药剂学-12药注射剂概述热原

Chap.Chap.Injection&EyePharmaceuticalGroup,Pharmacy1.注射剂概2.热4.灭菌

5.注射剂6.输液7.8.滴眼掌握注射剂的概念、特点、质量要求熟悉注射剂的分了解一、注射剂的定注射剂(injection药物与适宜的溶剂或分散介质溶液注射分

混悬乳剂类注射用无菌粉※注射用浓溶 安瓿注射剂示意

粉针剂示意3.适用于不宜口服4.产生局部定位作

缺点 三、注射剂的给药途皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。肌肉注射：剂量1~5ml椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml.其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射四、注射剂的质量要无无热可见异安全渗透pH4-稳定其目熟悉热原的组了解检查热原的方一、概概念热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物，是一种能引起恒温动物体温异常来源大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏杆菌所产生的热原。霉菌甚至也能产生热原。致热能革兰氏杆菌＞革兰氏阳性杆菌＞球3、热原危害——热原反含有热原的输液注入，大约以后，就使发冷、寒战、体温升高身痛、出汗、等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现、虚脱， 存在部位：细胞壁（细菌的细胞膜和固体膜之间本质：内毒热原≈内毒素≈脂多耐热性一般说来，热原在60℃加热1小时650℃1分钟可使热原彻底破坏虽然已经发现某些热原具有热不稳定性可滤过性热原体积小，1～5nm之间，水溶性热原能溶于水不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破化，超声波也能破坏热原。热原可被活性炭吸附；（一）生产过程中污从溶剂中注射用水贮藏时间过措施：使用新鲜注射用水，最好随蒸随用从原料中容易滋长微生物的药物（如葡萄糖用生物方法制造的药品（如右旋糖酐、水解白或抗生素等生产中要认真处理，合格后方能使用装置不密在中被污产品密闭不合从输液器带从配药中带高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；吸附法常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为.～.5。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原离子交换法国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热凝胶滤过法国内有用二乙氨基乙基葡聚反渗透通过三醋酸纤维膜除去热原这超滤法用3.0～15nm孔径的超滤膜也能蒸馏法热原能溶于水但不挥发，因此临床使用的热原检查法（家兔发热试验法年热原检查法首次收载于第部药典（P）,中国药典3年版即开始收载。为目前各国药典法定的方法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的应和人是相同的灵敏度：0.001µg/ml热原检查法(家兔法试验结果接近真实情况操作繁琐费时不能用于注射剂生产过程中的质量不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。 药典内毒凝固酶

凝固（酶解

交联凝固蛋白 凝固蛋 凝（聚合比家兔法灵敏10倍操作简单易行，实验费用低结果迅速可靠适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，对革兰菌以外的内毒素不灵敏。一、注射用溶剂的作用和要药物溶剂，包括水性溶剂和非水溶剂无害、无菌、无热原、溶解范围广和性质稳定二、注射用（一）质量要求:热原检查、一般项目检查合二、注射用（一）质量要求二、注射用（一）质量要求（二）热原糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏杆二、注射用（二）(3)二、注射用（一）质量要求（二）(4)环境中带二、注射用（一）质量要求（二）二、注射用（一）质量要求（二）（三）注射用水的方法原水的处理方法吸附法\离子交换法\蒸馏法注射用反渗透法注射用综合法注射用++—+——+——++—+——+——+—+淡盐盐

三、注射用10℃注射用油应避光密闭，以免氧化酸败四、其他注射用PEG400碘值:皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量酸值:PharmaceuticalPharmaceuticalGroup,PharmacyChap.Chap.Injection&EyeChap.Chap.Injection&Eye§.3（supplementalagentof类 名 常用浓度 应用范抗氧亚硫酸适合于偏碱性药焦亚硫酸适合于偏酸性药亚硫酸氢适合于偏酸性药硫代硫酸适合于偏碱性药维生素适合于偏酸性药焦性没食子酸适合于油性药金属螯合依地酸二依地酸钙惰性气氮二氧化类常用抑菌常用浓度应用范酚苯适合于偏酸性药甲适合于偏酸性药醇苯甲三氯叔丁适合于偏酸性药羟苯酯羟苯甲适合于偏酸性药羟苯乙适合于偏酸性药羟苯丁适合于偏酸性药 1～2三氯叔丁 局麻 盐酸普鲁卡 利多卡 pH值调节浓度范围缓冲剂乳醋酸，醋酸酒石酸，酒石酸枸橼酸，枸橼酸碳酸氢钠，碳酸磷酸氢二钠酸和碱盐适氢氧化适常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄渗透压调整方法和计算：冰点降低数据氯化钠等渗当量冰点降低数X0.52b氯化钠等渗当量X0.009V配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计解：1.利用冰点降低数据法100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52＝(0.52故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g2.＝0.009·1000类别名称常用浓度增溶剂润湿剂剂卵磷聚维聚山梨酯20、40、脱氧胆酸0.01普朗尼克助悬明保护果甲基纤维羧甲基纤维素麦芽人血白蛋Chap.Chap.Injection&Eye§.4PharmaceuticalGroup,Pharmacy灭菌方物理灭菌灭灭菌方

干热灭菌湿热灭菌射线灭菌

火焰灭菌低温间歇灭菌药液灭菌化学灭药液灭菌化学灭菌气体灭菌（一）干热灭菌法（dryheat（热力较差火 物品与用干热空 耐高温玻璃与金属制品及药i（二）湿热灭菌法(moistheati影响因热压灭菌流通蒸汽灭菌、不耐热制煮沸灭菌低温间歇式灭热敏感制

（三）紫外线灭菌（ultraviolet空气灭菌λ=200nm-（四）滤过除菌法（Entkeimung,EK）（机械除菌0.22μm或0.3μm的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽（五）辐射灭菌法(radiationsterilization)α、β、γ60Co（六）微波灭菌(microwavesterilization)H〉300MHz（一）气体灭菌法主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌环氧乙烷、、臭氧、丙二醇、乳酸（二）药液灭菌法常用灭菌药液Chap.Chap.Injection&Eye§.5GMPGMPPharmaceuticalGroup,Pharmacy必然性1、GMP产生的历史背景——“反应停事件”催生《食品、药品和化妆品法》2、国际上GMP的发展进GMP验证技术的产生与发败血症催生验WHO的GMP简2、国际上GMP的发展进GMP技术体系简欧共体GMP简GMP简其他国家的3、中国GMP的发展进中国GMP的发展中国GMP的发展现1、各国GMP的共同2、国际GMP的推行与发3、GMP是动态发展的科学技4、GMP理论与技术创1、GMP认证的概2、认证机构、时限、程3、推行GMP及认证的有关政（一）位置的选（二）房间的布（三）结（一）洁净室标尘粒最大允许数/立方 微生物最大允许浮游菌/立方沉降菌/10005110,0003100,000300,000区工洁净度要一般生产割瓶、圆口、容器粗无灭菌、灯检、印字、包装控制容器精洗、配液、粗滤100000级或300000洁净药液的精滤、灌装、熔封100级或10000（二）层流空气净化技 回 高垂直层 水平层PharmaceuticalPharmaceuticalGroup,PharmacyChap.Chap.Injection&EyeChap.Chap.Injection&Eye§.6注射剂的preparationfor原辅配包饮原水处干燥灭原辅配包饮原水处干燥灭冷洗熔灭菌检注射用过滤灌蒸精纯化粗过滤质量检印（三）安瓿的质量检（四）安瓿的割颈与圆（五）安瓿的洗（六）安瓿的干燥与灭3、配液用注射用水的时间不得超过12小时（一）滤过机理与影响因１、滤过机介质滤滤饼（filtercake）滤2、滤过的影响因dv/dt=A（二）滤过器的种类与选（三）滤过装 静压滤过装四、注射液的灌封2、的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或具有广口yy灭菌注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般15l安瓿可用流通蒸气0030n灭菌；10~20l安瓿10045in灭菌；对热不稳定的产品可适当缩短时间漏气检查一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。 Chap.Chap.Injection&Eye§.8PharmaceuticalGroup,Pharmacy分按组成成纯有效成分注射有效部位注射复方提取物注射剂特疗效确切、作用迅速，工艺复杂，成分较多，制订质量标 ；某些中药注射剂药效不稳定，有的刺激性较大中药原料的预处中药材鉴别、挑选，中药原料的预处烘干或晾干、配液与滤配液与滤滤过常借助纸浆、滑石粉、活性炭澄明度(clarity)问刺激性(stimulus)问有效成分(active溶解度问复方配伍(compatibility)问剂量(dosage)与疗效effect)问除去鞣除去鞣使用增溶 调节渗透调整pH至适宜值复方配伍问有效成分溶解度问剂量与疗效问质量标准(qualitycriteria)问Chap.Chap.Injection&Eye§.6preparationforPharmaceuticalGroup,Pharmacy输液（transfusion;Tx）是指由静脉滴注输入体内种类电解质输液(dielTx)、营养输液投料量、等张（isotonic注射用水纯注射用水纯化原配包输注射用水纯注射用水纯化原配包输瓶清洁剂处原胶塞酸碱处注射用水纯膜乙醇浸轧铝上胶放灭灌质纯水煮过贴水（一）输液车间的要（二）输液容器及其它包装材料的处１、玻璃输液瓶（DB;drop100、250、yy２、橡胶塞（rubber３、膜（insulationfilm）常用涤纶处理95％乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，聚氯乙烯橡胶等不必加认认真配制用容器、用完后立即干净，配制方法：浓配法、稀配法多用浓配（四）输液的滤微孔滤微孔滤膜（孔径0.65µm

板框式过滤器（或砂滤棒垂垂熔玻璃滤

预滤或初精精轧铝轧铝（五）输液的灌封洁净度100级或局部100 塞橡胶 塞橡胶药液灌（六）输液的灭菌从配制到灭菌不超过输液瓶装输液灭菌条件为109℃、（七）输液的质量检松盖、歪盖、崩盖、漏气、膜脱落，作为废品挑出2（八）输液的包输液生产流程（输液存在的问细菌污热原反澄明度与不溶性微粒的问原辅料质量问医院输液操作以解决办端过滤器（0.8μm孔径的薄膜Chap.Chap.Injection&Eye§.9SterileInjectionPharmaceuticalGroup,Pharmacy注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌也称粉针剂。凡是对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物———注射无菌粉末（SterileInjectionPowder根据其方法与工艺可分为两种 100吸潮（moisture药物溶药药物溶药物溶（固体升升（一）冷冻干燥1、避免药物热分2、产品质地疏3、含水量低，减少药物水4、污染5、剂量准（二）冷冻干燥的工艺与设备1、测定最低共2、预3、升华干一次升华干燥反复冷冻升华4、再干

冻干箱体(内有冷（三）冷冻干燥中常见的异常现象1、制品含水量偏2、喷3、制品外形不Chap.Chap. Injection&Eye