制药行业文件体系与管理

59/59制药企业的文件体系与治理第一节概述制药企业实施GMP需要标准化工作的支持，必须按照科学及标准化的治理模式制订出企业的GMP实施细则，规范企业的一切活动。企业的GMP实施细则是通过各种治理软件体现出来，软件是指先进可靠的生产工艺、严格的治理制度、文件和质量操纵，是以文件的形式为依托。制药企业的文件是指一切涉及药品生产和治理的书面标准和实施中的记录，是质量保证体系的差不多部分，涉及GMP的所有方面。一、建立完善的文件体系的作用建立完善的文件体系关于制药企业是一个重要的工作，完善的文件体系是企业GMP软件的基础，贯穿于药品生产治理的全过程。建立完善的文件体系是企业从传统的人治到符合现代治理精神的法治的变革，药品生产全过程中的一切行为以文件为准，所有文件均按照GMP标准建立，从无到有，从不完善到完善。从企业治理角度动身，各类文件建立的目的是取代传统的、以口授靠回忆形式来进行治理的模式，企业建立完善的文件体系能达到如下目的：①行动可否进行以文字为准；②一个行动如何样进行只有一个标准；③能够幸免语言上的差错与误解而造成的事故；④任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提供了依据。完善的文件体系的建立从不同的角度规定了每个人的岗位责任，规定了所有物料从采购到成品形成及售后服务整个过程的详尽要求，让企业每一位职员明白自己应该做什么，如何样去做，什么时候在什么地点去做，如此做的依据是什么，能达到什么结果。制药企业建立完备的文件系统，不但能够幸免因口头传达指令引起的生产治理失误，而且能使治理走上程序化、规范化，使产品质量和服务质量有了切实保证。二、制药企业文件的类型制药企业的文件专门多，用于生产操纵的各类文件上千种，大体归类可分为标准类和记录（凭证、卡）两大类。（一）标准类文件标准类文件依照标准的不同可分为下列三种：1．技术标准文件是由国家、地点、行业及企业所颁布和制订的技术性规范、准则、规定、方法、标准和程序等书面要求。技术标准文件包括了产品工艺规程、质量标准、验证方案等，如药典规定的注射用水质量标准。2．治理标准文件是指企业为了行使生产打算、指标、操纵等治理职能，使之标准化、规范化而规定的制度、规定、标准、方法等书面要求，如操作人员的卫生制度、原辅料的取样制度等。3．工作标准文件是指以人或人群的工作为对象，对工作范围、职责、权限以及工作内容考核等所提出的规定、标准、程序等书面要求。工作标准文件包括了岗位责任制、岗位操作法、标准操作规程（SOP）等。（二）记录与凭证类文件记录类文件是反映实际生产活动中标准情况的实施结果，报表、台帐、生产操作记录等；凭证是表示物料、物件、设备、房间等状态的单、证、卡、牌等，如产品合格证、半成品交接单等。依照现代制药企业实际状况，记录类文件大体上可分为五大类，即生产治理记录、质量治理记录、监测维修治理记录、销售记录、验证记录，其中生产治理记录包括了物料治理记录、批生产记录以及批包装记录。第二节制药企业的文件制定与治理一、编制文件的有关规定制药企业的文件是质量保证体系的差不多组成部分，涉及GMP的所有方面，因而制药企业文件的编制必须以GMP要求为准则，制定出适合企业进展的各项文件。企业在编制文件时应能注意以下几个要求：1．文件应具规范性，文件标题应明确，能清晰陈述本文件的性质，确切标明文件的性质，以便与其他文件相不。文件的文字用语要规范、简明、确切、易明白，幸免用模糊的词，编写顺序有逻辑性。2．文件内容要做到合法性，符合国家对医药行业的有关法律、法规、法令及GMP的要求，不得与药事治理的相关法规相抵触。使用的文字应确切、易明白、简练，；指令性的内容必须以命令式方法写出。这是最差不多的要求。3．文件要具有可操作性，文件规定的内容要适合企业的实际情况，企业通过努力是能够达到的。4．各类文件应有统一性，有便于识不其文本、类不的系统编码和日期、该文件的使用方法、使用人等，便于文件的查找。文件表头、术语、符号、代号、尺寸、打印字体、格式等要求统一，文件与文件之间相关内容统一。5．如需在文件上记录或填写有关数据，则在文件格式设计时应留有足够空间，以便于填写内容；在文件各项内容之间，也要有适当的空隙；每项标题内容应准确。6．为了保证文件的严肃与准确性，文件的制订、审查、批准责任人均应在文件上签字。文件不得使用手抄本，应按要求统一使用打印本，以防差错。7．文件中各种工艺技术参数和技术经济定额的计量单位，均应按国家规定采纳国际计量单位。8．原辅料、中药材、成品名称应以中华人民共和国药典或国家食品药品监督治理部门批准的法定名，适当附注商品名或其他通用不名。9．文件应具改进性，在使用过程中不断完善、健全文件系统，定期对文件进行复审、修订。作为文件体系中的一大类，记录与凭证类文件在实际操作中应做到：（1）一致性：记录的内容与标准相一致，关键数据一定要在记录中反映出来。（2）合理性：依照填写数据的字符类预留足够位置；依照操作程序的先后，安排填写数据。（3）负责性：每项操作均需有操作者签名，关键操作还应有核对人签名。（4）明示性：治理标准、操作标准与记录相结合。二、参与文件制定人员的要求为确保各种文件制定的科学性、准确性及合理性，企业应建立负责GMP文件起草的组织机构，选择合格的文件制定人员。（一）文件起草人员文件的起草要紧由文件使用部门负责，文件起草人员必须具备良好的业务素养，同意过全面的GMP教育，有较强的实践工作经历，有一定的治理、合作、协调能力。制药企业的文件起草人员往往是来自于生产技术部门、质量治理部门、销售部门的业务与治理精英，依照GMP中对人员素养的差不多要求，文件起草人员应具备以下几点差不多素养：1．需通过GMP学习和培训，了解、掌握GMP的要求。2．能熟悉本专业的技术和治理，实践经验丰富。3．掌握文件撰写差不多要求。（二）文件审核人员文件草稿拟定完毕后应依照文件的重要程度，由相关部门进行审核，关于审核人员的差不多素养要求是：1．经GMP学习和培训，掌握、熟悉GMP的要求。2．熟悉本专业的技术要求和治理要求，敢于治理、善于协调。3．掌握文件制定的要求。4．有能力对文件的内容和形式审查结果负责（三）文件批准人一般文件由相应职能部门批准，报QA备案；重要文件需由QA负责人批准；文件如涉及生产线，则需由总工程师或企业技术领导批准。关于文件批准人员的差不多素养要求是：1．经GMP学习、培训及其他相关学习、培训，熟悉GMP要求。2．明白技术、明白治理、敢治理，勇于承担责任。3．具权威性，有平衡、协调能力。4．具有产品质量高标准及持续改进的观念。5．具有规范化、标准化、科学化治理的概念和不断提高治理水平的观念。6．有能力对批准的文件负责三、制定程序一个制药企业的文件体系是由一个个文件组成，每个文件的制定差不多上由文件的起草、审核、批准、生效、修订和废除等程序组成。（一）文件的起草在建立企业GMP文件起草组织机构后，依照文件的适用对象，由使用部门负责起草文件，文件的起草人可为部门主管、工段长或工艺员。起草时起草人可与部门职员进行讨论，听取意见，总结后编写；检验操作文件可由检验员起草。编写时应明确最终那个岗位使用此文件。（二）文件的审核与批准生效文件只有通过批准方可生效。文件由使用部门起草后，按文件制定的有关规定将文件初稿交由企业的QA初审，分发至与文件相关的部门审核并提出审核意见，再由QA汇总转至起草部门进行调整。最终所写文件如只是一般文件，由相应职能部门批准生效，报QA备案；事关产品质量的重要文件由QA负责人批准生效；文件如涉及全生产线，则需由总工程师或企业技术领导批准生效。如具体来分类，质量治理文件可由总经理批准，其他文件可由分管相应部门的副总经理批准；质量标准、工艺规程、批记录（空白）、验证文件等由质量治理部门经理批准。（三）文件的修订与废除为适应生产进展需要，文件应定期批阅，及时修订，并按文件的修改、撤销程序办理，文件修改、批阅、批准程序应与制订时相同。技术标准文件依照经济和技术水平的进展需要，每隔2～3年修订一次；规格标准文件应按最新出版的国家药典或其他法定规格进行及时修订。文件一经修订，该文件的相关文件(或记录、报告、表格等)也应作相应的修订。1．文件需进行修订的条件当出现以下几种情况时通常应考虑对文件的修订：（1）法定标准或其他依据的文件更新版本导致标准有所改变；（2）新设备、新工艺、新厂房的实施；（3）物料供应商变更，认为有必要修订标准文件；（4）产品用户意见或回忆性验证的结果讲明应修订文件。2．修订的程序当有关文件使用部门依照需要对文件进行修订时，修订部门应先填写文件修订申请，写明修订文件名称、编码、修订缘故，经质量治理部门批准后按文件制定程序修订。文件由起草人修订，附文件修订讲明。修订格式是“及原文件的第几项修为………；增加………”等等。3．文件的废除文件的废除由有关部门提出书面申请，交QA部门审核，由总工程师或企业技术领导批准。经批准同意废除的文件，应由QA部门书面通知有关部门，在分发此通知的同时，要收回被废除的文件，使其不得在工作现场出现。（四）文件的印制发放文件的印制应由专人（档案室人员）负责，其他人员不得随意复印。文件按需分发部门数复印相应的份数，并使用专用复印纸或在复印好的文件上做标记，以便能与私自复印的文件区分开。文件发放时按要求发放，并应履行签发手续，有文件发放记录，发放人、接到人均需签字。文件的保存要做到不论是工作现场的文件依旧存档的文件都应有专人妥善治理，借阅时需登记。存档的文件应由档案室人员保存在符合档案保存要求的房间内。档案室内所有文件、资料、记录应分类存放，并有记录。各部门每年将各自的新版文件、资料、记录等收集整理后，送档案室存档。产品有效期的检验记录、批记录、销售记录等保存至有效期后一年即可销毁。（五）文件的回收与销毁在新版文件发放的同时，旧版文件已过时失效，应立即回收，不得在工作现场出现。回收文件时应按发放记录回收，一份也不能少。回收时应履行签发手续，有文件回收记录，回收人、交接人均需签字。文件的销毁由专人负责，销毁文件、记录时应有监督人及销毁记录，除留一份备查外，旧版文件收集全后统一销毁，检验记录、批记录、销售记录等每年一次统一销毁。四、文件的格式与编码（一）文件的格式按照文件制定差不多要求，文件应有统一的格式，并制定成标准文件，企业所有起草和修订文件时必须服从这统一格式标准。企业GMP文件表头可采纳各种格式，但其内容至少应包括：题目、编码（号）、制定人及制定日期、审核人及审核日期，批准人及批准日期，颁发部门、生效日期、分发部门。常见文件表头格式有以下几种：部门题目第页共页类不文件编号替代文件起草人起草日期部门审核审核日期QA审核审核日期批准人批准日期分发至例二（企业名称）（标准类型－治理类不）颁发部门文件编码起草人日期审核人日期批准人日期生效日期页数文件标题分发部门变更记载修订号批准日期执行日期变更缘故及目的例三部门题目共页编码制定人日期审核人日期批准人日期生效日期颁发部门分发部门变更记载修订号批准日期执行日期变更缘故目的例四（企业名称）（题目）生效日期：年月日第页共页颁发部门分发部门文件编码新订修订复审原文件编码制定人日期审核人日期批准人日期文件正文的第1.2.3.点可依照文件的需要列上目的、原则、适用范围、职责、定义、标准依据等条款，然后再写文件的内容。文件编排格式各企业可有自己的编排格式，但必须统一并用文件规定。（二）记录类文件格式记录类文件首页多数在首页表格上方标上企业名称或企业标志，表格名称在表格正上方，编码在左上角或右上角；也有编码在左上角，修订号在右上角的；总之，形式能够多样，但全企业要统一并以文件规定。例一BF6005设备日志Rev.02例二××制药公司MF3201-00职工培训记录（二）文件的编码每一个文件，不管是标准类文件依旧记录类文件，均应有一个与之相对应的独一无二的能够识不其文本、类不的系统编码。1．编码的原则在文件编码工作中应遵循如下原则：（1）系统性：统一分类和编码，最好是按照文件系统来建立编码系统；（2）准确性：文件与编码一一对应，做到一文一码，一但文件撤销，此文件编码也随之作废，不得再次使用；（3）可追踪性：制订编码系统规定时应能保证文件的可追踪性；（4）识不性：制定编码系统规定时，必须考虑到其编码能便于识不文件的文本和类不；（5）稳定性：文件编码系统一但确定，不可轻易变动；（6）相关一致性：文件一但通过修订，必须给予修订号，使修订文件有新的编码，同时对其相关文件中出现的该文件编码进行修订。（7）进展性：制订编码系统规定时，要考虑企业今后的进展及治理手段的改进。2．文件编码系统文件编码由四个部分组成，每一部分由各自相应的字母或数字代替，字母、数字的位数依照企业自身情况而定。凡符合要求的原辅料、包装材料进厂，应由仓库治理人员统一分类编号，分类编号应统一编制。文件编码必须考虑到可随时查询文件的演变历史。文件类不部门流水号版本号xxxxxxxxx部门┄┄文件类不┄┄流水号┄┄版本号xxxxxxxxx文件编码系统风格各异，举例如表2—1、2—2、2--3：表2--1文件起草部门代码表部门代码部门代码生产部01销售部05质量保证部02人力资源部06设备部03行政部07供应部04办公室08表2--2文件类不代码表文件类不代码文件类不代码文件WJ验证YZ机构人员JG生产治理SC厂房与设施CF质量治理ZL设备SB销售XS物料WL投诉与不良反应TS卫生WS自检ZJ表2--3质量标准中物料分类代码表类不代码类不代码原材料Y辅料F包装材料B中间体Z内控N成品C第三节生产治理文件产品质量是在生产过程中制造出来的，加强药品生产治理类文件的制定与治理，有助于提高产品质量，保证人民的用药安全。一、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程(SOP)（一）生产工艺规程是指为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺加工讲明、注意事项，包括生产过程中操纵的一个或一套文件，是下达生产指令的要紧依据，具有产品专属性。原料药的工艺规程应按每个产品分不编制，制剂的工艺规程除可按产品编制外，也可按剂型(或单元操作)编制有关工艺操作的工艺规程，阐明生产过程中的共性规定，再按具体品种的技术要求写成产品工艺规程或产品工艺卡片，或按品种将工艺规程和岗位操作的内容结合，设计成工艺规程、操作要求和生产记录为一体的产品生产记录表，作为生产活动和原始记录的凭证。凡正式生产的产品都必须制订生产工艺规程，生产工艺规程由企业技术治理部门组织专业人员编写，经QA负责人审核，企业负责人批准后颁布执行，起草人、审核人、批准人均应签字并注明批准日期和实施日期。生产工艺规程的修订时刻一般不超过5年，修订稿的编写、审核、批准程序与制订时相同。当生产工艺需要变动时，应由有关部门提出书面报告，按制订程序审批生效并记录。附：工艺规程要紧内容（1）原料药工艺规程①产品名称及概述；②原辅材料、包装材料规格及质量标准；③化学反应过程(包括副反应)及生产流程图(工艺及设备流程，包括该工艺操作所需的净化级不)；④工艺过程(包括工艺过程中必须的SOP名称以及需验证的工艺过程及讲明)；⑤生产工艺和质量操纵检查(包括中间体检查)，中间体和成品质量标准；⑥技术安全与防火(包括劳动爱护环境卫生)；⑦综合利用(包括副产回收品的处理)与“三废”治理(包括“三废”排放标准)⑧操作工时与生产周期；⑨劳动组织与岗位定员；⑩设备一览表及要紧设备生产能力(设备包括规格型号)；⑩原材料、动力消耗定额和技术经济指标；⑩物料平衡(包括原料利用率的计算)；⑩附录(有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等)；⑩附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。（2）制剂工艺规程①产品名称、剂型、规格；②处方和依据；③生产工艺流程；④操作过程及工艺条件；⑤工艺卫生和环境卫生(包括对净化级不要求)；⑥本产品工艺过程中所需的S0P名称及要求；⑦原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项；⑧中间产品的检查方法及操纵；⑨需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求；⑩包装要求、标签、讲明书(附样本)与产品贮存方法及有效期；⑩原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法；⑩设备一览表、要紧设备生产能力；⑩技术安全及劳动爱护；⑩劳动组织与岗位定员；⑩附录(常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等)；⑩附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。（二）岗位操作法岗位操作法是指经批准用以指示生产岗位的所有操作，包括设备、仪器、物料、产品等工作而制定的书面规定，凡正式生产的产品都必须按岗位操作法生产。岗位操作法由车间技术人员组织编写，经生产部技术负责人批准，报企业QA备案后执行。岗位操作法的修订期限一般不超过2年，如遇有变动时，应及时修订，修订稿的起草、审核、批准程序与制订时相同。附：岗位操作法要紧内容（1）原料药岗位操作法：①岗位操作法名称；②编号、颁发部门、生效日期；③所属产品名称、岗位名称；④本岗位化学反应及副反应；⑤原材料、上工段中间体名称、规格、每批投入量及性能；⑥生产操作方法与要点(包括停、开车注意事项)；⑦重点操作的复核制度，以及防止混药、差错的注意事项；⑧工艺卫生和环境卫生，以及防止污染的注意事项；⑨要紧设备或器具的名称、规格要求以及其维护、使用与清洗；⑩安全防火和劳动爱护；@异常现象的报告及处理；⑩中间体(本岗位制成品)质量标准；⑩度量衡器的检查与校正；⑩综合利用与“三废”治理；⑩本岗位物料平衡及收率的指标与计算；⑩附录(有关理化常数、计算公式、换算表等)；⑩附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。（2）制剂岗位操作法：①岗位操作法名称；②编号、颁发部门、生效日期；③所属生产车间名称(如必要，指明产品名称)、岗位名称；④原辅材料、上工段中间产品名称、质量标准、性能及每批使用量；⑤生产操作方法及要点；⑥重点操作的复核制度，以及防止混药、差错的注意事项；⑦工艺卫生与环境卫生，以及防止污染的注意事项；⑧要紧设备或工器具的名称、规格要求以及维护、使用与清洗及检查⑨安全防火和劳动爱护；⑩异常情况的报告及处理；⑩本岗位制成品的名称及质量标准；⑩度量衡器的检查与校正；⑩本岗位的物料平衡、技术经济指标及其计算；⑩附录(有关理化常数、计算公式及换算表等)；⑩附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。（三）标准操作规程(SOP)SOP是指经批准用以指示操作的通用性文件或治理方法，也可作为组成岗位操作法的基础单元。SOP包括生产操作、辅助操作以及治理操作规程(SMP)。企业可依照产品或岗位的操作需要制订SOP或岗位操作法，只要能满足生产和质量治理的要求，不强求岗位操作法或SOP的名称或数量。SOP的编制不仅局限于直接从事药品生产的重要岗位，而且还应包括其它阻碍药品质量的相关岗位。S0P的起草、审核、批准程序同岗位操作法。一般修订期限不超过2年，如遇有变动时，应及时修订，修订稿的起草、审核、批准程序与制订时相同。附：SOP要紧内容①操作名称：②编号、颁发部门、生效日期；③所属生产(或治理)部门、产品、岗位、适用范围；④操作方法(或工作方法)及程序；⑤采纳原辅材料(中间产品、包装材料)的名称、规格；⑥采纳工器具的名称、规格及用量；⑦操作人员；例标准操作程序样张进入100，000级结净区的更衣标准操作程序制药有限公司颁发部门质量治理部题目进入100，000级结净区的更衣标准操作程序操作标准－卫生治理制定人日期1999年7月2日文件编码OSSOP5308－00审核人日期1999年7月16日生效日期1999批准人日期1999年7月16日分发部门生产部门及其洁净室班组、设备部、质量治理部变更记载修订号批准日期生效日期001999、7、261999、8、10变更缘故及目的1、目的建立一个进入100，000级洁净室的更衣标准操作程序，供进入洁净区人员统一操作并正确更衣，保障洁净室不受人员的污染。2、范围凡进入100000级洁净室的人员，包括生产操作人员、维修人员及治理人员。3、责任凡进入100，000级洁净室的人员均应对执行此操作程序负责，班组长及班质管员负责监督检查，车间及质量治理部质管员负责抽查执行情况。4、更衣操作程序4、1放下自已的物品4、1、1进入生产车间门口，在雨伞架上放下雨伞，把提包之类个人物品入自己的更衣柜内，脱去大衣等。4、1、2在拖鞋架上取出自己的拖鞋脱去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架规定位置上。4、2上楼4、2、1上楼至二楼更衣室，用手推开更衣室门，进入更衣室。4、3换工作鞋4、3、1坐在横凳上，面对门外，脱去拖鞋，弯腰，用手把拖鞋放入横凳下规定的鞋架内。4、3、2坐着转身180，背对外门，弯腰在横凳下的鞋架内取出自己的工作鞋，在此操作期间注意不要让双脚着地；穿上工作鞋，趿上鞋跟。4、4脱外衣4、4、1走到自己的更衣柜前，用手打开更衣柜门。4、4、2脱去外衣，挂入更衣柜内，随手打开更衣柜门。4、5洗手4、5、1走到洗手池旁。4、5、2用手肘弯推开水开关，伸双手掌入水池上方开关下方的位置，让水冲洗双手掌至腕上5cm。双手触摸清洁剂后，相互摩擦，使手心、手背及手腕上5cm的皮肤均匀充满泡沫，摩擦约10秒钟。4、5、3伸双手入水池，让水冲洗双手，同时双手上下翻动相互摩擦，使清水冲至所有带泡沫的皮肤上，直至双手掌摩擦不感到滑腻为止。4、5、4翻动双手掌，用眼检查双手是否已清洗洁净。4、5、5用肘弯推关水开关。4、5、6走到电热烘手机前，伸手掌至烘手机下8cm-10cm地点，电热烘手机自动开启，上下翻动双手掌，直到双手掌烘干为止。4、6穿洁净工作服4、6、1用肘弯推开房门，走到洁净工衣柜前，取出自己号码的洁净工作服袋。4、6、2取出洁净工作衣，穿上，拉上拉链。4、6、3取出洁净工作裤，穿上，拉正。4、6、4走到镜子前，取出洁净工作帽，对着镜子戴帽子，注意把头发要全部塞入帽内。4、6、5取出一次性口罩带上，注意口罩要罩住口鼻；在头顶位置上结口罩带。4、6、6对着镜子检查衣领是否已翻好，拉链是否已拉至喉部，帽和口罩是否已戴正。4、7手消毒4、7、1走到自动酒精喷雾器前，伸双手掌至喷雾器下10cm左右处。4、7、2喷雾器自动开启，翻动双手掌，使酒精均匀喷在双手掌上各处。4、7、3缩回双手，酒精喷雾器停止工作。4、7、4挥动双手，让酒精挥干。4、8入洁净室4、8、1用肘弯推开洁净室门，进入洁净室。二、生产记录药品生产应有完整的生产记录，应依照生产工艺规程、工序操作要点和技术参数以及制剂各生产工序的特点等内容设计并统一编号。生产记录的设计须经企业生产技术治理部门审定、批准后印制使用，并留样存档。企业应制订生产记录制、修订及审核程序。（一）记录的填写要求生产过程中进行生产记录填写时应遵循以下原则：1．生产记录必须及时填写，不能提早写当成备忘录，也不能过后写当成回忆录，更不能造假记录。2．字迹整洁，不得使用铅笔填写。3．按内容逐一填写，不得空格、漏填。如无内容时，用“/”表示。与前项相同的空格不得使用“同上、同前或、、”代替。4．不得撕毁与任意涂改。不得使用刀片、橡皮及涂改液进行涂改，如确需更改时，在错误地点画横道，保持原字迹清晰可辨，并写上正确的内容及签名。5．品名应写全称，不得简写、或使用英文字头等代替。6．人员签名应写明全名，填写日期应注明年、月、日不得点点代替。7．数据的修约应采纳舍进机会相同的修约原则，即“4”舍“6”入，“5”留双。（二）生产记录的治理1．生产记录的复核生产记录应分不由生产、技术部门和质量部门指定专人进行复核，复核的内容一般包括：配料、投料、称重过程中的复核情况；生产各工序检验记录；清场记录；中间产品质量检验结果；物料平衡的统计计算；各种状态标志等。2．批生产记录的整理、审核与保管①生产过程的各项记录由车间按批整理后，形成批生产记录交生产、技术部门审核，然后交质量检验部门审核，最后交质量治理部门终审，并保存；②批生产记录应保留至产品有效期后一年。（三）岗位操作记录岗位操作记录是指执行岗位操作法或SOP的记录。岗位操作记录可与岗位操作法或SOP合在一起，便于对比操作要求及检查；也能够表格形式作为执行岗位操作内容填写。以表格形式记录时必须按岗位操作法或SOP要点设计，防止关键操作记录的遗漏，以充分体现操作过程的受控情况及记录的可追溯性。附：岗位操作记录要紧内容①岗位操作法或SOP的名称；②编号、颁发部门、生效日期；③产品名称、所属部门及本岗位名称；④本岗位半成品名称及批号、规格；⑤操作开始及完成时刻；⑥上批清场工作记录、操作人及检查人姓名；⑦本岗位投入物料的品名、批号、规格、数量、质量情况及来源、投料人及复核人姓名；⑧本岗位操作过程、工艺条件及参数；⑨设备的清洗、运转情况；⑩本岗位半成品(或成品)质控内容及结果，质控人员姓名及报告单编号；⑩物料平衡及差异情况讲明；⑩专门情况纪要及注释；⑩本岗位操作人员、检查人员及岗位负责人姓名。（四）批生产记录批生产记录是指每批药品生产各工序全过程(包括质量检验)的完整记录，可全面反映产品工艺规程的执行情况，且具有生产数量及质量的可追溯性。附：批生产记录要紧内容①编号；②产品名称、规格；③生产批号；生产指令；④开始生产日期和时刻，各工序半成品及成品完成的日期⑤各工序生产负责人、操作者及检查员姓名；⑥各工序清场操作记录，操作者及检查员姓名；⑦各工序采纳的原辅料名称、规格、质量及数量；⑧工艺过程各种关键参数及产出数量；⑨各工序使用的设备及使用情况；⑩各工序生产过程质控记录及质控人员姓名；⑩各工序的物料平衡及评估和讲明；⑩本批产量；⑩本批产品成品检验记录及报告单号码；⑩对专门情况的纪要和注释；⑩该产品生产负责人签名。（五）批包装记录批包装记录是指每批产品的包装工序的操作内容的记录。批包装记录在夺些企业将其与批生产记录合为一起。附：批包装记录要紧内容①编号②产品名称、规格、包装规格；③生产批号；④操作开始及完成日期；⑤上一批清场操作记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；⑥重要时期操作者和检查者姓名；⑦待包装产品的数量、打算生产成品量与实际产成量及讲明；⑧包装过程质控记录及质控人员姓名，以及包装完成后的检验核对结果⑨包装操作过程，包括设备及包装生产线的使用情况；核对人签名；⑩使用的包装材料记录，包括印有批号的标签和使用讲明书样张及产品合格证；⑩领、退料及销毁记录及发放、领用、核对人员的签名；⑩装箱记录，有无并批，并批的批号记录以及本批的零头去向；⑩包装工序负责人签名。例记录表样张（编号）清场原始记录（Rev.××）产品名称批号规格工序地点日期年月日清场要求各工序在更换产品、规格、批号时进行清场。将本批的中间产品、废弃物、剩余物料及与续产产品无关的工艺文件等清离现场，无遗留物。各状态标志符合清场后状态。按清洁SOP清洁生产设备，做到设备内外无油污、洁净、无物料遗留物，设备见本以色。按清洁SOP清洗（或清扫）工具、容器，做到清洁、无异物、无物料遗留物。按清洁SOP清洁地面、墙壁、门窗、天棚、地漏、开关箱外壳等，做到无积水、无积尘，无药液、无粉渣。6、按清洁SOP清洗清洁工具，做到洁净、无遗留物、于规定位置干燥、放置。清场情况清场项目操作要点操作者自查记录物料结料、剩余物料退料中间产品清点、送规定地点放置、挂标记废弃物清离现场、置规定地点工艺文件与续产产品先关的，清离现场工具器具冲洗、湿抹或清扫洁净、置规定处容器管道冲洗、湿抹或清扫洁净、置规定处生产设备湿抹或冲洗、见本色，标志合符状态工作场地清扫、湿抹或湿拖洁净，标志合符状态洁具清洗洁净、置规定处干燥班组检查情况检查者时刻车间（工段）检查情况检查者时刻清场合格证清场班组生产品名批号续产品名批号签发者日期时刻三、批档案批档案指每一批物料或产品与该批质量有关的各种必要记录的汇总，产品批档案的建立有利于产品质量的评估以及追溯查考。批档案分为原物料批档案和产品批档案。产品批档案可由批生产相关的记录、质量检验记录及成品销售等相关记录组成。第二节批号治理一、批的定义在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均编制生产批号。批号的划分一定要具有质量的代表性，并可依照批号查明该批产品的生产日期和生产记录，进行质量追踪。表2—4为批的划分原则。1．固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为—批。如采纳分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。2．液体制剂膏滋、浸膏、流浸膏等以灌装(封)前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。二、生产批号的编制方法（一）正常批号的编制正常批号是用一组数字或字母加数宇来表示。不同产品的生产批号的表示方式有所差异，抗生素原料产品批号一般为年—月—流水号（或投料日期），实例如20030614批，即2003年6月第14批生产的产品批号。制剂药品的产品批号一般为年—月—日，原料药大部分用流水号。（二）返工批号的编制由于在生产实际中还存在返工现象，因而返工产品的批号为年—月—日（代号）或年—月—流水号（代号），括号内为一大写字母，通常采纳R。返工批号不变，即年—月—日应与原先批号的年—月—日相同，只是在原批号后加一代号进行区不。返工批号如20040511（R），表示2004年5月11号批为返工批号。（三）混合批号的编制在生产过程中，因产量等缘故可能会出现混料现象，这时混合批号的编制方法为年年—月—日（代号），如200309104/104106（R），表示2003年9月104批至106批共3批混为一个批号。在药品包装上需印有生产日期、生产批号与有效期，其中生产批号应在生产日期之前，生产日期是指产品最后一道包装工序结束的日期。表2--4批的划分原则分类批次划分附注无菌药品大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批使用多个过滤设备、多台灌装设备，经验证具有同一性能者使用多台灭菌器，经验证确能达到同一灭菌条件者同一配制批用多台灭菌器灭菌时，每一灭菌器次可作为一个小批粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批使用多台灌装设备，经验证确有同一性能者冻干粉针剂以同一批药液，使用同一台冻干设备，在同一生产周期内生产的均质产品为一批使用多台冻干机，经验证确有同一性能者非无菌药品固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备，一次混合量所产生的均质产品为一批使用多台压片机、填充机、包衣机等设备的，经验证确有同一性能者液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所产生的均质产品为一批使用多台灌装机的，经验证确有同一性能者原料药连续生产的原料药在一定时刻间隔内生产的、在规定限度内的均质产品为一批间隙生产的原料药由一定数量的产品经最后混合所得的、在规定限度内的均质产品为一批混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可跟踪的记录第四节验证文件验证文件(ValidationDocumentation):是有关验证的信息及其承载媒体,是用数据证明产品工艺能力或某一个操作方法(例清洗方法)是否达到预期的效果。验证文件包括标准类的验证文件，如验证技术标准、验证SMP(标准治理规程)及SOP，也包括了在验证全过程中形成的验证总打算、验证打算、验证方案、验证报告、验证小结、项目验证总结及其他相关文档或资料。验证文件的媒体能够是纸张、计算机磁盘、光盘或其他电子媒体，照片或标准样品，或它们的组合。关于企业而言，验证文件作用:是验证活动的基础和依据．同时也是实施验证的证据。我国GMP(1998年修订)第五十九条规定：“应依照验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。”第六十条规定：“验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。”这两条都涉及到在项目验证全过程中所形成的验证文件，前一条重点讲步骤，涉及在验证过程中形成的一些文件，后一条重点讲验证文件的组成，强调了验证过程中的数据和分析内容。验证文件的标识编码原则如上已述，有关验证文件的编码标识的用词有：VP：表示验证方案(validationprotocol)IQ：表示安装确认(installationqualification)OQ：表示运行确认(operationalqualification)PQ：表示性能确认(performancequalification)PV：表示产品验证(productvalidation)或工艺验证(processvalidation)GVR：表示验证总报告(generalvalidationreport)P:表示打算或方案R:表示报告S:表示小结验证文件的起草人员通常是验证组的成员，对验证文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。验证文件的审核范围包括方案批准、检查结果的最终审核和批准，审核人员通常是专业技术人员及有关部门的负责人，如项目部或合适的专业技术人员对起草的文件初步审核，对验证内容和结论审核，确保文件准确可靠；生产部或工程部负责人的审核，着重在验证试验的可行性，对验证报告和验证小结中的建议与结论的认可；质量部负责人的审核，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP标准和企业内控标准的要求。第三讲清洁验证药品在批生产过程中总会残留若干原辅料和微生物，从而对下批产品产生不良阻碍，因此在每道工序完成后，对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。清洁是指通过有效的清洗手段将生产设备中残留的原辅料、微生物及其代谢产物除去的方法。从理论上讲，不含任何残留物的清洁状态在实际上是无法实现的。清洁效果的评价是指使设备中各种残留物的总量降低至不阻碍下批产品的规定疗效、质量和安全性的状态。设备的清洁程度，取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法。关于某一产品和与其相关的工艺设备，清洁效果取决于清洗的方法。清洁规程是以文件形式制定的有效清洗方法，应包括清洗方法及阻碍清洁效果的各项具体规定，如清洗前设备的拆卸、清洁剂的种类、浓度、温度、清洗的次序和各种参数，清洗后的检查以及生产结束后等待清洗的最长时刻及清洗后至下次生产的最长存放时刻等。设备的清洁必须按照清洁规程进行，清洁规程必须进行验证。验证的目的确实是通过化学和微生物测试的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备能始终如一地达到预定的清洁标准。清洁方法与清洁程序清洁方法清洁工艺设备通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式或两种方式的结合。选择清洁方法时应当综合考虑设备的结构与材质、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等因素。手工清洁方式该方式由操作人员持清洁工具按一定的程序清洗设备，依照目测结果确定清洁程度。常用的清洁工具有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪、刷子、尼龙清洁块等。手工清洁方式的特征是：清洗前通常需要将设备进行一定程度的拆卸，并转移到专门的清洗场所。专门多固体制剂的生产设备如制粒机、压片机、胶囊填充机，因死角较多或生产的产品易粘结在设备表面等情况而难以清洁，大多采纳人工清洗方式。自动清洁方式该方式由专门的清洗装置按一定的程序自动完成整个清洁过程。自动清洁方式的特征是：只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，即可完成整个清洁过程，亦称在线清洁方式。某些体积庞大且内表面光滑无死角的设备，残留的物料易溶于水或某种清洁剂，如注射用水贮罐、大容量注射剂的配制系统大多采纳自动或半自动的在线清洗方式。清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的清洁程序不管采取何种清洁方式清洁设备，都必须制定设备清洁程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。清洁程序的要点如下：拆卸规定设备在清洁前需要拆卸的程度，如制粒机，大容量注射剂、小容量注射剂的灌装机等在清洁前均需要预先拆卸到一定程度。拆卸应制订包括拆卸操作步骤、示意图等内容的拆卸指导文件，以使操作人员容易理解。预洗预洗的目的是除去可见的残留物料，为清洗和淋洗等操作制造一个差不多一致的起始条件。预洗操作可手持水管或手持高压喷枪，用热自来水或通过滤处理的自来水，持续喷淋机器的所有表面以除去所有可见的残留物料。推断预洗质量的标准是目测不易清洁的部位无可见的残留颗粒。清洗清洗是用清洁剂以一定的操作程序除去设备上肉眼观看不到的残留物。操作程序必须明确规定清洁剂的名称、规格、组成、使用浓度、配制该清洁剂的方法。配制清洁剂的水可依照需要采纳自来水或纯化水。清洗是溶剂对残留物的溶解过程，而溶解往往随温度的升高而加快，因此，清洗时必须规定清洁剂的温度范围及操纵温度的方法。为提高清洗效率，可采纳多步清洗的方式，往往在两步清洗之间插入一步淋洗操作。淋洗在清洗步骤尽管已除去了大部分残留物，但设备上残留的清洁剂中仍然含水、清洁剂和残留的物料。淋洗是用水对设备表面进行充分冲洗，使残留物的浓度降至预定限度以下，自动执行淋洗程序（包括压力、流速、淋洗持续时刻及水温）较人工淋洗的效果可靠。为了防止造成新的潜在污染，淋洗水应依照产品的类型选用符合药典标准的纯化水或注射用水。干燥除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。设备是否需要干燥可依照具体情况决定，如须暴露保存的设备应进行干燥，如设备淋洗后要进行灭菌处理，或是采纳高温、无菌的注射用水淋洗后并保持密闭的设备则不一定要进行干燥处理。目检通常通过验证的清洁程序应保证清洁后的设备无可见的残留物。目检如发觉残留物，应及时采取纠偏措施。储存规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时刻，以防止再次污染。装配应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。此外，要注意装配期间幸免污染设备和部件。清洁剂的选择原则清洁剂的选择原则有以下几点：清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除；清洁剂组成简单、成分确切，可运用一般分析手段检测清洁剂的残留情况；清洁废液有可靠的方法回收或进行无害化处理；依照这些原则，关于水溶性残留物水是首选的清洁剂，亦可选择一定浓度的酸、碱溶液，但一般家用清洁剂因其组成不详细、质量不易操纵，因此不宜采纳。清洁验证的合格标准清洁验证是证实对某一台确定设备按清洁程序清洁后是否合格。制订验证合格标准遇到的关键技术问题是如何确定最难清洁物质、最难清洁部位、最大同意残留限度和相应的检测方法。确定最难清洁物质一个清洁过程实际上是溶剂对残留物的溶解过程，因此最难溶解的物质的残留量最大，也确实是最难清洁的物质。在清洁验证中，能够采取制定最难溶解物质的残留量限度标准来证明设备的清洁效果。关于一个复方制剂，处方中各种组分的活性成分残留物对下批产品的质量、疗效和安全性阻碍更大，因此一般将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。当制剂中存在两个以上活性成分时，通常将其中最难溶解的成分定为最难清洁物质。以复方18氨基酸注射液为例，它有18种氨基酸，均为活性成分。其中最难溶解的为胱氨酸，仅微溶于热水，因此可将其确定为最难清洁物质。确定最难清洁部位和采样点不管手工清洁方式依旧自动清洁方式，清洗过程总是先依靠机械摩擦力和清洁剂对残留物的溶解作用，然后依靠流淌的清洗液对残留物的冲击作用，最终实现预定的清洗效果。因此从溶解的化学动力学与流体力学的角度评价，以下几种情况应视为最难清洁部位：死角、清洁剂不易接触的部位，例如，混合搅拌机中搅拌叶片与轴之间的连接处；管道内压力、流速迅速变化的部位，例如，有歧管或岔管处、管径由小变大处排气管等；容易吸附残留物的部位，例如，内表面不光滑处。显然，采样点应包括各类最难清洁部位。确定残留量限度药品生产中，产品不同使用的工艺设备亦不同，因此为清洁验证设立统一的限度标准和检验方法显然是不妥当的。欧美国家采纳的确定残留量限度标准的一般性原则，目前已被世界各国普遍同意。我国制药企业可作为清洁验证的内控限度标准。①分析方法能达到的灵敏度能力；②生物学活性限度；③以目测为依据的限度。其中第③项可作为①、②项限度标准的补充。分析方法能达到的灵敏度能力：残留物浓度限度标准（10×10-6）残留物浓度限度标准规定：由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10×10-6。对液体制剂而言，这确实是进入下批各瓶产品的残留物浓度。残留物浓度限度（10×10-6）也可进一步简化成最终淋洗水中的残留物浓度限度为10mg/kg。取10×10-6为残留物浓度限度的理论依据是高效液相色谱仪、紫外-可见分光光度计、薄层色谱仪等常规实验分析仪器的灵敏度一般都能达到10×10-6以上。验证时一般采纳收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样，或淋洗完成后在设备中加入一定量的水（小于最小生产批次量），使其在系统内循环后采样，测定相关物质的浓度。生物学活性限度：最低日治疗剂量的1/1000上述推算过程的前提是残留物溶解到下批产品后均匀分配到各瓶／片产品中。而在实际生产中，残留物并不是均匀分布的，可能存在某些专门表面，如灌封头，残留物溶解后并不均匀分散到整个批中，而是全部进入一瓶或几瓶产品中。在这种情况下上述限度就不适用了，必须为这些专门部位制定专门的限度。依据药物的生物学活性数据——最低日治疗剂量（minimumtreatmentdailydosage，MTDD）确定残留物限度是制药企业普遍采纳的方法。取最低日治疗剂量的1/1000为残留物限度的理论依据是：不同人群对不同药物产生活性或副作用的剂量存在个体差异，某些患者即使服用较最低日治疗剂量更小的某种药物仍会产生药理反应。依照临床药理学、毒理学和临床应用的统计和报导，至今尚未见到这种个体差异达到1000倍的报导，也确实是讲，即使关于某些高敏患者，MTDD的1/1000残留量也可不能产生药理反应。因此高活性、敏感性的药物宜使用本法确定残留物限度。肉眼观看限度：不得有可见的残留物清洁规程中都要求在清洁完成或某些步骤完成后目检不得有可见的残留物。尽管这是特不经验化的数据，与个人的视力、照明、设备的尺寸形状和观看的角度等许多因素有关，不可能作为定量、半定量的依据也无法验证，然而目检最简单，而且能直观、定性地评估清洁的程度，有助于发觉已验证的清洁程序在执行过程中发生的偏差，能够作为上述定量标准的补充，关于日常监控是有价值的。残留物成分不稳定时限度标准的确定方法上述残留物浓度限度、生物学活性限度方法的合格标准是最难清洁物质的残留量或产品中的活性成分应低于规定的限度，而对活性成分的化学稳定性未加考虑。应该看到，清洗过程中和清洗结束后残留物以薄膜形式，充分暴露在水分、氧气和通常较高的温度下（如需高温清洗和灭菌），其活性成分的化学性质不专门稳定，有可能通过化学反应部分转变为其它物质。清洁验证的合格标准自然失去了意义。另一方面，通过化学反应生成的其它物质可能对人体有更大的毒性，则更须严格限制其在后续成品中的含量。因此，残留物成分不稳定时制定限度标准必须考虑这类物质对下批产品带来的不利阻碍。四、确定微生物污染限度微生物污染限度的确定应满足生产和质量操纵的要求。如灭菌制剂强调生产过程中降低或消除微生物及热原对注射剂的污染，对葡萄糖、氨基酸产品而言，它们的残留物对微生物生长有利，因此清洁验证的可同意标准确定为残留物小于10×10-6，最终淋洗水pH必须与原来注射用水一致，杂菌＜25CFU/ml；内毒素＜25EU/ml。又如设备清洗后存放的时刻越长，被微生物污染的机率就越大，制药企业应综合考虑其生产实际情况自行制定操纵微生物污染的限度及清洗后到下次生产的最长贮存期限。采样与采样方法的验证清洁验证的另一关键技术难题是采样与采样方法的验证。擦拭采样采样原则擦拭采样的原则是选择最难清洁部位采样，通过验证其残留物水平来评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度专门小的物质擦拭下来。擦拭工具常用的擦拭工具为擦拭棒，为一定长度的尼龙或塑料棒，一端缠有不掉纤维的织物，该织物应能被擦拭溶剂良好润湿。擦拭溶剂擦拭溶剂用于溶解残留物，并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和萃取的溶剂能够相同也可不同，一般为水、有机溶剂或两者的混合物。选择溶剂时，应注意保证擦拭采样有较高的回收率并不得对随后的检测产生干扰。擦拭采样操作规程最小采样面积的确定每个擦拭采样面积应保证擦拭猎取残留物的量能用常规检测方法检测。通常设定大于25cm2。擦拭采样轨迹取用适宜溶剂润湿的擦拭棒，使棒头按在采样表面上，平稳而缓慢地擦拭采样表面。在改变擦拭移动方向时翻转擦拭棒，用擦拭棒的另一面进行擦拭，擦拭过程应覆盖整个表面。擦拭完成后，将采样擦拭棒放入试管，并用螺旋盖旋紧密封，在试管上注明有关采样信息。用同样溶剂润湿的空白擦拭棒作为对比样品放入试管并旋紧密封，送检。采样验证采样过程需通过验证。通过回收率试验验证采样过程的回收率和重现性。要求包括采样回收率和检