血栓与止血检验的基础理论二

关于血栓与止血检验的基础理论二第1页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六抗凝血系统系统，包括：

细胞抗凝：1）血管内皮细胞合成分泌抗凝物质。2）光滑内皮阻止血小板活化和纤维蛋白沉积的抗凝作用。3）单核-巨噬细胞对活化凝血因子的灭活或消除作用。

体液抗凝：主要抗凝物有：AT-Ⅲ、蛋白C系统、组织因子途径抑制物、蛋白Z系统等。

第2页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六生理性抗凝蛋白抗凝血酶(antithrombin,AT)蛋白C系统(PC系统）组织因子途径抑制物（TFPI）蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物第3页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六一、抗凝血酶

及其对血液凝固的调节作用

（antithrombin，AT）

是主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70%~80%。为α-巨球蛋白，主要由肝脏合成，此外，肺、脾、肾、心、肠、脑等也有合成AT的能力，血管内皮细胞、巨核细胞也是AT的合成场所。第4页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六作用机制：AT与丝氨酸蛋白酶的活性位点作用，蛋白酶攻击AT键使其裂解并引起AT变构，从而形成AT与酶1:1复合物，这种共价结合是不可逆的。肝素作用于AT的赖氨酶残基从而大大增强AT的抗凝血酶活性(2000倍以上)。第5页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六

AT缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常见原因之一，但与动脉血栓形成关系不大。

获得性AT缺乏一般因合成障碍(如肝受损)或消耗过度(DIC、脓毒血症、深静脉血栓、急性早幼粒细胞白血病等)所致。第6页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六二、蛋白C系统

蛋白C(proteinC,PC)蛋白S(proteinS,PS)血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)内皮细胞蛋白C受体(endothelialproteinCreceptor,EPCR)。第7页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六

(一)蛋白C系统的结构、功能与分子基础

1.蛋白CPC由肝细胞合成，是一个依赖维生素K的糖蛋白质。

2.蛋白SPC也是由肝细胞合成的依赖维生素K的糖蛋白质。

3.血栓调节蛋白

TM存在于除脑血管外的所有血管内皮细胞中，淋巴管内皮细胞、成骨细胞、血小板、原始巨核细胞及循环单核细胞中也有发现。

4.内皮细胞蛋白C受体①由内皮细胞合成，贮存于内皮细胞胞质中。②在炎性反应时可表达于内皮细胞表面。③是一种穿膜蛋白受体。第8页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六二、蛋白C系统的抗凝血作用是微循环血栓形成的主要血液凝固调节物质。PC的活化：是随着凝血酶的产生而产生：

1）TM（血栓调节蛋白）-凝血酶形成复合物

2）PC与内皮细胞表面表达的EPCR结合。

3）结合于EPCR的PC被TM-凝血酶复合物激活，使PC切下12氨基酶的多肽，成为活化的蛋白C（APC）。EPCR-APC复合物在蛋白S的协同作用下可裂解因子Ⅴa和Ⅷa。第9页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六TM-凝血酶复合物图PC活化机制示意图内皮细胞EPCRPCAPC内皮细胞EPCR

裂解

Ⅴa、ⅧaPS第10页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六蛋白C系统的抗凝血作用APC的灭活：可以被α2抗纤溶酶、α1抗胰蛋白酶、α2巨球蛋白和Ⅲ型纤溶酶原激活抑制物(PAI-3)所灭活；若上述物质缺乏，尤其是PAI-3缺乏，则会引起严重的出血。第11页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六组织因子途径抑制物

是由巨核细胞合成的，TF与Ⅶ结合，并激活Ⅶa是血液凝固的触发点。激活的Ⅶa非常稳定，即使在肝素存在时，AT对它的灭活也很缓慢，TFPI是主要的调节物，TFPI可以①直接抑制活化的Ⅹ(Ⅹa)，②以依赖Ⅹa的形成在Ca2+存在的条件下抑制TF/Ⅶa复合物。第12页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物另有两个新的血液凝固调节蛋白，蛋白Z(proteinZ,PZ)和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物(proteinZ-dpendentprodeaseinhibitor,ZPI)，并发现PZ和ZPI的缺陷可导致血栓形成，但PZ和ZPI对血液凝固的调节都是既广泛又有限的。第13页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六PZ和ZPI的血液凝固调节作用PZ，会使因子Ⅹa活性明显降低，这种作用在磷酯和Ca2+的存在时变得更加明显，与PZ抑制因子Ⅹa一样，当Ca2+和磷脂存在时，ZPI的这种调节因子Ⅹa作用可大大增加。第14页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六第五节纤维蛋白溶解系统

（fibrinolyticsystem）

简称纤溶系统。纤溶是指

1.纤溶酶原(PLG)经特异性激活物（纤溶酶原激活物）使其转化为纤溶酶(PL)，

2.纤溶酶降解纤维蛋白(原)和其他蛋白质的过程。第15页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六

纤维蛋白溶解系统作用：

是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解，起到修复、祛除和防止血管内由于纤维蛋白沉着引起的阻塞作用。纤溶系统功能亢进→出血；减低→血栓形成。第16页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六一、纤溶系统的组成纤溶酶原(plasmin，PL)纤溶酶原激活物(t-PA,u-PA)纤溶酶(plasminogen，PLG)纤溶抑制物(PAI)第17页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六（一）纤溶酶原

（plasminogen，PLG）由肝合成分为谷氨酸纤溶酶原和赖氨酸纤溶酶原，后者被激活剂激活的效率大，同时与纤维蛋白的亲和力较高当血液凝固时，PLG大量吸附于纤维蛋白网上，在t-PA或U-PA的作用下，激活成PL，促使纤维蛋白溶解。第18页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六（二）纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）第19页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六1.组织型纤溶酶原激活物

（tissueplasminogenactivator，t-PA）t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，主要由血管内皮细胞合成和释放。游离状态的t-PA与PLG的亲和力低，只有在t-PA、PLG和纤维蛋白三者形成复合物后，才能有效激活PLG转变成PL，从而使纤维蛋白凝块溶解第20页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六2.尿激酶型纤溶酶原激活物

urokinaseplasminogenactivator，U-PA由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等产生，U-PA可直接激活PLG而不需要纤维蛋白作为辅因子。第21页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六（三）纤溶酶纤溶酶是由PLG经纤溶酶原激活物作用，使PLG活化、裂解后所产生的。在t-PA或U-PA的作用下，单链PL转变成双链PL。第22页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六纤溶酶的作用降解Fg和Fb；水解多种凝血因子(Ⅱ、FV、VII、X、XⅠ、Ⅻ)；分解血浆蛋白和补体；可将单链t-PA、单链u-PA转变成双链t-PA、双链u-PA；使谷氨酸纤溶酶(原)转变为赖氨酸纤溶酶(原)；可降解GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa；激活转化生长因子，降解纤维连接蛋白、凝血酶敏感蛋白（TSP）等各种基质蛋白质。第23页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六（四）纤溶抑制物

纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）纤溶酶原激活抑制物-2（PAI-2）活化蛋白C抑制物（APCI）a2抗纤溶酶（a2-antiplasmin

a2-AP）a2巨球蛋白（a2-macroglubulin,a2-MG）第24页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六纤溶酶抑制物----a2抗纤溶酶

（a2-antiplasmin

a2-AP）作用：①抑制纤溶酶；②抑制Fxa、Xia和XIIa；

③抑制胰蛋白酶。a2-AP发挥作用的机制：①与纤溶酶以1:1的比例结合成复合物；②FXIII使a2-AP以共价键与纤维蛋白结合，减弱了纤维蛋白对纤溶酶作用的敏感性。第25页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六二、纤维蛋白溶解机制简称纤溶过程，一般分为二个阶段：纤溶酶原(PLG)经纤溶酶原激活物激活转化为纤溶酶(plasmin，PL)，纤溶酶降解纤维蛋白(原)和其他蛋白质的过程第26页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六纤溶酶原激活的途径

内激活途径外激活途径外源性激活途径第27页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六内激活途径

通过内源性凝血系统的有关因子裂解PLG形成PL的过程。FXII经接触激活成为FXIIa，后者使PK转变为激肽释放酶，K能激活PLG为PL，此是继发性纤溶的理论基础。第28页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六外激活途径

主要指由t-PA和u-PA使PLG形成PL的过程，t-PA和u-PA受PAI-1及PAI-2的抑制，它们之间的作用，激活、抑制调节着纤溶系统，此是原发性纤溶的理论基础。第29页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六外源性激活途径药物依赖途径激活纤溶系统的制剂：如链激酶(streptokinase，SK)和尿激酶(urokinase，UK)、重组t-PA注入体内，使PLG转变成PL，这是溶栓治疗的理论基础。

第30页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六

（二）纤维蛋白(原)降解机制

1.纤维蛋白原的降解：PL首先作用于Fg的β链N末端；然后，又作用于a链C末端，释解出极附属物（碎片A、B、C、H），剩余的Fg片段即为X碎片，X碎片继续被PL作用，降解出Y碎片，Y碎片再继续被PL裂解为D碎片和E碎片。第31页，共34页，2022年，5月20日，5点1分，星期六2.纤维蛋白的降解：Fg在凝血酶的作用下，分别从A和B链裂解下纤维蛋白肽Aα和纤维蛋白肽Bβ，形成纤维蛋白肽Ⅰ和Ⅱ（即可溶性纤维蛋白单体）又在PL的作用下降解出碎片X’，Y’，D’和E’，即纤维蛋白降解产物(FbDP)。第32页，共34页，2022年，5月20日，5