昔洛韦治疗黏膜病变，转移因子对所有白塞病症状无效。第95页，共159页。痛风Gout第96页，共159页。2012年美国风湿病学会痛风治疗指南第一部分:痛风的药物和非药物治疗痛风管理的基础性建议降尿酸药物治疗建议饮食建议第二部分：急性痛风发作期的治疗建议

第97页，共159页。第一部分:痛风的药物和非药物治疗

痛风管理的基础性建议

非药物治疗：合理的饮食和生活习惯

肥胖者减肥；健康的饮食；适当运动；戒烟，保证充分的水摄入尽可能避免使用引起尿酸增高的药物，如利尿剂需要评估痛风的严重程度（是否有痛风石，痛风的发作次数等）第98页，共159页。饮食建议研究人员将食物建议分为三类：避免食用：富含高嘌呤的动物内脏、果糖含量高的甜食饮料和汽水。痛风发作期间避免饮酒，非发作期间也需严格限酒。限制食用：牛肉、羊肉、猪肉、嘌呤含量高的海鲜（沙丁鱼和贝壳类）、自然很甜的果汁、食盐和酒（尤其是啤酒）鼓励食用：低脂乳制品和蔬菜

红酒：既往认为红葡萄酒可以适当饮用，甚至认为是有益的。但现在的指南将所有葡萄酒都列入少食（饮）范围

乳制品：以外并没有强调“低脂”，“脱脂”，现在指南中被提出，是对于肥胖等并发疾病的考虑第99页，共159页。降尿酸药物治疗建议

凡是确诊有痛风石的痛风患者都可以使用降尿酸药物（别嘌醇等）治疗

频繁发作的痛风（每年发作大于等于2次）患者也可以使用此类药物

痛风合并慢性肾病（2期或以上）的患者也被推荐使用此类药物最低治疗目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dl以下（360umol/L），降到5mg/dl（300umol/L）以下则更理想推荐别嘌醇或非布索坦为一线降尿酸用药如果痛风已经发作则需要考虑联合使用降尿酸药物和抗炎药物

别嘌醇的起始剂量不要超过100mg/天，如果合并慢性肾病则不超过50mg/天，

可每2～5周增加一次剂量，直到血清尿酸达到目标治疗水平丙磺舒是促进尿酸排泄的最佳选择如果尿酸水平顽固性增高，则可以考虑联用黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非

布索坦）和促进尿酸排泄的药物（如丙磺舒）第100页，共159页。

非布司他（非布索坦，Febuxostat）：是较新型的批准用于慢性关节炎治疗的药物。与别嘌呤醇类似，是一种非嘌呤的黄嘌呤氧化酶的抑制剂，作用与黄嘌呤氧化酶而抑制尿酸的生成。动物实验及III期临床研究结果显示：后者的降尿酸作用更强而持久，因为非布司他不仅抑制氧化而且可以减少黄嘌呤氧化酶生成。小剂量开始（减少诱发急性痛风，防过敏）第101页，共159页。痛风合并症的治疗在积极处理合并症方面，应根据合并症的特点选取相应的治疗方案。如合并高血压时，药物倾向于选择氯沙坦和ACEI类的降压药，而避免噻嗪类

利尿药。第102页，共159页。第二部分：急性痛风发作期的治疗建议

急性痛风发作24小时内开始药物治疗降尿酸药物需要继续服用非甾体类抗炎药（NSAID）、糖皮质激素和口服秋水仙碱是痛风急性发作期的一线推荐用药。如果发作严重，则可联合使用这些药物。依托考昔已经被FDA批准具有急性痛风治疗的适应症，不建议NSAID和糖皮质激素联用，因为这两个要的胃肠道副作用会叠加秋水仙碱：剂量明显减少，可以增加患者的耐受性，减少不良反应，而疗效并不受到影响在疼痛的关节可以采用冰块外敷痛风的预防：将秋水仙碱和小剂量的NSAIDs作为预防痛风发作的一线药物，若上述药物无效，可采用小剂量的糖皮质激素。关节腔内注射长效激素是另一可行的方法。第103页，共159页。

达标治疗的理念

明确提出降尿酸治疗的目标值

伴有痛风石的患者治疗目标更为严格别嘌醇相关的严重药疹与HLA-B*5801的密切相关已经得到肯定。降尿酸药物使用时间：大多数指南认为应在急性发作平息后至少2周后方可开始，理由是急性痛风发作期采用降尿酸治疗可能会加重痛风的症状。

首次提出：在有效的抗炎药物“保护”下，降尿酸治疗并非禁忌急性期若已使用降尿酸药物，则不必停药；说明第104页，共159页。

如果单药治疗：丙磺舒是促尿酸排泄药物的首选，非诺贝特、氯沙坦具有治疗性降尿酸作用，传统的苯溴马隆并未被推荐有尿路结石病史者禁用促尿酸排泄药物作为单药治疗促尿酸排泄药物使用前和中应测定尿尿酸水平并随访治疗中应保证足量的水分摄入，碱化尿液，检查尿PH值严重痛风者，如果对传统降尿酸药物耐药或不能耐受，可以使用

尿酸酶（普瑞凯希，Pegloticase）治疗血尿酸检测的时间间隔没有明确规定第105页，共159页。新的药物阿那白滞素：IL-1受体拮抗剂，已用于药物治疗失败的中重度活动性RA。10例患者接受阿那白滞素疼痛均很快缓解，疼痛值下降79%，但有报道停药后复发列洛西普：IL-1α和IL-1β可溶性受体抑制剂：可显著改善患者的疼痛分值，病情总体评价和症状严重度分值，可显著降低超敏CRP水平。但个别病人出现注射部位红斑硬结，和抗列洛西普抗体。Canakinumab(ACZ885)是一种可中和IL-1β的全人化单克隆抗体。该药疗效已在RA中得到证实。在难治性痛风的研究中，显示该药对疼痛的分值的改善呈剂量依赖性，疗效优于或等于曲安奈德，8周后的复发率明显低于曲安奈德。

上述干扰IL-1β信号的药物似乎为未来治疗痛风性关节炎提供了方向，但也可能增加了感染的风险。第106页，共159页。系统性红斑狼疮

systemiclupuserythematosus，SLE第107页，共159页。是一种表现有多系统损害的慢性系统性自身免疫病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。以病情缓解和急性发作为特点，有内脏（肾、神经系统）损害者预后较差。第108页，共159页。美国风湿病学院推荐的SLE分类标准（1997年）

符合4项及以上者可以诊断为SLE敏感性和特异性均>90%第109页，共159页。2009SLICC修改的ACR

SLE分类标准SLICC：系统性红斑狼疮国际合作组患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系统性红斑狼疮：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准

在入选的患者中应用此标准，较ACR标准有更好的敏感性（94%vs.86%），并与ACR标准有大致相同的特异性（92%vs.93%），同时明显减少误分类（p=0.0082）第110页，共159页。

临床标准

1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值，或24小时尿蛋白>500mg/24h，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态）9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次<4.0*109/L）或淋巴细胞减少（至少一次<1.0*109/L）11.至少一次血小板减少(<10*109/L)

第111页，共159页。

免疫学标准

1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体①狼疮抗凝物阳性②梅毒血清学试验假阳性③抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度④抗b2糖蛋白1阳性5.低补体①低C3②低C4③低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性第112页，共159页。LN的诊断标准1、明确SLE诊断:ANA,anti-dsDNA,anti-Sm2、肾脏损害:

蛋白尿(>0.5g/24hor+++)管型:RBC管型,颗粒管型,血红蛋白管型…肾活检：病理改变一项ACR标准的回顾推荐尿蛋白/肌酐>0.5可以代替24h尿蛋白定量活动的尿沉渣可以替代细胞管型活动的尿沉渣：无感染情况下>5个RBC/HP、>5个WBC/HP或细胞管型

一个额外的可能是最佳的标准：肾组织活检第113页，共159页。LN的治疗诱导缓解MMF（2-3g/d)+激素（冲击后逐渐减量）CTX（冲击，1-2次/月×6月）+激素（冲击后逐渐减量）巩固维持MMF1-2g/d+低剂量激素AZA2mg/g+低剂量激素病情无改善：利妥昔（抗CD20）+激素

钙调磷酸酶抑制剂（FK506）+激素第114页，共159页。ClassIII/IVinductiontherapy第115页，共159页。LN的治疗HCQ可作为背景治疗减低复发、减少肾损、减少栓塞怀孕的III型、IV型和V型的治疗有SLE病史，无疾病活动，无需治疗有SLE病史，轻度疾病活动，HCQ200-400mg/d临床活动性LN：激素（但避免氟化激素如地塞米松、倍他米松）必要时看加上AZAMMF、CTX、MTX有致畸作用，应避免使用第116页，共159页。SLE与肿瘤加拿大的Bernatsky等报告了SLE的肿瘤发生率的最新数据研究纳入了24个中心的13492例SLE患者，平均随访9年，共118359次随访结果发现共有632次肿瘤事件血液系统恶性肿瘤发生风险显著增高，淋巴瘤的发生率是普通人群的3.4倍，白血病发生率是普通人群的1.7倍，肺癌（1.24）、宫颈癌（1.65）、外阴部肿瘤（2.8）及肝癌（2.18）发生风险均高于正常人而激素敏感性肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌的发生风险下降（分别为普通人群的0.7、0、49、0、56倍）年轻SLE患者（<40岁）总体肿瘤发生率较普通人群高1.7倍。第117页，共159页。SLE的病死率加拿大的Gladman报道了一项包括欧美及亚洲29个中心参与的SLE病死率的调查结果共有1593例患者纳入研究，平均随访3.7年结果5年和8年的生存率分别为97.5%和95.6%，与早年的研究报道有明显的提高导致死亡的主要原因有SLE活动、感染和动脉粥样硬化血管病高龄、既往有心血管病史、SLE早期就出现脏器损伤、已及激素和免疫抑制剂的应用均是增加病死率的危险因素应用抗疟药则是保护因素第118页，共159页。脊柱关节病

spondyloarthropathy，SpA第119页，共159页。脊柱关节病

脊柱关节病（SpA）是一组以脊柱、外周关节和关节周围组织炎症为特点的全身性炎症疾病。因为这组疾病常常RF阴性，又称为血清阴性脊柱关节病。

SpA包括：强直性脊柱炎（Ankylosingspondylitis，AS）银屑病关节炎肠炎性关节炎幼年性脊柱关节病反应性关节炎未分化脊柱关节病第120页，共159页。强直性脊柱炎强直性脊柱炎（AS）是一种以肌腱端炎为病理特点，骶髂关节炎为特征性改变的慢性炎性关节病。然而AS是一种异质性的疾病有些患者仅有骶髂关节或脊柱等中轴关节的炎性症状，有些患者则以外周关节受累为突出表现，还有些患者可能伴有更为明显的脊柱关节外的表现，如反复出现的眼葡萄膜炎、银屑病样皮疹或指甲病变、肠道炎症等。治疗除了减轻患者的疼痛和僵直外，更重要的是要抑制病变及关节结构的进展第121页，共159页。局部炎症是AS的主要特征可以发生在许多不同的骨与肌肉处，包括：中轴关节---最常见的是骶髂关节，但是也可以发生在肋椎关节和胸骨柄关节外周关节---通常是不对称的寡关节炎，多见于下肢附着点炎---足底筋膜炎、足跟炎、膑韧带插入附着点炎、累及附近胫骨粗隆第122页，共159页。2012年美国风湿病学会痛风治疗指南病例4：

女，39岁，

右腕、双手指关节肿痛2年，未治疗

查体：右腕、双PIP2、3、4S+、T+，双MCP2、3S+，T+

RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，

X光平片多个PIP、MCP、腕关节间隙均匀狭窄，关节面模糊、

破坏、融合首个DMARD治疗方案未达标Ⅲ级---明显异常，有中度骶髂关节炎，存在侵蚀、硬化、关节间隙增宽或狭窄、部分强直等近来的随机临床研究比较了塞来昔布连续用药和在需要时间断使用的疗效，结果表明连续使用在2年内延缓了AS的放射学进展。第116页，共159页。发作过程中至少有3个部位累计；别嘌醇相关的严重药疹与HLA-B*5801的密切相关已经得到肯定。强直性脊柱炎(AS)：1、RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。生物制剂使用（1）：生物制剂只能作为次要选择，如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者可考虑加用生物制剂。新的中轴性SpA分类标准纳入了早期中轴性SpA和AS均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节AS发病机制AS具有复杂遗传背景：HLA-B27是AS的易感基因，Colbert提出细胞内，特别是巨噬细胞内HLA-B27的错折叠与内质网的应激和未折叠蛋白质的应答（UPR）相关研究者发现Th23/Th17通路在AS发病机制中的作用，IL-23R遗传多态性也是AS易感的遗传背景。土耳其的Taylan等发现Th17轴相关的细胞因子（IL-6、IL-12、IL-17和IL-23）在AS患者血清中明显增高。治疗（抗TNF-a或常规治疗）并不影响Th17轴相关细胞因子的表达水平，提出对抗TNF-a治疗反应不佳的AS患者，Th17轴相关细胞因子的靶向治疗可能是一种良好的资料策略第123页，共159页。应用抗疟药则是保护因素中华内科杂志，2010新治疗药物—小分子化药第157页，共159页。RA影响的是人的寿命，而AS主要引起脊柱病变，腰椎活动受限，所以治疗不能过分抗磷脂抗体①狼疮抗凝物阳性第120页，共159页。可以发生在许多不同的骨与肌肉处，包括：第104页，共159页。银屑病、炎症性肠病的家族史ASAS中轴型SpA的分类标准

（起病年龄<45岁，腰背痛≥3个月）b.发展成RA的预测指标是抗CCP抗体和PIP受累新的中轴性SpA分类标准纳入了早期中轴性SpA和ASSpA早期炎症破坏骨结构AS发病机制新骨形成的机制方面：DKK-1和硬化蛋白（SOST）是Wnt信号通路上与抑制骨形成相关的2个蛋白，有可能影响AS炎症部位的骨质破坏或成骨形成，与韧带骨赘形成相关。澳大利亚的Thomas等报道在AS的小鼠动物模型中，其脊柱及膝关节中发现DKK-1和SOST的基因表达水平明显下调，24周时与对照组相比，两者分别下降了59%和62%，提示Wnt信号通路可能参与了AS由炎症诱导骨赘形成的过程。第124页，共159页。对中轴放射学进展高风险的预测和保护作用的生物标记近年发现数种生物标记与强直性脊柱炎(AS)放射学脊柱进展／骨赘形成有关：基质金属蛋白酶3(MMP-3)和C反应蛋白(C-RP)(正相关)硬化蛋白(SOST)、Dickkopf1(DKK1)、periostin(负关联)然而,还不清楚这些生物标记物是否能预测放射学进展、高风险AS患者的新骨形成，因为他们在基线水平已有骨赘形成结论:高水平的MMP-3、CRP和PINP可能预示已有骨赘形成的AS患者进一步影像学进展和新骨形成,而高水平的SOST,DKK-1,periostin和CTX-IIz则可能起到了一个保护的作用第125页，共159页。

2011年ACR的新进展从骨组织学的病理和分子机制新视角阐述了中轴型SpA炎症和骨病变之间的关系SpA早期炎症破坏骨结构导致慢性病变逐渐被纤维修复组织和软骨所替代在疾病晚期，这些关节破损处又被新骨所取代。第126页，共159页。炎症与骨形成/骨破坏正常状态下皮质骨形成和吸收处于平衡状态，而在炎性关节炎时骨形成和吸收的平衡被打破，TNF介导的DKK-1表达增加，Wnt信号通路受抑制，骨吸收增强。后期DKK-1表达抑制，激活Wnt信号通路，骨形成增加，导致新骨形成，最终导致中轴骨的融合。值得注意的是，AS的结构破坏与RA不同，成骨细胞的分化增强，新骨形成并不受TNF阻滞的影响，即TNF拮抗剂并不能抑制成骨细胞，因此近期有学者提出联合TNF拮抗剂和双膦酸盐治疗AS的想法，其疗效尚需进一步证实。第127页，共159页。强直性脊柱炎中轴关节新骨形成的机制

ASRA炎症（固定）第1步炎症（游走）第2步a骨侵蚀骨侵蚀炎症由修复组织替代第2步b骨性增殖（强直）第3步时间SieperJ,etal.ArthritisRheum.2008;58(3):649–656第128页，共159页。

诊断纽约标准（1984）对一些临时不符合上述标准者，可参考有关脊柱关节病(SpA)的诊断标准，主要包括：Amor标准（1990）欧洲脊柱关节病研究组(ESSG)标准（1991）ASAS(assessmentinAS)国际工作组推举的中轴型SpA标准（2011）第129页，共159页。诊断AS的修订纽约标准(mNY，1984)

1.临床标准:

a.腰背痛和僵直持续至少3个月，活动后改善、休息不能缓解.

b.腰椎前后和侧屈活动均受限.

c.胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值.2.放射影像学标准:双侧骶髂关节炎≥2级或单侧骶髂关节炎3~4级确诊AS的标准：放射影像学标准+1项以上临床标准第130页，共159页。欧洲脊椎病研究组ESSG诊断标准（1991年）炎性脊柱痛或非对称性以下肢关节为主的滑膜炎，并附加以下任何l项，即：①阳性家族史；②银屑病；③炎性肠病；④关节炎前1个月内的尿道炎、宫颈炎或急性腹泻；⑤双侧臀部交替疼痛；⑥肌腱端病；⑦骶髂关节炎。符合者可列入此类进行诊断和治疗，并随访观察。第131页，共159页。Amor等提出的SpA诊断和分类标准（1990年）

观察指标

积分临床症状或过去病史具有：炎症性腰痛1非对称性关节炎2臀部疼痛1如双侧臀部交替性疼痛2香肠趾（指）2足跟疼痛或其它可辨认的肌腱骨附着点疼痛2虹膜炎2在关节炎起病前1个月内非淋球菌性尿道炎或宫颈炎1在关节炎志病前1个月内有急性腹泻史