骨髓增生异常综合征诊治进展课件

骨髓增生异常综合征诊治进展

（Myelodysplasticsyndrome,MDS）骨髓增生异常综合征诊治进展

（MyelodysplasticMDS定义：MDS是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多系形态学发育异常为特征，具有向白血病转化特征。（1）克隆性

(2)发育异常（3）造血功能衰竭（4）遗传不稳定导致高风险向AML转化

（约30%）原发性和继发性MDSMDS定义：MDS是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以骨髓造骨髓增生异常综合征的历史LeuRes2012,36:1441-52.1976年前，MDS的名称并不存在骨髓增生异常综合征的历史LeuRes2012,36:1Age-relatedIncidenceofMDSMalesFemales0 10 20 30 40 50 60 70 800.010.1110100RateDiseaseofelderly

Age,years发病率：一般人群2-4/10万，60岁以后上升至20-50/10万Age-relatedIncidenceofMDSMa流行病学危险因素：老年男性曾有抗肿瘤治疗，如化疗和/或放疗环境毒素接触史，如有机溶剂吸烟先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血~30%为继发性MDS，大多数如治疗相关性MDS（t-MDS）亚太地区占有全球一半以上MDS人口中国：~50%MDS患者为Int-2及高危患者流行病学危险因素：老年MDS发病机理干细胞分化、增殖紊乱免疫异常凋亡异常，凋亡过度;逃逸凋亡微环境异常表观遗传学改变，过度甲基化分子水平改变，大量突变基因发现其他？MDS发病机理干细胞分化、增殖紊乱MDS的发病机制尚未明确ExpertOpinInvestigDrugs.2011Apr;20(4):465-93.MDS发病机制与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关，是一个多步骤的过程，仅一个等位基因的缺失或失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖其他改变：肿瘤抑制基因甲基化致癌蛋白损伤：年龄化学制剂放射改变：细胞循环转录正常MDS早期MDS晚期AML内在因素促进凋亡反应和炎症核糖体异常改变MP的位置基质细胞缺损炎性微循环改变T细胞造血骨髓干细胞耗竭分化障碍凋亡增加外周血细胞减少病态造血分化障碍凋亡减少增殖增加外周血细胞减少病态造血骨髓中原始细胞扩增原始细胞的外周增殖MDS的发病机制尚未明确ExpertOpinInvest与时俱进的发病机制学说JCM.

2013:11(8)：60-62MDS的机制或与多因素相关MDS的机制学说尚不十分明确细胞遗传学说分子生物学说免疫学说骨髓造血微环境学说表观遗传学说目前MDS发病机制研究的热点

……与时俱进的发病机制学说JCM.2013:11(8)：60-骨髓增生异常综合征诊治进展课件Spetrumofgenemutations

MDSvsAMLSpetrumofgenemutations

MDS临床表现长期血细胞减少血细胞减少相关的临床表现：感染、出血、贫血浸润症状和体征不及急性白血病临床表现长期血细胞减少诊断程序病史：首先排除引起血细胞减少的恶性疾病前期化疗，放疗，放射免疫治疗，放射性碘和职业或业余暴露（苯）合并用药，饮酒，吸烟，出血和感染倾向年轻患者家族史：遗传性的骨髓衰竭性疾病，比如Fanconi贫血和端粒异常疾病体格检查血化验诊断程序病史：诊断程序BiochemistryHaematologyVirusOthers诊断程序BiochemistryHaematologyVir疑似MDS外周血形态学评估外周血细胞和骨髓造血前体的异常骨髓活检以评估骨髓增生度，纤维化和细胞构成分布细胞遗传学检测非随机染色体异常排除引起血细胞减少的恶性疾病后，需要进一步确定为MDS：疑似MDS外周血形态学排除引起血细胞减少的恶性疾病后，需要进骨髓增生异常综合征诊治进展课件MDS实验室检查血常规：血细胞减少---大细胞贫血（巨幼样变），网织细胞形态学诊断

血涂片中可见发育异常红细胞确诊依赖于骨髓涂片和活检骨髓涂片：增生程度，病态造血，铁粒幼红细胞，原始细胞比例骨髓活检：病态造血，增生程度，原始细胞，ALIP等现象，纤维化细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常MDS实验室检查血常规：血细胞减少---大细胞贫血（巨幼样变MDS最低诊断标准（维也纳）A前提标准(必要条件）1.外周血一系或多系持续（≥6月）血细胞减少，HB<11G/L,ANC<1500/UL,PLT<10000/UL2.排除其它造血系统或非造血系统疾病相关的血细胞减少B确定标准1.骨髓病态造血细胞比例>10%或环铁幼粒细胞>15%2.骨髓原始细胞比例>5－19％3.有典型染色体核型异常（染色体显带或FISH）（－7，-5，5q-，7q-等）C辅助标准1.骨髓流式检测到异常表型克隆细胞群2.基因芯片、突变等技术监测到克隆性细胞群3.集落培养出显著的持续的集落减少，集簇增多满足两个前提标准+一个确定标准

——确诊1.符合所有A标准＋至少一项C标准——高度可疑2.仅有典型核型异常——高度可疑*辅助标准不做常规诊断用★维也纳标准认为发育异常（形态学病态造血）对于诊断MDS很重要，是基础，但已不是诊断MDS的前提条件。

MDS最低诊断标准（维也纳）A前提标准(必要条件）B确定标红系发育异常红系发育异常粒系发育异常粒系发育异常巨核系发育异常巨核系发育异常反复染色体异常提供原发性MDS的推定证据20q-,+8没有列入，单纯作为证据不足反复染色体异常提供原发性MDS的推定证据20q-,+8没有MDS鉴别诊断主要针对全血细胞减少症的鉴别1.巨幼贫2.再障3.低增生性急性白血病/非白血性白血病4.PNH5.骨髓纤维化6.骨转移性肿瘤，恶性淋巴瘤7.脾功能亢进MDS鉴别诊断主要针对全血细胞减少症的鉴别MDS分型及预后评分系统FAB分型1982WHO2001分型WHO2008分型1.IPSS评分系统（1997）骨髓原始细胞（%）染色体核型血细胞减少系列低危、中危-1、中危-2、高危2.WPSS评分系统（2005）WHO分型染色体核型输血依赖骨髓纤维化极低危、低危、中危、高危、极高危3.MDACC

简化的MDS积分系统（2008）4.2012RevisedIPSS(IPSS-R)French-American-British（FAB）WorldHealthOrganization（WHO）InternationalPrognosticScoreSystem（IPSS）WHOPrognosticScoreSystem（WPSS）MDS分型及预后评分系统FAB分型19821.IPSS评分系FAB分型类型外周血BMRA原始细胞<1%原始细胞<5%RARS原始细胞<1%原始细胞<5%,环状铁粒幼细胞>15%RAEB原始细胞<5%原始细胞5~20%RAEB-t原始细胞≥5%原始细胞>20%而<30%或出现Auer小体CMML原始细胞<5%,单核细胞绝对值>1×109/L原始细胞5~20%注：RAEB中出现Auer小体，则归入RAEB-tFAB分型类型外周血BMRA原始细胞<1%原始细胞<5%RA

WHO分型（2008）WHO外周血BMRCUD(RA/RN/RT)1系或2系减少，原始细胞<1%1系病态造血>10%，原始C<5%,环状铁粒幼C<15%RARS贫血，无原始细胞环状铁粒幼C≥15%,仅红系病态造血，原始C<5%RCMD血细胞减少，无Auer小体，原始细胞<1%,单核细胞绝对值<10002~3系病态造血>10%,原始细胞<5%,无Auer小体，±15%环状铁粒幼CRAEB-I血细胞减少，原始C<5%,无Auer小体，单核C绝对值<1000/ul1系或多系病态造血，原始C5~9%，无Auer小体RAEB-II原始细胞5~9%，Auer小体±原始细胞10~19%，Auer小体±MDS-u血细胞减少，原始C<1%1系或多系病态造血，原始C<5%5q-综合征贫血，血小板正常或增高，原始C<1%原始细胞<5%,孤立5q-，无Auer小体

FABvsWHO分型FAB分型WHO分型RARARCMD5q-RARSRARSRCMD-RS5q-RAEBRAEBI-IICMMLCMMLI-II*RAEB-tAML**按WHO分型，不再属于MDS分型FABvsWHO分型FAB分型国际预后积分系统（IPSS）预后变量00.51.01.52.0骨髓原始细胞比例<5%5~10%--11~20%21~30%染色体核型好中差----血细胞减少0~1系2~3系------注：血细胞减少指：N<1.8×109/L,Hb<100g/L,PLT<100×109/L好正常，-Y5q-，20q-差复杂（≥3个异常）7号染色体异常中度其余异常危险分组积分中位生存期（年）低危中危-1中危-2高危00.5~1.01.5~2.0≥2.55.73.51.20.4染色体核型国际预后积分系统（IPSS）预后变量00.51.01.52.PredictionofsurvivalbyIPSSPredictionofsurvivalbyIPSSMDS主要治疗目标低危MDS减少输血需求改善生活质量延长疾病向高危进展时间高危组MDS改善生存去除白血病克隆

MDS主要治疗目标低危MDSMDS治疗方法观察等待支持治疗免疫抑制剂免疫调节剂小剂量化疗AML样化疗方案去甲基化治疗Allo-HSCT----根治的唯一方法MDS治疗方法观察等待观察等待策略观察等待策略从回顾性研究中得出年龄大于等于70岁且合并难治性贫血或者伴有孤立的5q缺失的MDS患者的平均寿命并不比一般人群显著缩短。具有极低的WPSS风险的患者的死亡率与一般人群相似。观察等待策略观察等待策略从回顾性研究中得出支持治疗输血祛铁治疗造血刺激因子：EPO和G-CSF雄激素预防和治疗感染支持治疗输血输血及祛铁治疗输红细胞目标：维持Hb80~100g/L，当然还要考虑年龄，体能及并发症等情况20%左右患者有严重血小板减少，需血小板输注巨核系刺激因子IL-11及TPO等治疗若血清铁蛋白>1000-1500ug/L----祛铁治疗，可用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮输血及祛铁治疗输红细胞目标：维持Hb80~100g/L，当然

免疫抑制治疗——ATG和CSA

对ATG和CSA有效患者通常具有以下特征：年龄较轻（<60岁）发病早期低危组骨髓呈低增生型染色体核型正常HLA-DR15+亚型HUMARA多态性分析提示多克隆常有PNH克隆存在总反应率67%ATG和CSA对中高危MDS疗效不佳

免疫抑制治疗——ATG和CSA

对ATG和CSA有效患者通沙利度胺和来那度胺通过调控细胞因子，改善骨髓微环境。来那度胺抗肿瘤及免疫调节作用比沙利度胺更强，且无神经毒性与致畸性。用于5q-或不伴细胞遗传学异常的输血依赖性低危或中低危MDS患者，有效率高达66%。45%5q-可获完全细胞遗传学缓解免疫调节剂——沙利度胺和来那度胺沙利度胺和来那度胺通过调控细胞因子，改善骨髓微环境。来那度胺去甲基化治疗常用于中高危MDS5-氮杂胞苷（5-AZA）75mg/m2·d皮下注射×7d，q28d地西他滨decitabine5氮杂-2-脱氧胞苷

20mg/m2

·d，维持1hr×5dq6w，缺点：起效慢，价格贵去甲基化治疗常用于中高危MDS细胞毒治疗（化疗）低剂量化疗：小剂量Arac，CAG,HAG等AML样高剂量化疗：DA/HA---用于高危MDS细胞毒治疗（化疗）低剂量化疗：小剂量Arac，CAG,HAG造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈MDS的手段低危和中危-1,可暂缓移植，直到疾病进展异基因造血干细胞移植的合适病人：年龄小于65-70岁

Int-2或高危

Int-1伴原始细胞增多预后差的核型的年轻患者造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈MDS的手异基因造血干细胞移植1年3年移植相关死亡率32%37%复发率17%23%长期无病生存率53%40%5年DFS率低危或Int-160%Int-236%—44%高危28%—30%在387例低危，Int-1，Int-2IPSS评分或者高风险的成人MDS患者接受了HLA相合的异基因造型干细胞移植。Int-1，Int-2IPSS评分或者高风险的MDS患者适合异基因造血干细胞移植，需要HLA配型（建议D级）。异基因造血干细胞移植1年3年移植相关死亡率32%37%复发率低IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择低IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择Int-1IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择Int-1IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择Int-2IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择Int-2IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择MDS治疗小结MDS异质性大，不同患者的疾病亚型不同，其疗效、预后、转归均大不相同强调MDS治疗的个体化低强度治疗主要是以免疫抑制剂和生物调节剂为代表的非化疗药物和小剂量化疗高强度治疗主要是指大剂量化疗联合造血干细胞移植，是MDS患者唯一的治愈方法MDS治疗小结MDS异质性大，不同患者的疾病亚型不同，其疗效骨髓增生异常综合征诊治进展课件MDS治疗的4个目标1.控制外周血细胞减少的症状2.提高生活质量，尽量减少治疗毒性3.降低AML转化率4.提高总生存期MDS治疗的4个目标1.控制外周血细胞减少的症状小结MDS特点诊断及鉴别诊断WHO分型IPSS评分治疗目标和策略小结MDS特点骨髓增生异常综合征诊治进展

（Myelodysplasticsyndrome,MDS）骨髓增生异常综合征诊治进展

（MyelodysplasticMDS定义：MDS是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多系形态学发育异常为特征，具有向白血病转化特征。（1）克隆性

(2)发育异常（3）造血功能衰竭（4）遗传不稳定导致高风险向AML转化

（约30%）原发性和继发性MDSMDS定义：MDS是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以骨髓造骨髓增生异常综合征的历史LeuRes2012,36:1441-52.1976年前，MDS的名称并不存在骨髓增生异常综合征的历史LeuRes2012,36:1Age-relatedIncidenceofMDSMalesFemales0 10 20 30 40 50 60 70 800.010.1110100RateDiseaseofelderly

Age,years发病率：一般人群2-4/10万，60岁以后上升至20-50/10万Age-relatedIncidenceofMDSMa流行病学危险因素：老年男性曾有抗肿瘤治疗，如化疗和/或放疗环境毒素接触史，如有机溶剂吸烟先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血~30%为继发性MDS，大多数如治疗相关性MDS（t-MDS）亚太地区占有全球一半以上MDS人口中国：~50%MDS患者为Int-2及高危患者流行病学危险因素：老年MDS发病机理干细胞分化、增殖紊乱免疫异常凋亡异常，凋亡过度;逃逸凋亡微环境异常表观遗传学改变，过度甲基化分子水平改变，大量突变基因发现其他？MDS发病机理干细胞分化、增殖紊乱MDS的发病机制尚未明确ExpertOpinInvestigDrugs.2011Apr;20(4):465-93.MDS发病机制与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关，是一个多步骤的过程，仅一个等位基因的缺失或失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖其他改变：肿瘤抑制基因甲基化致癌蛋白损伤：年龄化学制剂放射改变：细胞循环转录正常MDS早期MDS晚期AML内在因素促进凋亡反应和炎症核糖体异常改变MP的位置基质细胞缺损炎性微循环改变T细胞造血骨髓干细胞耗竭分化障碍凋亡增加外周血细胞减少病态造血分化障碍凋亡减少增殖增加外周血细胞减少病态造血骨髓中原始细胞扩增原始细胞的外周增殖MDS的发病机制尚未明确ExpertOpinInvest与时俱进的发病机制学说JCM.

2013:11(8)：60-62MDS的机制或与多因素相关MDS的机制学说尚不十分明确细胞遗传学说分子生物学说免疫学说骨髓造血微环境学说表观遗传学说目前MDS发病机制研究的热点

……与时俱进的发病机制学说JCM.2013:11(8)：60-骨髓增生异常综合征诊治进展课件Spetrumofgenemutations

MDSvsAMLSpetrumofgenemutations

MDS临床表现长期血细胞减少血细胞减少相关的临床表现：感染、出血、贫血浸润症状和体征不及急性白血病临床表现长期血细胞减少诊断程序病史：首先排除引起血细胞减少的恶性疾病前期化疗，放疗，放射免疫治疗，放射性碘和职业或业余暴露（苯）合并用药，饮酒，吸烟，出血和感染倾向年轻患者家族史：遗传性的骨髓衰竭性疾病，比如Fanconi贫血和端粒异常疾病体格检查血化验诊断程序病史：诊断程序BiochemistryHaematologyVirusOthers诊断程序BiochemistryHaematologyVir疑似MDS外周血形态学评估外周血细胞和骨髓造血前体的异常骨髓活检以评估骨髓增生度，纤维化和细胞构成分布细胞遗传学检测非随机染色体异常排除引起血细胞减少的恶性疾病后，需要进一步确定为MDS：疑似MDS外周血形态学排除引起血细胞减少的恶性疾病后，需要进骨髓增生异常综合征诊治进展课件MDS实验室检查血常规：血细胞减少---大细胞贫血（巨幼样变），网织细胞形态学诊断

血涂片中可见发育异常红细胞确诊依赖于骨髓涂片和活检骨髓涂片：增生程度，病态造血，铁粒幼红细胞，原始细胞比例骨髓活检：病态造血，增生程度，原始细胞，ALIP等现象，纤维化细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常MDS实验室检查血常规：血细胞减少---大细胞贫血（巨幼样变MDS最低诊断标准（维也纳）A前提标准(必要条件）1.外周血一系或多系持续（≥6月）血细胞减少，HB<11G/L,ANC<1500/UL,PLT<10000/UL2.排除其它造血系统或非造血系统疾病相关的血细胞减少B确定标准1.骨髓病态造血细胞比例>10%或环铁幼粒细胞>15%2.骨髓原始细胞比例>5－19％3.有典型染色体核型异常（染色体显带或FISH）（－7，-5，5q-，7q-等）C辅助标准1.骨髓流式检测到异常表型克隆细胞群2.基因芯片、突变等技术监测到克隆性细胞群3.集落培养出显著的持续的集落减少，集簇增多满足两个前提标准+一个确定标准

——确诊1.符合所有A标准＋至少一项C标准——高度可疑2.仅有典型核型异常——高度可疑*辅助标准不做常规诊断用★维也纳标准认为发育异常（形态学病态造血）对于诊断MDS很重要，是基础，但已不是诊断MDS的前提条件。

MDS最低诊断标准（维也纳）A前提标准(必要条件）B确定标红系发育异常红系发育异常粒系发育异常粒系发育异常巨核系发育异常巨核系发育异常反复染色体异常提供原发性MDS的推定证据20q-,+8没有列入，单纯作为证据不足反复染色体异常提供原发性MDS的推定证据20q-,+8没有MDS鉴别诊断主要针对全血细胞减少症的鉴别1.巨幼贫2.再障3.低增生性急性白血病/非白血性白血病4.PNH5.骨髓纤维化6.骨转移性肿瘤，恶性淋巴瘤7.脾功能亢进MDS鉴别诊断主要针对全血细胞减少症的鉴别MDS分型及预后评分系统FAB分型1982WHO2001分型WHO2008分型1.IPSS评分系统（1997）骨髓原始细胞（%）染色体核型血细胞减少系列低危、中危-1、中危-2、高危2.WPSS评分系统（2005）WHO分型染色体核型输血依赖骨髓纤维化极低危、低危、中危、高危、极高危3.MDACC

简化的MDS积分系统（2008）4.2012RevisedIPSS(IPSS-R)French-American-British（FAB）WorldHealthOrganization（WHO）InternationalPrognosticScoreSystem（IPSS）WHOPrognosticScoreSystem（WPSS）MDS分型及预后评分系统FAB分型19821.IPSS评分系FAB分型类型外周血BMRA原始细胞<1%原始细胞<5%RARS原始细胞<1%原始细胞<5%,环状铁粒幼细胞>15%RAEB原始细胞<5%原始细胞5~20%RAEB-t原始细胞≥5%原始细胞>20%而<30%或出现Auer小体CMML原始细胞<5%,单核细胞绝对值>1×109/L原始细胞5~20%注：RAEB中出现Auer小体，则归入RAEB-tFAB分型类型外周血BMRA原始细胞<1%原始细胞<5%RA

WHO分型（2008）WHO外周血BMRCUD(RA/RN/RT)1系或2系减少，原始细胞<1%1系病态造血>10%，原始C<5%,环状铁粒幼C<15%RARS贫血，无原始细胞环状铁粒幼C≥15%,仅红系病态造血，原始C<5%RCMD血细胞减少，无Auer小体，原始细胞<1%,单核细胞绝对值<10002~3系病态造血>10%,原始细胞<5%,无Auer小体，±15%环状铁粒幼CRAEB-I血细胞减少，原始C<5%,无Auer小体，单核C绝对值<1000/ul1系或多系病态造血，原始C5~9%，无Auer小体RAEB-II原始细胞5~9%，Auer小体±原始细胞10~19%，Auer小体±MDS-u血细胞减少，原始C<1%1系或多系病态造血，原始C<5%5q-综合征贫血，血小板正常或增高，原始C<1%原始细胞<5%,孤立5q-，无Auer小体

FABvsWHO分型FAB分型WHO分型RARARCMD5q-RARSRARSRCMD-RS5q-RAEBRAEBI-IICMMLCMMLI-II*RAEB-tAML**按WHO分型，不再属于MDS分型FABvsWHO分型FAB分型国际预后积分系统（IPSS）预后变量00.51.01.52.0骨髓原始细胞比例<5%5~10%--11~20%21~30%染色体核型好中差----血细胞减少0~1系2~3系------注：血细胞减少指：N<1.8×109/L,Hb<100g/L,PLT<100×109/L好正常，-Y5q-，20q-差复杂（≥3个异常）7号染色体异常中度其余异常危险分组积分中位生存期（年）低危中危-1中危-2高危00.5~1.01.5~2.0≥2.55.73.51.20.4染色体核型国际预后积分系统（IPSS）预后变量00.51.01.52.PredictionofsurvivalbyIPSSPredictionofsurvivalbyIPSSMDS主要治疗目标低危MDS减少输血需求改善生活质量延长疾病向高危进展时间高危组MDS改善生存去除白血病克隆

MDS主要治疗目标低危MDSMDS治疗方法观察等待支持治疗免疫抑制剂免疫调节剂小剂量化疗AML样化疗方案去甲基化治疗Allo-HSCT----根治的唯一方法MDS治疗方法观察等待观察等待策略观察等待策略从回顾性研究中得出年龄大于等于70岁且合并难治性贫血或者伴有孤立的5q缺失的MDS患者的平均寿命并不比一般人群显著缩短。具有极低的WPSS风险的患者的死亡率与一般人群相似。观察等待策略观察等待策略从回顾性研究中得出支持治疗输血祛铁治疗造血刺激因子：EPO和G-CSF雄激素预防和治疗感染支持治疗输血输血及祛铁治疗输红细胞目标：维持Hb80~100g/L，当然还要考虑年龄，体能及并发症等情况20%左右患者有严重血小板减少，需血小板输注巨核系刺激因子IL-11及TPO等治疗若血清铁蛋白>1000-1500ug/L----祛铁治疗，可用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮输血及祛铁治疗输红细胞目标：维持Hb80~100g/L，当然

免疫抑制治疗——ATG和CSA

对ATG和CSA有效患者通常具有以下特征：年龄较轻（<60岁）发病早期低危组骨髓呈低增生型染色体核型正常HLA-DR15+亚型HUMARA多态性分析提示多克隆常有PNH克隆存在总反应率67%ATG和CSA对中高危MDS疗效不佳

免疫抑制治疗——ATG和CSA

对ATG和CSA有效患者通沙利度胺和来那度胺通过调控细胞因子，