原料药申报资料技术要求

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第1页!一.概述原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第2页!(一)原料药的概念指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称API（activepharmaceuticalingredient）。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第3页!(二)国内外原料药的注册管理方式

中国

实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第4页!

《药品注册管理办法》第九十五条:“申请进口药品制剂，……原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第5页!《化学药品技术标准》规定

基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：

a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；

b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第6页!国内原料药药学资料的要求·资料7：药学综述资料·资料8：制备工艺的试验及文献资料·资料9：结构确证的试验及文献资料·资料10：质量研究的试验及文献资料·资料11：质量标准及起草说明·资料12：样品的检验报告·资料14：稳定性研究的试验及文献资料·资料15：内包材的选择依据及质标原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第7页!DMF资料的要求药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类

I类：原料药/药物活性成分还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体II类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品还包括药品中间体原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第8页!药品主文件内容

I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分3.2.S.3特性描述+3.2.S.3.1解释+3.2.S.3.2杂质++3.2.S.4原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统+3.2.S.7稳定性+3.2.A附属设备3.2.A.1生产车间及设备++3.2.A.2外来物安全性评估+原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第9页!DMF保密部分

生产方法的详细描述合成路线或生产工艺的详细流程图。详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。应解释替代工艺/重新加工。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。研磨设备详细情况及工艺参数。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第10页!DMF保密部分

植物提取应提供的其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第11页!

理化性质粒度分布对于水溶性差的药物粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第12页!原料药质量控制质量标准

性状鉴别含量测定杂质其它特殊检验项目分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第13页!无菌API的其它要求质量标准中应包括的检验项目重金属检验细菌内毒素检验无菌检验API以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证符合GMP要求运输考察原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第14页!加拿大卫生部DMF系统优势为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;资料仅评审一次，评审程序更加高效;与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第15页!缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据限度无法接受（不符合ICH或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）缺乏对参照标准特性的描述原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第16页!－杂质－溶剂－两批产品的质检报告－其他技术要求（粒度、晶型等）－无菌、细菌内毒素（热原）－稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）·COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第17页!DMF及COS/CEP文件的编写要求

CTD格式原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第18页!该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第19页!编号系统1.0 区域管理信息1.1 M1目录或总目录2.1 CTD目录(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 质量概述2.4 非临床研究回顾2.5 临床研究回顾2.7 临床研究总结2.6 非临床研究的文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究非临床研究报告临床研究报告

Module2原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第20页!欧洲CEP证书申请：（1）申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）（6）letterofmitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供样品的声明）原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第21页!编号系统:M2原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第22页!模块3部分模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第23页!模块4部分模块4：非临床研究报告提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第24页!原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第25页!我国实施审批制度的问题药品制剂企业缺乏责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第26页!我国药品DMF制度的构想围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：自愿报送原则分为公开和非公开部分原则不单独进行实质审查和批准的原则按照CTD内容准备资料原则持有者授权使用原则变更控制的原则原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第27页!中国药品注册通用技术文件2010年5月5日发布了《关于对CTD格式申报资料征求意见的函》（食药监注函[2010]86号）2010年9月30日正式发布《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》（国食药监注[2010]387号）

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第28页!重点专注.

原料药CTD格式申报资料

撰写要求原料药质量控制体系物料控制/包装材料控制生产过程控制终产品控制工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第29页!CTD格式申报资料的

推行与最新要求强调:对药品研发的影响—五大亮点

★重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性;

★重视对晶型研究的系统性;

★杂质的定性与溯源;

★强化对原辅料的理化性质的研究;

★引入了国外的放行标准概念;原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第30页!原料药生产的特点往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程具有较为复杂的中间控制过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程不同品种的生产设备与操作工艺大为不同同一反应设备有时会于不同的反应自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第31页!需关注的重点问题

1.合成路线的选择与设计要有依据；

2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准;3.

制备工艺的全过程要进行监控;4．工艺的研究要重视放大与验证;

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第32页!新的化学实体

①根据其结构特征，综合考虑：

a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;

确定合理的合成路线。②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第33页!

工艺路线的确定是工艺研究的步,也是至关重要的一步,直接决定了后续的各环节和研究内容。工艺路线的确定也是其他几个环节综合考虑的结果。

工艺路线确定的主要考虑因素:(1)工业化生产的可能性和可行性;(2)成本(合成策略路线长短收率)(3)环保和劳保

注意:

充分调研反复论证深入研究综合评估慎重确定原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第34页!

此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第35页!线路3

本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第36页!头孢吡肟合成过程中产生△3异构体

的可能机制

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第37页!工艺路线的选择:

选择一:先7位酰化,后3位取代

7-ACA环内的双键发生重排,由△2→△3高达30%

√选择二:先3位取代,后7位酰化,并使用二苯甲基作为2位羰基或7位氨基的保护基可大大降低终产物中△3原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第38页!关注之二:

起始原料、试剂和有机溶剂

要有标准

强调：规范性

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第39页!

ICH、FDA

都将原料药生产工艺的起始原料作为GMP要求的起点

但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求的约束。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第40页!作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的生产过程信息，以供FDA对原料药的质量和安全性进行技术评价。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第41页!起始原料的选择依据

1.具有“巨大非药用市场”的起始原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在“药用起始原料”之外的市场中已被广泛接受。如果该化合物作为“非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第42页!不具有“巨大非药用市场”起始原料的

选择原则

I工艺长度

FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调

工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽；并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第43页!

III杂质的引入作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。判定标准为

起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第44页!

FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度

问答式的审评体系（QbR）

包含了重要的科学和法规审核问题,其目的:1)全面评定关键的配方和生产工艺变量

2)建立质量方面的法规规范

3)确定与产品生产和设计相关的风险水平原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第45页!原料药CMC信息①基本信息：如命名、结构、理化性质；②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；③原料药和杂质结构确认；④原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；⑤原料药的标准品信息；⑥包装；⑦原料药的稳定性。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第46页!

近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体，用一两步反应获得原料药。审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档案，或全部合成信息

例如:药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第47页!起始原料的内控标准:

所设置的质控项目要有针对性如:手性起始原料,应设置光学纯度考察项目

质控限度的确定应有充足的依据如:三批起始原料的含量实测结果均在98%以上,标准定95%?

某起始原料中含有杂质A,但研究显示其存在对后续反应无影响,终产品中无杂质A及＞0.1%杂质存在,而标准中定有关物质＜10%,依据?

关注点:

从起始原料到终产品,如申报的合成步骤较短,起始原料的结构复杂,要求

1)提供起始原料的合成工艺

2)结合其合成工艺制定针对性的内控标准,重点把握杂质情况

3)提供对起始原料生产厂的审计报告,并对生产厂进行延伸检查原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第48页!由7-ACA引入最终产物的杂质包括:

合成杂质残留溶剂聚合物异构体降解产物等

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第49页!

在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类β-内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：开环物进行相关的研究工作，并制订质量控制的方法。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第50页!实例2.采用毒性较大的起始原料丙泊酚（Propofol）化学名称为2,6-二异丙酚

烷基酚类静脉用全麻药合成工艺

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第51页!实例3.采用特殊的起始原料羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂)

原料药:

制备工艺

以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第52页!需要特别关注

目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在摩尔取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第53页!美国FDA要求

要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第54页!

.如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致:a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；

b)说明该中间体的生产单位。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第55页!

第三.应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。在生产中应固定所购中间体的供货来源（即供货单位），以保证质量的一致性。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订中间体的质量标准。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第56页!应当注意

一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为一步反应。如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第57页!加拿大卫生部治疗产品局药学

评价司要求

合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第58页!

为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第59页!《化学药品技术标准》规定

对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

采用市售原料药粗品精制制备原料药

采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第60页!例1.帕米膦酸二钠

本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物研究的热点之一。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第61页!例2.酒石酸长春瑞滨

长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药物，主要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性的药物。

广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第62页!例3.盐酸多塞平

本品为三环类抗抑郁药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第63页!存在问题：本品合成路线较短，所用起始原料“羟基物”系化工产品，未提供该起始原料的生产工艺和生产过程控制资料，质量标准等。无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第64页!例.维库溴铵维库溴铵是一种竞争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主要作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第65页!起始原料A引入6个手性中心，合成过程中引入4个手性中心:

其中生成B的反应中引入3个手性中心

生成C的反应中引入1个手性中心可以通过对起始原料A和合成过程中引入手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵构型的控制。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第66页!

(b)对于合成过程中引入手性中心的步骤，需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况,充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型

探索并优化反应条件,包括反应的时间、温度、所用试剂等，以保证能够获得目的构型的产物原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第67页!（2）溶剂、试剂的选择原则:

应选择毒性较低的溶剂和试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；如果工艺中使用了类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明类溶剂在工艺中使用的不可替代性。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第68页!内控标准应重点考虑以下几个方面

①对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；②要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；③提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；④如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特殊要求；⑤对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究；原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第69页!工艺过程的监控(1)对关键中间体的质量控制(2)对关键工艺步骤和工艺参数的选择、优化和控制(3)对工艺杂质的分析和控制原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第70页!FDA对于主要中间体的归纳

枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体;

关键中间体：通常是分子中重要部分次形成的中间体。如：具有立体异构的分子次引入手性原子的中间体;

最终中间体：原料药合成最终反应的前一步;原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第71页!API的重要特征

2.3.S.1.1结构式(盐酸氨溴索,DrugmakerLtd.)(a)推荐使用的国际非专利名称(INN):盐酸氨溴索(首选名称)(b)药典名称，如果相关的话：(N/A)(原料药不出现在任何药典中)(c)化学名称：(1)7-氟-5-(2-(4-环丁基)吡啶基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,1)7-氟-5-(2-(4-环丁基)吡啶基)-1,3-二氢-3-羟基-(USAN)2.3.S.1.2结构式(盐酸氨溴索,DrugmakerLtd.)结构式,包括相对和绝对立体化学式:原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第72页!API：基于ICH指导原则的杂质

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第73页!例.恩替卡韦

恩替卡韦(entecavir,商品名:博路定)是由百时美施贵宝公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。该药于2005年3月29日在美国上市。

2005年11月30日获准进口中国。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第74页!关键中间体1:

提供了立体异构体杂质(对照品法)的详细分析方法与验证资料;

非对映异构体限度:1.0%(3批样品实测值均为:0.1%)

对映异构体限度:3.0%(3批样品实测值为:2.15、2.12、2.09%);

关键中间体4:

非对映异构体限度:1.0%(3批样品实测值为:0.66、0.88、0.84%);

关键中间体10:

非对映异构体限度:0.5%(3批样品实测值为:0.17、0.18、0.18%);原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第75页!CTD文件格式要求3.2.S.2.2.1工艺流程图应提供以下信息：

各个关键步骤;

各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式;

各步骤的操作参数（如温度、压力、pH值）;

各关键工序的控制手段,标出过程控制点;原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第76页!

实例1.步骤1：ZnBr2,CH2Cl2,50-60℃,2-3h步骤2：Pd/C-H2,甲醇/室温,1.5MPa,10-12h步骤3：甲苯,NMP/加热回流4-6h步骤:4：CDI,甲醇……步骤5：浓硫酸,浓硝酸精制：异丙醇、乙酸乙酯原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第77页!例:某药物生产需经过5反应,工艺描述如下:

步骤1:XX的羟基化反应

500L的反应釜(重要设备需说明材质和型号)中加入200L二氯甲烷,搅拌条件下加入75Kg的SM1和60L溴乙酸叔丁酯,再加入1KgZnCl2,50～60℃条件下搅拌反应2～3小时,锚式搅拌桨,转速200rpm;HPLC法检测反应终点,当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应毕反应液在90℃条件下浓缩,冷却析晶,得到约90Kg中间体,反应收率范围为,中间体Ⅰ质量符合其内控标准后用于下步反应。成分用量SM175kg溴乙酸叔丁酯60LZnCl21kg二氯甲烷200L原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第78页!原料药关键步骤和关键工艺参数关键工艺步骤：有相变的步骤引起化学反应的步骤改变温度或PH值的步骤多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤除去关键杂质的步骤引入关键杂质的步骤关键工艺参数:包括:配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压力、反应时间等原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第79页!关键质量属性--晶型

实例:某原料药的晶型根据化学结构的不同可分为:

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等晶型根据形态的不同可分为:

无水结晶形、水合形等晶型该化合物的不同晶型在熔点、溶解、溶出等理化性质方面有明显差异,从而引起临床疗效的不同A制剂（Ⅰ型晶型,进口品）；B制剂（Ⅱ型晶型,国产品）；C制剂（Ⅴ型晶型,国产品）。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第80页!关注之二.制剂溶出度的差异

在0.1

mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第81页!在pH为6.5的磷酸盐缓冲液（PBS）中的

溶出曲线比较

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第82页!

B制剂:时间批号1批号2批号30月1.181.241.503月7.0610.910.586月11.5915.5115.83时间批号1批号2批号30月1.171.231.403月3.863.603.546月28.0326.0325.89C制剂:原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第83页!实例1.头孢西酮钠

头孢西酮钠的毒性反应与头孢唑林钠相当,在斑马鱼胚胎实验中表现出的畸形与3位侧链--MMTD(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol)有关。

MMTD是头孢西酮钠的主要降解毒性杂质，其致畸毒性较头孢西酮大10－20倍。

其畸形表型提示，相关化合物可能主要干扰了胚胎的外胚层（神经系统和表皮色素）组织器官和中胚层的心脑血管系统的发育。关键质量属性—杂质原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第84页!副产物毒物数据库中警惕结构实例2.原料药XXX

变更了制备工艺路线。杂质谱分析可能会产生具遗传毒性警惕结构单元的副产物：原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第85页!属性测试关键或非关键工艺控制或GMP控制鉴别所有鉴别关键GMP控制物理化学特性PH，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物性状描述物理状态（固体、液体等）关键GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）含量含量测试关键工艺控制纯度有机杂质（HPLC杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒重金属手性杂质（手性含量和对映体）关键工艺控制粒度粒度分布粒度大小堆密度关键工艺控制微生物纯度总量内毒素控制微生物关键工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量，环境监控）多晶型晶型测试关键工艺控制原料药的关键质量属性与GMP的关联原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第86页!实例.格列苯脲原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第87页!

2)依据前期(小试/中试)研究的结果

如:某羟乙基淀粉的合成,工艺步骤包括：淀粉水解、羟乙基化等。前期的研究显示水解步骤中pH值、温度、水解时间对重均分子量有重大影响,根据研究结果确定水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤,需要对以上步骤和参数严格控制

3)依据惯例

越靠近终产品的步骤,对终产品的质量影响越大

如:终产品的精制、纯化工艺步骤:直接影响有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第88页!

实例2.某络合反应关键工艺步骤及参数限度工艺过程关键工艺参数工艺参数限度对质量的影响络合反应投料投料比原料1：原料2：原料3＝1.95:1:0.52影响产品质量和收率投料顺序先加水，再投原料1,原料2及原料3影响产品质量和收率反应过程反应温度80±2℃影响产品纯度反应时间2.0～3.0h影响产品纯度终点控制络合物含量残留原料2小于0.2%影响产品纯度微孔过滤滤材孔径0.45μm影响产品纯度可见异物溶液澄清脱炭过滤温度常温影响产品纯度和收率时间1h中间体控制pHpH：6.7～7.1影响产品质量原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第89页!

实例2:考察析晶温度对中间体制备的影响批号工艺参数中间体质量比旋度熔点（℃）含量有关物质00123℃析晶+134.1°201.2-201.799.87%0.1300230℃析晶+135.8°201.1-201.595.89%0.31结论:随着析晶温度提高，中间体含量下降,有关物质呈增加趋势。故将析晶温度工艺参数定为15-25℃。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第90页!(3)杂质的分析与控制目的和意义原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源；通过对工艺过程产生的杂质进行详细的研究、分析，为质量研究提供十分有用的信息。杂质控制的新理念

利用杂质谱控制生产工艺原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第91页!杂质谱的分析－基于QbD理念的杂质控制策略全面分析各种杂质可能的来源原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第92页!实例1利用杂质谱,控制头孢菌素类的生产工艺生产工艺过程:

微生物发酵→纯化→精制→化学修饰

◎生产过程复杂

◎产品纯度较低

◎对热、水分和光的稳定性较差原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第93页!起始原料引入的杂质之二

由侧链引入

C-6位侧链引入手性碳原子→S-异构体

C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子→

S-异构体原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第94页!合成过程中引入的杂质之一主要--△3异构体图

头孢氨苄可能含有的杂质

1：7-ADCA△3异构体；2：7-ADCA△2异构体；

3：头孢氨苄△3异构体；4：头孢氨苄△2异构体

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第95页!控制方法

重点在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体的比例

对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、反应温度等进行详细的筛选原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第96页!保存过程中的降解产物之二开环降解

母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去,导致头孢类药物β-内酰胺环开环而失活。

亲核试剂导致β-内酰胺环开环机理

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第97页!控制方法

严格控制产品生产工艺条件,如:控制反应的温度,调节结晶前溶液的pH值不宜过高,关键步骤时适当避光操作;

注意保存条件(如:低温、避光)的控制原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第98页!例2.头孢噻肟钠杂质谱头孢噻肟有关物质分子结构原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第99页!实例2从杂质谱分析入手，强化异烟肼原料药生产过程控制的基本思路

异烟肼—一线抗结核药物。列入WHO预认证项目目录。其原料药收载于CP、BP/EP、USP等国际药典中。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第100页!关注之一:工艺杂质分析(1)起始原料引入的杂质

未反应完的4-甲基吡啶

混杂在4-甲基吡啶中的3-甲基吡啶

氨氧化产生的3-氰基吡啶原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第101页!异烟酸和水合肼缩合反应的副反应(3)缩合反应步骤产生的杂质原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第102页!关注之二:降解产物分析

(1)水解、氧化条件下，异烟肼降解生成:

异烟酸

异烟酰胺

肼

(2)光照后产生的降解产物:N，-(4-吡啶羰基)异烟肼

亚乙基异烟肼

4-吡啶亚甲基异烟肼原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第103页!落脚点:加强制备全过程的控制

(一)起始原料的杂质控制

(1)严格制订起始原料的质量标准重点控制可能引入的杂质:4-甲基吡啶、3-甲基吡啶、3-氰基吡啶(2)注意后续生产过程中对以上杂质及其转化产物的控制原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第104页!

(三)终产品的杂质控制重点:游离肼TLC法(CP、EP/BP)异烟酰胺异烟酸光降解产物:N，-(4-吡啶羰基)异烟肼异烟酸、异烟酰胺应作为已知杂质进行控制HPLC法原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第105页!

生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。生化药物有两个基本特点：其一，它来自生物体；其二，它是生物体中的基本生化成分。

生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物。这些成分均具有生物活性或生理功能。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第106页!增加:起始原料来源和质量的控制

应严格按照《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》，从动物源头开始:

控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等

制订原材料的质量标准严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第107页!

1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。

2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第108页!重视:质量的控制和管理应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。也可通过考察3批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第109页!

重点--杂质研究包括各种条件强制降解试验。鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成相似度的研究与控制。选择的分析方法均应按《中国药典》2010年版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第110页!安全性研究:

过敏物质

降压物质

异常毒性等注意:因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第111页!微生物来源的化学药物工艺研究中应注意的问题原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第112页!源头控制:

生产菌种

(1)菌种来源、诱变、选育

诱变和筛选的手段;诱变剂的诱变处理;菌株传代的稳定性

(2)菌种的特征鉴别、保藏:

形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第113页!过程控制:

(1)发酵培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数;代谢曲线;最终发酵罐放罐控制参数等

(2)提取发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的影响。

(3)精制主要中间体(滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液)的质量标准及检测方法

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第114页!控制发酵过程的物理参数●温度●压力●搅拌转速和搅拌功率●空气流量●黏度●浊度原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第115页!控制发酵过程的生物参数

●菌丝形态●菌体浓度原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第116页!提取精制的中间体质量标准及检测方法中间体名称控制项目检测方法滤液澄清透明，无任何沉淀pH6.8—7.0效价1800u/ml左右目测pH计生测解析液澄清，色泽较浅活性部分pH接近中性酸性部分小于10%混合样单位大于10000u/ml目测pH试纸生测脱色液澄清透明，基本无色，无活性炭微粒pH5.0目测pH计浓缩液无杂质及异物效价3.5—5万u/ml目测生测结晶液澄清透明，无毛、点、异物，无菌目测菌落培养滤后粗品溶解液澄清透明，无毛、点、异物，无菌目测菌落培养原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第117页!

植物提取药:

一般指从植物中提取得到的化学单体，如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第118页!实例.某植物提取药以毛茛科植物XXXX的干燥块根为其始原料。经粉碎，加入10%的碳酸钠研磨均匀，再用90%的乙醇浸泡，过滤浓缩，提取，再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等摩尔的酸成盐即得成品原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第119页!提取工艺参数的研究正交实验法正交试验因素水平表水平因素ABC提取时间（h）溶剂用量（倍）提取次数（次）116121.58232103原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第120页!不同净化方法的比较离心与醇沉不同工艺路线的比较方法含量（mg/g）转移率(%)净化效果水提醇沉17.2077.34澄清离心18.5093.38澄清原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第121页!

关注之四:

工艺的研究要重视放大与验证

强调：工艺验证

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第122页!对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第123页!b.反应条件的进一步研究：

实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第124页!小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：100：3.6中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：50：2.2原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第125页!实例1.搅拌不均匀导致的副反应

由于批量放大导致搅拌不均匀性不能在短时间内完成,反应底物或者试剂的局部浓度过高或过热都会导致副反应的发生.如:苯酚与重氮化苯磺酸的反应原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第126页!d.所用原材料、试剂、溶剂级别的改变对

反应的影响：

小规模生产的原材料、试剂、溶剂一般采用分析纯或化学纯的产品；而规模化生产时一般采用工业级的原材料。原材料级别、纯度的改变可能会对终产品的纯度和收率产生很大影响，有时甚至会影响反应的进行。

应在中试时进行不同级别原材料的替代研究。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第127页!f.有机溶剂残留量控制：

实验室生产时样品的干燥一般采用红外干燥或真空干燥箱干燥，干燥效率高，产品的有机溶剂残留量控制很容易实现；而中试及生产规模的样品一般采用普通干燥箱或自然干燥。

应该重新考察中试规模产品的有机溶剂残留量是否合格。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第128页!(3)关注生产工艺的验证

工艺验证（processvalidation）

新版的中国GMP检查指南

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列行为。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第129页!工艺验证资料的撰写要求包括

»将要进行的工艺验证的计划

»工艺验证的结果

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第130页!工艺验证的结果：与工艺验证的计划相对应，包括:

批分析数据

批生产记录

结论等原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第131页!CDE在CTD格式申报资料培训中工艺验证和评价

关注要点

验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求;验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测;

验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致;

验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估,分析是否合理;

验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求,

杂质谱是否和历史数据具有可比性或更优;

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第132页!实例.无菌原料药生产工艺验证方案

1.概述（包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模等）2.验证目的3.验证标准及要求4.验证过程

4.1工艺流程图(略)原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第133页!

4.3工艺过程简介

4.3.1无菌液A制备将中间贮罐中的A溶液经0.45μm钛棒和0.22μm滤芯精滤压滤到结晶罐。

4.3.2无菌液B制备同4.3.1操作，得到无菌液B。

4.3.3成盐结晶开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为**Hz搅拌**分钟，静置**分钟。

4.3.4过滤、洗涤、干燥将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入**L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤，压干，再放入**L溶剂重复上述操作，压干后。将夹套内通入**℃热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份≤4.0%）后，出粉。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第134页!5.取样计划及可接受标准工艺步骤取样部位、频次检测项目可接受标准A无菌液的制备溶解溶液、1次/批澄清度小于3#浊度标准脱色溶液、1次/批颜色细菌内毒素溶液色≤3号黄色或黄绿色标准细菌内毒素≤0.25EU/ml过滤溶液、1次/批澄明度细菌数≤8点≤10个/100mlB无菌溶液溶解溶液、1次/批澄清度小于3#浊度标准脱色溶液、1次/批颜色细菌内毒素溶液色≤3号黄色或黄绿色标准细菌内毒素≤0.25EU/ml过滤溶液、1次/批澄明度细菌数≤8点≤10个/100ml精制结晶液、1次/批A含量≤1%工艺步骤取样部位、频次检测项目可接受标准过滤洗涤过滤母液产品含量≤1%洗涤结晶物（按B.M.E原则）杂质含量最终≤0.1%干燥烘干成品6小时取样水份≤1.0%7小时取样8小时取样包装成品/随时全检符合质量指标原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第135页!6.3.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验

起泡点压力与滤膜孔径的关系：孔径，m0.10.220.45最低起泡点压力MPa0.670.400.24起泡点压力结论记录人/日期复核人/日期备注过滤（前）过滤（后）原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第136页!6.3.3无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌

内毒素和细菌数

编号起始点BME取样量澄明度细菌数细菌内毒素取样人/日期培养记录原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第137页!6.5成盐、结晶，抽取结晶液，将结晶液经0.22μm过滤膜过滤后，液相中A的含量

滴加速度（L/min）温度（℃）滴加搅拌静置起止时间搅拌速度起止时间速度起止时间操作人/日期取样检测结果检测人/日期原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第138页!6.6.2洗涤抽取未洗涤时、洗涤1/2及洗涤完毕后结晶物，进行杂质含量测定洗涤剂用量洗涤成品杂质残留量检测未洗涤0次1/2第二次1

6.6.3烘干抽取烘料6小时、7小时、8小时后的烘干物，进行水份测定真空度温度水份检测6小时7小时8小时记录人/日期复核人/日期原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第139页!7.验证结果与评价7.1验证批号批次批号验证规模生产日期123原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第140页!7.3

收率批号预定收率产量收率

7.4产品质量化验项目质量标准检验结果批第二批第三批偏差及原因：原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第141页!

8.偏差列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。

9.稳定性试验对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。

10.再验证：以下情况需进行再验证

10.1关键工艺过程或工艺参数发生变化

10.2产品质量标准改变

10.3主要原辅料变更（包括产地变更）

10.4主要生产设施、设备改变

10.5周期性的再验证，一般不超过3年原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第142页!

重视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性

质量源于设计过程决定质量检验揭示品质原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第143页!API（ActivityPharmaceuticalIngredient）：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第144页!

《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第145页!附件2规定

申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：

原料药的批准证明文件

药品质量标准

检验报告

原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）

销售发票

供货协议

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第146页!

c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；

d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第147页!国外(欧美、加拿大等)·一般无批准文号，随制剂管理申报－制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报－制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，DrugMasterFile）模式·欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号

--“欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称CEP)原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第148页!药品主控文件内容

I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分原料药++3.2.S.1一般信息（名称、结构、性质）+3.2.S.2生产++3.2.S.2.1生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究+原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第149页!

DMF公开部分

生产方法概要合成路线概述（流程图）包括纯化方法在内的简要描述潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第150页!DMF保密部分

发酵工艺应提供的其它资料：微生物来源及分类培养基组成前体防腐剂名称及配方用于去除外来物的工艺描述

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第151页!

结构解析及确证对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS

如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第152页!杂质研究药典标准有关物质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂催化剂原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第153页!批分析符合质量标准要求包装尺寸、材料性质、质量标准稳定性参照ICHQ1A进行的稳定性考察结果实际数值结果使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第154页!药物主控资料

统计资料已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）,超过840家公司每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生部（10年前为50份）多数为I类药DMF（API）正在对DMF指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第155页!药品主控文件

主要不足I类药品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容（如收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第156页!COS/CEP的资料要求·概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场核查的声明、质量标准·化学及药学资料：－详细的生产工艺－生产过程（起始原料、重要中间体）的质控－分析方法的验证原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第157页!COS/CEP资料的特点1.CEP只能用于Ph.Eur.收载的原料药2.独立申请,集中评估3.申请人可以是生产商,贸易商或代理商4.需符合原料药GMPICHQ75.执行现场检查

原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第158页!CTD的背景介绍什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；

2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件)

目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第159页!总目录1.1M1目录或总目录,包括M12.1CTD总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录原料药申报资料技术要求共284页，您现在浏览的是第160页!申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息对于美国DMF文件，模块1的要求应包括