骁悉治疗狼疮性肾炎临床研究文献报告课件

骁悉治疗狼疮性肾炎

最新文献报告1狼疮肾炎治疗的策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用2LN的骁悉诱导治疗1．TMChan2000年在NEJM《新英格兰杂志》上报道，对42例弥漫增生型LN患者治疗12个月，分MMF治疗组和环磷酰胺静脉冲击疗法（IVCY）组结论：MMF在疗效上相当于IVCY，而毒性小于IVCY。

2．WXHU2002年在ChinMedJ《中华内科杂志》上报道，治疗46例Ⅳ型LN患者分别用IVCY和MMF6个月结论：MMF疗效优于IVCY，且不良反应少

3．Ginzler2005年在NEJM《新英格兰杂志》上报道，140例患者（IVCY69例、MMF71例）治疗6个月结论：MMF在疗效和安全性方面均优于IVCY3治疗终点主要终点：24周临床完全缓解血肌酐、蛋白尿和尿沉渣恢复正常次要终点：24周临床部分缓解所有异常的肾脏指标恢复≥

50%任何指标没有恶化早期治疗反应：治疗12周时评估2/3或1/2指标改善≥30%治疗失败需加大激素剂量控制病情未达到早期治疗反应24周未达到部分缓解因毒副作用中止治疗GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-285患者一般情况MMF(N=71)IVCY(N=69)p年龄（岁）32.5±10.031.0±9.00.35女性61(86%)65(94%)0.10种族

黑人白人西班牙黄种人43(61%)12(17%)10(14%)6(8%)36(52%)12(17%)18(26%)2(3%)0.380.320.940.080.26病程（月）43.72±66.8858.70±80.64GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-286治疗前指标MMF(N=71)IVCY(N=69)p血肌酐（mg/dl）1.06±0.521.08±0.490.84No.ofScr1.3-1.98(11%)14(20%)No.ofScr≥2.04(6%)5(7%)尿蛋白（g/d）4.06±3.144.41±3.510.54No.ofNS30(42%)32(46%)0.62UrinesedimentRBC/hpfWBC/hpf24.1±50.312.6±23.533.2±115.510.3±17.30.560.51血白蛋白（g/dl）2.81±0.952.69±0.560.36GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-287狼疮肾炎肾脏病理类型MMF(n=71)IVCY(N=69)pProliferative

ClassIVClassIII391137110.880.94Membranous(ClassV)14130.90Mixedproliferativeandmembranous780.74GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-288治疗缓解率:MMFvsIVCYIntent-to-TreatAnalysisResponding(%)16/714/6921/7137/7117/6921/69P=0.005P=NSP=0.009GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-281024周时狼疮活动指标MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35细胞管型（%）6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.84±29.9391.87±29.520.42C4(mg/dl)21.08±10.8417.30±9.020.07Ds-DNA0.93±1.030.88±0.860.80GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-2812MMF耐受性MMF目标剂量：1gtid64%的患者在治疗1个月时可耐受3g/d平均最大耐受剂量：2.7g/d最低耐受剂量：1.5g/d(1),1.75g/d(1)治疗疗程MMF：1738病人周IVCY：1350病人周GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-2814毒副作用毒副作用MMF（83）IVCY（75）严重感染16其它感染35上消化道症状2325腹泻152直肠出血03白细胞减少2443贫血（非SLE所致）22脱发（非SLE所致）08月经紊乱811广泛皮疹10风疹或血管性水肿10GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-2815评价病情轻IV只占一半未提供SLEDAI未提供AI、CIMMF剂量大CTX疗效差与其他研究不符种族？16诱导缓解治疗与长期预后诱导缓解治疗追求完全缓解，可改善预后发病时血肌酐正常、或升高的血肌酐在48周内恢复正常者肾脏的长期预后好。

--FromLupusNephritisCollaborativeStudyGroupLeveyAS,etal.AnnalsofInternalMedicine1992;116:114-12317狼疮肾炎的维持缓解治疗1/3-1/2弥漫增生性狼疮肾炎会复发抗Ds-DNA抗体滴度上升可以预测复发临床缓解后应用CXT每3个月静点1次，可减少复发长期应用CTX有肯定的副作用BalowJEetal.LupusNephritis,InBradyHR,WilcoxC(eds):TherapyinNephrologyandHypertension.WBSaunders,Philadelphia,pp130-137,199918弥漫增殖性狼疮肾炎的序贯治疗单中心，开放，随机、对照研究59例患者：III型12例；IV型46例；V型1例诱导缓解CTX：0.5-1.0g/m2/m,7个月糖皮质激素：不多于0.5mg/d随机分为3组—维持缓解治疗1-3年每3个月静点CTX口服AZA：1-3mg/kg/d口服MMF：05-3.0g/d终点死亡，ESRD复发ContrerasGetal.NEJM2004;350(10):971-8020诱导治疗前后总体资料指标诱导治疗前N=59维持治疗前N=59pNephritisRemission(n)49Nephroticproteinuria(n)388<0.001Creatinine(mg/dL)1.6±1.31.0±0.6<0.001¶ANAtiter640(40-2560)160(40-2560)<0.001Anti-dsDNA(IU/L)763±108117±127<0.001C3(mg/dL)61±2999±33<0.001UP/Crratio(mg/mg)5.2±4.21.7±2.7<0.001UrineWBCs(xHPF)10-25±1-55-10±0-2<0.001UrineRBCs(xHPF)10-25±1-51-5±1-5<0.001DatareportedasmeanandSD.¶Datareportedasmedianandrange.Anti-dsDNAvalueswereonlyavailablefor45patients

ContrerasGetal.NEJM2004;350(10):971-8021Kaplan-Meier分析：主要终点情况（死亡，ESRD）ContrerasGetal.NEJM2004;350(10):971-8023Contrerasetal：NEJM350(10):971,2004累积无复发率24副作用-2副作用AZAMMFCTX闭经8632*†白细胞减少6210恶心71465*†呕吐41055*†腹泻91212*P<0.05CTXvsAZA;†P<0.05CTXvsMMFContrerasetal：NEJM350(10):971,200426

组别住院率（住院天/病人/年）P值vsIVCIVC10AZA1<0.028MMF1<0.007Contrerasetal：NEJM350(10):971,2004维持期住院率27维持治疗的药物剂量ContrerasGetal.NEJM2004;350(10):971-8028结论对于弥漫增殖性狼疮肾炎，短期静脉CTX联合激素诱导缓解后，应用MMF和AZA维持治疗的疗效和安全性均好于CTX30MMF与狼疮肾炎目前的证据显示MMF用于狼疮肾炎有肯定疗效诱导缓解和维持缓解均有RCT资料证实3年治疗副作用可以接受31问题药物的剂量糖皮质激素能否较快撤下？诱导缓解3个月：20mg/d；6个月：10-15mg/d维持缓解：10mg/d或不用？MMF:有无必要增加到3g/d?维持缓解什么药物？剂量？时间？32强的松剂量(mg/d)对比起始3个月6个月12个月国内35.825.116.6香港50201010FDA-NIH5025-3015-20Miami189.5以60kg体重为例33内容狼疮肾炎流行病学资料狼疮肾炎发病机制的探讨MMF在狼疮肾炎中的应用骁悉在肾脏疾病中的应用最新专家共识34骁悉治疗狼疮性肾炎查询临床文献约52篇其中临床试验文献14篇代表性、大组临床试验香港试验（随机、对照、开放）及其扩展试验美国多中心、随机、开放对照活动性LN诱导试验迈阿密试验（单中心、随机、开放LN维持治疗研究）国内多中心研究（黎磊石、王海燕、林善锬等）35两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图5.04.03.02.01.00.0血清白蛋白(g/dl)病人数第一组 21 20 20 20 17第二组 21 20 20 17 160 3 6 9 12m121086420尿蛋白(g/24hr)治疗组(21)MMF+pred对照组(21)CTX与pred随后改为Aza+pred香港试验—LNIV*TakMaoChan,etal.EnglJMed2000.343(16):1156-6236香港试验----LNIV两组病人治疗后的血清C3和Scr水平动态变化图140120100806040200血清C3(mg/dl)病人数治疗组 21 20 20 20 17对照组 21 20 20 17 160 3 6 9 121.51.00.50.0血肌酐(mg/dl)月治疗组(21)MMF+pred对照组(21)CTX与pred随后改为Aza+pred*TakMaoChan,etal.NewEnglJMed2000.343(16):1156-6237*TakMaoChan,etal.NEJM.2000;343(16):1156-62CRPR治疗组(N=21)对照组(N=21)组间差异†P值1781(58to95)161.00NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)%(95%CI)5(-20to30)14治疗失败5复发‡3治疗中断1死亡031.000(-21to21)14311.00-5(-21to11)1021.004(-16to25)112151.000.490(-13to13)-10(-22to3)51510276(53to92)诊断后的周数周(95%CI)达到CR所需的时间达到PR所需的时间复发时间§0.15-5(-13to2)17±1122±1116±1414±32(-28to32)0.8137,42,420.7036,421.3(-8.5to11.2)

†组间差异用治疗组数值减去对照组表示；‡两组能够提供资料的患者人数分别为2人和19人§针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。香港试验－治疗结果38TakMaoChan,etal.NEJM.2000;343(16):1156-62副作用感染发生起数治疗组(N=21)对照组(N=21)P值419(5-42)70.29NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)6呼吸道感染*4结核0泌尿道感染0带状疱疹其他白细胞减少症20233200.6000.11433(15-57)100.45675500.631101.002200.502100.49脱发1900.093闭经#23腹泻11.0005死亡02100.49*除感染发生的次数和类型外，表内数值均指病人数目。 †治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为6人和10人。 ‡治疗组和对照组分别有15人和13人处于绝经前状态。香港试验－副作用39香港试验－小结在12个月MMF+强的松的疗程中:CR81%；PR14%在12个月末，无一人发生肾功能恶化MMF是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。对病情较严重的患者，MMF的疗效与其它传统方法的疗效相同。在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发(19%)、闭经(23%)和死亡(10%)，提示MMF较环磷酰胺更易耐受。*TakMaoChan,etal.EnglJMed343(16):1156-6240香港扩展试验ChanTM,etal，2004ASN病例数62（32MMF,30CTX-AZA)年龄（岁）39.9±10.0女/男52/10平均随访时间（月）62.8血Cr基础值（umol/L）112.9±57.0血白蛋白（g/L）27.5±5.4蛋白尿（g/24h）5.32±3.94急性指数8.8±2.7慢性指数3.2±2.4TMChan.JAmSocNephrol16:1076-1084,2005

41ChanTM,etal，2004ASN香港扩展试验----结果MMFCTX-AZAP值完全缓解75％77％部分缓解25％23％感染13％40％0.013需住院感染6％30％0.014累积复发率34％30％TMChan.JASN.2005;1076-108442香港扩展试验----病人无复发率TMChan.JASN.2005;1076-1084p=0.03843香港扩展试验----结论MMF和糖皮质激素组成的治疗方案具有CTX治疗方案同等的疗效而不良反应更少因此可以替代CTX治疗TMChan.JASN.2005;1076-1084TMChan.Lupus.2005;14(suppl1):s27-s3244入选病例：经临床及肾脏病理证实LN-IV型患者75例男13例，女62例，平均年龄31.0±10.1岁病程38.9±52.5月正规激素+CTX治疗无效26例；复发21例；初治28例重复肾穿刺活检38例MMF治疗LN中国多中心研究黎磊石，王海燕，林善锬等。中华内科杂志2002,41(7):476-47945MMF起始剂量0.5~2.0g/d口服强的松15~60mg/d严重患者甲强龙2.0~3.0g静脉滴注疗程均6个月*黎磊石，王海燕，林善锬等。中华内科杂志2002,41(7):476-479治疗方案46

治疗前治疗后3月治疗后6月MMF剂量（g/d）1.26±0.331.21±0.300.94±0.33强的松剂量（mg/d）35.8±15.325.1±12.416.6±8.10SLE-DAI16.9±6.78.1±4.8**5.0±4.0**肾功能不全（%）28.513.313.3贫血（%）74.740.030.3尿蛋白（g/d）4.24±2.662.18±3.75*1.54±1.6**血红蛋白（g/dl）9.2±2.111.2±2.8*11.6±2.1*血肌酐（umol/L）158.3±144.6107.8±68.5107.8±75.0血清ALB（g/L）26.3±6.535.3±6.9**38.1±4.2***P<0.05**P<0.01与治疗前比较

黎磊石，王海燕，林善锬等。中华内科杂志2002,41(7):476-479表1MMF治疗LN-IV临床疗效观察47

例数（%）

治疗前治疗后3月治疗后6月ANA（+）56/68（82.9）27/60（45.0）*21/60（35.0）**抗ds-DNA（+）36/65（55.4）10/57（17.5）**7/58（12.1）**低C3血症60/74（81.1）26/62（41.9）*20/68（29.4）*低C4血症24/47（51.1）4/36（11.1）*6/33（18.2）**黎磊石，王海燕，林善锬等。中华内科杂志2002,41(7):476-479*P<0.05**P<0.01与治疗前比较

表2MMF治疗对SLE患者免疫指标的影响48

治疗前治疗后(3~6月)急性指数（AI）13.3±5.43.5±2.0**慢性指数（CI）1.7±1.52.8±2.1肾小球内免疫沉积物9.4±3.56.7±3.2***黎磊石，王海燕，林善锬等。中华内科杂志2002,41(7):476-479**P<0.01与治疗前比较

表3MMF对肾脏病理改变的影响（38/75）49胃肠道反应8（10.7%）ALT升高2（2.7%）多毛5（6.61%）感染