2022年医学专题-结直肠癌的辅助化疗

结直肠癌的辅助(fǔzhù)化疗林俊忠中山大学肿瘤医院结直肠(zhícháng)科2012.07.番禺第一页，共四十页。讲座(jiǎngzuò)提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证用什么做辅助化疗？－－药物和方案辅助化疗应该何时(héshí)用？用多久？－－时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用第二页，共四十页。讲座(jiǎngzuò)提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证用什么做辅助化疗？－－药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机(shíjī)及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用第三页，共四十页。结肠癌辅助化疗的历史(lìshǐ)简介1960s开始探索肠癌辅助化疗的临床应用

……….辅助化疗进入5-FU时代1990 术后辅助化疗(5-FU+LV或

lev)优于单纯手术(shǒushù)1998 5-FU/LV优于5-FU/lev，Lev不是必须1998 5-FU/LV：6个月

=12个月1998 LV：高剂量=低剂量，但副作用增加1998 每周方案疗效

=每月方案2001 FU化疗获益：老年人

=年轻人2002 5-FU用法:输注安全性优于推注，疗效相当..…….辅助化疗进入后5-FU时代：伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究

第四页，共四十页。讲座(jiǎngzuò)提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证用什么做辅助化疗？－－药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机(shíjī)及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用第五页，共四十页。哪些患者群体需要辅助化疗(huàliáo)？－－适应证分期(AJCC6thTNM)比列（%）5年OS

(%)I=T1orT2,N02493*不需辅助治疗IIa=T3,N02685*需要辅助治疗？IIb=T4,N072*IIIa=T1orT2,N12960†–83*需要辅助治疗IIIb=T3orT4,N142†–64*IIIc=Tx,N227†–44**SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5

†USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21

第六页，共四十页。5-FU为基础(jīchǔ)的辅助化疗延长了Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的DFS1.IMPACTInvestigators.Lancet1995;345:939–442.WolmarkNetal(C-03).JClinOncol1993;11:1879–873.QUASARGroup.Lancet2000;355:1588–964.AndréTetal.JClinOncol2003;21:2896–9033年DFS(%)观察(guānchá)15-FU/大剂量(jìliàng)

LV(Mayo)25-FU/l低剂量LV(Mayo)3LV5FU24Ⅱ/Ⅲ期结肠癌6月

5-FU/LV(Mayo)1第七页，共四十页。辅助化疗(huàliáo)的疗效与淋巴结状态相关LN＋T分期5年OS（％）-高分化5年OS（％）-低分化S＋AT△OSS＋AT△OS0T37377465705T460666515761-4T1-T2627513536815T3496516385618T4335118234017>5T1-T2395718284618T3244319153217T411271651712Cilletal..JClinOncol2004;22:1801,第八页，共四十页。辅助(fǔzhù)化疗适应证：Ⅱ期化疗的争议试验数例数降低OR(%)p值?绝对获益(%)INT-00351131831no8IMPACT-B2251

01617no3ASCO-B23123

73214no-NSABP441

56430--Netherlands5146819*--Japan632

29522no5CKVO7146026*-8QUASAR-1813

23822yes4Moerteletal.JClinOncol1995;2.IMPACTB2Investigators.JClinOncol1999

3.Bensonetal.JClinOncol2004;4.Mamounasetal.JClinOncol1999;5.Taaletal.BrJCancer2001；6.Meta-analysisgroup.JClinOncol20047.Gilletal.JClinOncol2004;8.GrayRG.ProcAmSocClinOncol2004;23:246

第九页，共四十页。

支持Ⅱ期肠癌辅助化疗的证据越来越多；总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患者沟通治疗(zhìliáo)的获益和风险。目前不应该争议Ⅱ期该不该化疗，而是应该来探讨Ⅱ期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能：高危患者的界定：“高危Ⅱ”化疗疗效预测指标的研究：MMR（MismatchRepair）辅助化疗(huàliáo)适应证：Ⅱ期化疗的争议第十页，共四十页。高危II期：是否应辅助(fǔzhù)治疗?辅助化疗可以令部分高危患者获益T4肿瘤(zhǒngliú)组织学分级差(3/4级的病灶)脉管或神经浸润肿瘤周围淋巴结受累肠梗阻局部穿孔手术切缘阳性或不确定切除的淋巴结数量不足(<12)术前CEA升高？MOSAIC是迄今为止唯一一个按“高危因素”分层的辅助化疗RCT高危Ⅱ期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近Ⅲ期无高危因素的Ⅱ期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益第十一页，共四十页。Ⅱ期辅助化疗(huàliáo)疗效预测指标：MMRMMR（mismatchrepair，错配修复）dMMR=MSI-H/MLH1或MSH2缺失(quēshī)pMMR=MSS/MSI-L或正常(zhèngcháng)的蛋白表达

第十二页，共四十页。MSI:辅助化疗疗效(liáoxiào)预测指标h-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSS:化疗(huàliáo)能获益MSI：化疗不能获益第十三页，共四十页。Sargent,etal.ASCO2008

MMR：预测结肠癌辅助疗效(liáoxiào)的指标结论(jiélùn)MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMR可以预测FU为基础辅助(fǔzhù)化疗的疗效dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益；Ⅱ期化疗后DFS更差；临床建议：拟行5-FU/LV或卡陪他滨单药化疗的Ⅱ期患者，均应检测MMR，如属于dMMR，则不应给予上述治疗。第十四页，共四十页。2010版NCCN指南(zhǐnán)推荐第十五页，共四十页。化疗适应证：NCCN指南(zhǐnán)的推荐Ⅲ期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有(méiyǒu)化疗的禁忌症，均应推荐化疗。第十六页，共四十页。化疗适应证：NCCN指南(zhǐnán)的推荐Ⅱ期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助(fǔzhù)化疗。第十七页，共四十页。讲座(jiǎngzuò)提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证用什么做辅助化疗？－－药物和方案(fāngàn)辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用第十八页，共四十页。结直肠癌化疗的有效(yǒuxiào)药物基础药物(yàowù)及方案（过去的标准）：药物：5-FU/LV方案：5-FU/LV(Mayo)5-FU/LV(RosswellPark)新型药物及化疗方案5-FU/LV：输注伊立替康奥沙利铂卡培他滨第十九页，共四十页。结直肠癌辅助(fǔzhù)化疗常用方案希罗达单药不劣于5-FU/LV口服(kǒufú)给药、方便、经济、耐受性好Xeloda2500mg/m2/天，早晚餐后30min，连用两周，停一周，三周为一程，共8程手足综合征：VitB640mgtid；西乐葆200mgqd第二十页，共四十页。方便，门诊化疗，患者(huànzhě)依从性好Xeloda2000mg/m2/天，早晚餐后30min，连用两周，停一周乐沙定130mg/m2，三周一次共6-8程XELOX方案(fāngàn)第二十一页，共四十页。XELOX地米10mg+N.S

100mlivdrip苯海拉明20mgi.m托烷司琼5mg+N.S20mliv乐沙定130mg/m2+5%GS500mlivdrip3h5%GS100ml冲管希罗达1000mg/m2p.o

bidd1-d14

22化疗(huàliáo)前30min。第二十二页，共四十页。mFOLFOX6地米10mg+N.S

100mlivdrip苯海拉明20mgi.m托烷司琼5mg+N.S20mlivCF400mg/m2+5%GS250mlivdrip2h乐沙定85mg/m2+5%GS500mlivdrip2h5Fu400mg/m2+N.S20mlCF一半(yībàn)时慢推5Fu2400mg/m2+N.S至230ml，持续泵人46h（5ml/h）5%GS100ml冲管23化疗(huàliáo)前30min。第二十三页，共四十页。主要(zhǔyào)化疗副反应胃肠道反应

恶心、纳差、呕吐：止吐药、静脉营养支持

腹泻：蒙脱石、暂停化疗

口腔溃疡：清洁口腔、补充VitC、流食(liúshí)骨髓抑制

白细胞/粒细胞减少：GCSF

血小板减少：白介素-11、血小板生成素

贫血：少见手足综合征VitB6、西乐葆、保湿

24第二十四页，共四十页。主要(zhǔyào)化疗副反应神经毒性

避免冷刺激、严重时调整药物剂量、化疗时间肝肾(ɡānshèn)毒性心脏毒性过敏反应外周静脉炎5Fu持续泵入者常见：中心静脉置管

25第二十五页，共四十页。结肠癌辅助化疗(huàliáo)的安全性问题氟尿嘧啶各种给药方式（推注/持续输注/口服制剂）的3/4度毒性比较毒性GERCORINT0153SAFFAX-ACT推注输注推注输注推注PVI推注XELODA腹泻9%4%*19%7%15%5%*13%11%口腔炎7%2%*18%8%18%4%*14%2%*恶心/呕吐3%1%13%3%2%1.5%3%3%HFS0%0%0.4%4%3%7.1%*<1%17%*粒细胞减少16%7%*51%0.7%55%1%*26%2%*所有AEs26%11%*71%35%68%21%*NRNR*p<0.001;NR:Noreport5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱：持续静脉输注较推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓(ɡǔsuǐ)毒性，但会增加HFS；口服给药安全性与持续输注相当。第二十六页，共四十页。结肠癌辅助化疗(huàliáo)的安全性问题毒性SAFFALV5FU2MOSAICNSABPC-07X-ACTXELOXAPVI5-FUGERCORPETACC-3ACCORDLV5FU2FOLFOX5-FU/LVFLOX5-FU/LVXeloda5-FU/LVXELOX腹泻510.8323813112019口腔炎422.4NR2.22.7NRNR1429<1恶心/呕吐1.5NR>3533711HFS7.10NRNR2.42.0NRNR<117<15粒细胞减少1764.14.740.62*4*262169神经毒性0.30.4NRNR8NRNR<111NR:Noreport；*:发热性粒细胞减少联合化疗(huàliáo)毒性>单药化疗尽量避免毒性的叠加第二十七页，共四十页。交叉比较(bǐjiào)*未报道3

/

4度AEs%XELOX1 (n=938)中性粒减少恶心口腔炎腹泻发热性粒细胞减少HFS呕吐感觉神经毒性**1.Schmolletal.JCO2007

2.Andréetal.NEJM20043.Kuebleretal.JCO200701020304050FOLFOX42 (n=1108)FLOX3 (n=1200)结肠癌辅助(fǔzhù)化疗的安全性：3种含奥沙利铂方案的毒性比较第二十八页，共四十页。讲座(jiǎngzuò)提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证用什么做辅助化疗？－－药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程辅助化疗的其他(qítā)问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用第二十九页，共四十页。辅助化疗的时机(shíjī)及疗程术后辅助化疗的时机：绝大多数的临床试验规定在术后6-7周内开始化疗不要超过8周瑞典临床试验提示8周才开始AT的Ⅲ期结肠癌生存与单纯观察组相似，预后(yùhòu)不良1英国SAFFA(ShortAdjuvantFluorouracilandFolinicAcidStudy)试验结果也类2辅助化疗的疗程：目前推荐的标准疗程是为期6个月的辅助化疗接受新辅助治疗者围手术期总疗程推荐为期6个月（如直肠癌术前新辅助CRT、可切除转移瘤新辅助化疗等）缩短疗程的AT可增加依从性，减少毒性，但对疗效的影响尚不清楚SAFFA：3个月的5-FUPVI疗效与6个月推注5-FU/LV相当4个月可能是底线：中大肿瘤医院资料3；1.Glimelius,etal.EurJCancer2003,1.2.Chau,etal.AnnOncol2005,16.3.邱妙珍,徐瑞华等.癌症(áizhènɡ);2009;28(07)第三十页，共四十页。讲座(jiǎngzuò)提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者(huànzhě)群体需要辅助化疗？－－适应证用什么做辅助化疗？－－药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用第三十一页，共四十页。直肠癌辅助(fǔzhù)化疗问题术前治疗优势耐受性好、毒性(dúxìnɡ)小显著增加局部进展期直肠癌的局控率，减少局部复发如考虑同期放化疗时，均应选择术前而不是术后术前同期放化疗的标准化疗仍然是氟尿嘧啶单药（5-FU或卡培他滨）含奥沙利铂的方案值得研究：改善OS？术后化疗：等同于结肠癌，接受术前治疗者可缩短疗程围手术期治疗总疗程为期6个月第三十二页，共四十页。讲座(jiǎngzuò)提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证用什么做辅助化疗？－－药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？－－时机及疗程辅助化疗的其他(qítā)问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用第三十三页，共四十页。辅助(fǔzhù)化疗：老年人的疗效Sargent,NEJM2001.N=3,351(15%>70岁)7个试验，5-FU+Lev/LVvs单纯手术结果：年龄与疗效间无明显关系老年人的辅助(fǔzhù)化疗Sargent,etal.NEJM,2001;345:1091-7第三十四页，共四十