中药制剂的基本研究方法课件

中药制剂的基本研究方法1第一节制剂研究的基本观点和方法学

中药制剂的研究应当以中医药理论为指导，运用现代科学方法，借鉴现代药学发展的经验，以临床药效为基础，研究剂型改进，开发新制剂。

一.中药制剂研究的基本观点2二.药制剂研究的方法学

中药制剂研究比较复杂，涉及到许多相关学科，优选科学的研究方法，对于加快研究进程，避免研究失误，至关重要。3*.偏重药理作用；*.从临床着手，研究传统制剂。

中药制剂研究的基本方法可以概括为整体药物研究法和分子药物研究法。5（一）整体药物研究法

1．基本理论与整体药物观：中药制剂复方应用，既不是简单的药物作用在数量上的相加，也不是毒副作用反应的抵销，而是通过药物配伍产生的整体综合效用。6（一）整体药物研究法

例如:《伤寒论》方白虎汤治疗“发热无汗、渴欲饮水”的阳明经证有效。

现代研究表明，钙离子具有多种生理活性，其中包括解热的活性，白虎汤原方煎液中含钙总量比白虎汤减粳米煎液所含钙总量超出十几倍或更多，充分说明白虎汤组方严谨，粳米为佐使药发挥了全方的积极作用。72.综合法和分析法的结合

是整体药物研究的基本方法

（1）.综合法：系以整个中药及复方制剂作为研究对象，以药效为中心，应用现代科学方法，系统研究复方制剂的组方原则。

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大承气汤在治疗肠梗阻等急腹症中主要是通过调整肠蠕动功能，治疗血运障碍与感染等。研究表明：大承气汤口服有效，而制成注射剂、静脉注射则不能呈现促进肠套叠的还纳效用。10

又如当归龙荟丸，在临床上对慢性粒细胞性白血病有一定疗效。经拆方研究，认为主要成分是青黛，单用青黛，可使慢性粒细胞性白血病患者的白细胞降至正常，巨脾回缩，甚至骨髓恢复正常。由此从青黛中提取有效成分——靛玉红，制成了片剂。12

如六神丸，采用现代方法对其药量配比进行研究，认为麝香、牛黄、蟾酥三药合用，在比例上以2：3：2时作用最强，而此比例即为原方比例。可见原方的比例有其合理性。14③依据中医理论，研究剂型改进和综合应用例如，心绞痛属于气滞血瘀，应用活血化瘀药物丹参，口服给予常规剂量，效果不明显（血药浓度低）。

改制成复方丹参注射液，即有明显效果，加强了活血化瘀功能，有利于发挥原方的效用。

15④剂型的特点与赋形剂的应用

中药糊丸、蜡丸是常用的内服缓释制剂。

钉剂具有糊丸的内容及栓剂的应用方法，主要用以插入病灶或病变孔穴，能在局部逐渐释放药物，呈现较长时间的疗效。16例如，枯痣钉插入痣核后，能缓慢溶解发挥药效，由于钉剂中含有的砷剂氧化物能极度降低组织细胞内丙酮酸氧化酶的活性，能使痔核组织缓慢地无菌性坏死萎缩。因而可以避免剧烈的刺激痛苦，防止血管急剧破坏出血，且亦有利于结缔组织新生和组织修复过程，由于枯痔钉含有防腐、收敛、止痛等药物，因而呈现了治疗内痔的综合效能。17近年来在枯痔疗法基础上，应用民间验方制成拔毒钉治疗宫颈癌。应用中药催脱钉治疗宫颈癌及宫颈鳞状上皮细胞非典型增生疗效较好，为宫颈癌局部治疗提供了药物和剂型应用的新途径。18

指在综合研究法的基础上，拆方分析各药活性，阐明疗效原理，为精选方药，修方改进剂型提供科学依据。例如，小青龙汤以平喘作用为指标，对方中各药味作析因分析，基此选用原方中麻黄等四味中药组成的新制剂，其肺支气管灌流量的增加率超过小青龙汤全方。

（2）分析法20从中药及其复方制剂中分离得到具有新的医疗效用的化合物（如青蒿素、鹤草酚等），在研究药物理化性质、化学结构与疗效关系的基础上，研制新型药物。

2.分子药物观与分子药物研究法(1).中医药理论与分子药物观21药物有效成分的概念是相对的，一般认为蛋白质、糖类物质、鞣质、树脂等多属无效物质。现在认为其中很多化合物，对某些单味药物来讲，亦具有多方面的生物活性。23如：酸入肝、咸入肾等。应用补益类中药治疗环磷酰胺所致小鼠白细胞下降症时，发现能升高白细胞的药物多归肝、肾二经。

如女贞子、山萸肉、熟地等。

按中药归经进行化学研究25《中国药典》规定三七按干燥品计算,含人参苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1三者的总含量不得少于5.0%,延胡索按干燥品计算，含延胡索乙素（C21H25NO4）不得少于0.050%③从控制质量出发进行化学成分研究26①配合药效学试验，以确定复方疗效的化合物基础。②将各单味药已知活性成分或活性部位，代替原药或从原药中分离出去，观察全方的生物活性变化。（2）中药复方的化学成分研究27

按化合物类型、溶解度等作分类，进行深入研究，保证原方制剂的疗效。③对全方或方中单味药化学成分

初步提取分离28如：毛果芸香碱眼用膜剂系用聚乙烯醇作为成膜材料制成，药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，由于药液粘度大，既不易溢出，也可减少从鼻泪管中流出的损失。因此，能使药物易于穿透角膜，治疗青光眼药效明显而持久

。（2）膜剂30例如，天花粉对中期妊娠、死胎等效果较佳，毒性反应亦较大，其有效成分对光、热都不稳定，制品中含水量高可以加速其变性。因此，应用丙酮分级沉淀提取天花粉有效部位—注射剂，提高了疗效，降低了给药剂量，减轻了毒性和副反应。（3）注射剂31

中药膏药的“内病外治”经验，具有外用缓释剂型的疗效特点。例如，口服氢溴酸东莨菪碱（片剂）防治晕动病的剂量为每次0.2-0.6mg，一天服药3-4次，常出现心动过速、唾液减少，昏睡等副作用。

（4）缓释与控释给药新制剂32

将东莨菪碱制成控释贴膏剂，其面积为2.5cm2，厚为0.2mm左右，含东莨菪碱1.5mg，在粘贴层中含有东莨菪碱0.2mg作为负荷剂量，以加速药物透皮吸收，达到稳态血药浓度，此膏贴于耳后皮肤上，三天内每小时恒速释药10μg，防治晕动病有较好的效用而无副作用。33

目前多用作抗癌药物、酶制剂等类药物载体。例如，唐松草新碱多相脂质体在体内清除速度慢于盐酸唐松草新碱注射液，治疗胃癌时，脂质体的疗程剂量只相当于注射液的1/5即可达到同样的疗效。双参脂质体经（苦参碱、人参）口服液，其苦参碱用量亦减少，抑瘤瘤率且有所增加。（5）脂质体34例如，当归芍药散等含挥发性成分较多，在制备过程中，加入β-环糊精可以保存挥发性成分，成品质量稳定。无花果提取的抗癌成分，刺激性大，用环糊精包合后，无刺激性。

羌活油有异嗅，应用β-环糊精包合后则嗅味消失。（6）环糊精包合物35

通常滴丸剂以“丸者缓也”而著称，滴丸剂则呈现速效、高效的作用。如苏水滴丸、速效救心丸等用于冠心病、心绞痛等迅速缓解症状，呈现较好的效用。中药许多有效成分或有效冶部位为难溶性药物，滴丸剂的研制与应用具有发展前景。

（7）滴丸剂36（一）概述剂型改进的目的：（1）改进药剂制备工艺，充分提取和合理利用药物成分的多效性复合性成分的综合效用，提高药剂疗效。（2）改善药剂质量，稳定生产、稳定药效。（3）改进剂型研制新剂型。（4）用新辅料，新工艺，新技术改进剂型。第二节中药制剂研究的基本方法

一、中药剂型的改进371.单味药提取法如川芎嗪注射液，注射用天花粉，更早的还有黄连素，麻黄碱等，这些可以说是剂型改进或单味药提取衍化的结果。

（二）剂型改进的方法38原方改型法是以原有的成方为准，其药味基本不变，只在剂型和制备工艺上改进。小青龙合剂本合剂系由汉·张仲景《伤寒论》小青龙汤剂改而制成。[处方]麻黄125g、桂枝125g、白芍125g、干姜125g、细辛62g、甘草（蜜灸）125g、法半夏188g、五味子125g。2.原方改型法39

以上八味，称取细辛、桂枝蒸馏挥发油，另器保存。两药残渣加入白芍、麻黄、五味子、甘草，分次加水煎煮至味尽，合并，滤过，滤液浓缩至约1000ml。法半夏、干姜用70%乙醇浸渍24h后进行渗漉，渗液浓缩后（回收乙醇），与上述药液合并，静置，滤过，滤液浓缩至1000ml,加入苯甲酸钠3g与细辛、桂枝挥发油搅匀既得合剂。[制法]40[性状]本品为棕黑色液体；气微体；味甜、微辛。[功能]解热化饮，止咳平喘。[用法用量]用于风寒水饮，恶寒发热，无汗，喘咳痰稀。[用法用量]口服，一次10～20ml，一日3次。用时摇匀。[贮藏]遮光，密封保存。41

麻黄（去节）、芍药，干姜、甘草（灸），细辛、桂皮（去皮），五味子、半夏（洗）组成。

以水一斗，先煮麻黄减二升，去上沫。内诸药，煮取三升，去渣滓，温服一升。”另外并随症对药味有加减。[注释]（1）《伤寒论》原方八味：42（2）合剂仍由以上八味组成，各味药用量的比例例亦基本相同。为了避免病人临时煎药的不便，能及时用药，故将汤剂改制成合剂备用。

43（3）本合剂的制法与汤剂不同之处在于将细辛、桂枝两味药提取挥发油，一般桂枝含油量约为1.50%；细辛约为2.75%。为不损失其它成分，故药渣加入白芍等水煮。含醇溶性的半夏、干姜用70%乙醇渗漉提取。

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其余白芍等四味用煮提法提取三次。第一次加水8倍量，煮沸2h。第二、三次各加水6倍量，煮沸1h。滤取三次药液，浓缩至1000ml，然后配制成合剂。为提高合剂质量，加增溶剂如吐温-80等，并确定麻黄总碱，挥发油等含量标准。

45本品名为“水”而实际上是含挥发油等成分的乙醇溶液，一般则列为酊剂之列。系由宋·《太平惠民和剂局方》中藿香正气散改而成。[处方]苍术160g，陈皮160g，厚朴（姜制）160g，白芷240g，茯苓240g，大腹皮240g，生半夏160g，甘草浸膏20g，广藿香油1.6ml，紫苏叶油0.8ml藿香正气水46[功能]解表化湿，理气和中。[主治]外感风寒，内伤湿滞，头痛昏重，脘腹胀痛，呕吐泄泻。[用法用量]振摇后口服，一次5～10ml，一日2次。温开水送服。47[注释]（1）原方十一味：大腹皮，白芷，紫苏，茯苓（去皮）各一两，半夏曲，白术，陈皮（去皮），厚朴（去粗皮，姜汁炙），苦桔梗各二两，藿香（去土）三两，甘草（炙）二两半。48以（上）为细末，每服二钱。水一盏，姜三片，枣一枚，同煎至七分，热服。如欲汗出，衣被盖，再煎并服。新方十味，即原方去桔梗；并且其中三味改用提取物以定量加入，即甘草浸膏，藿香用广藿香油，紫苏用紫苏叶油。另外，白术换苍术；半夏曲用生半夏；引药去大枣。可见对原处方做了修订，并由散剂（煮散）改为酊水剂。49（一）新制剂开发研究概括起来可分为三类：即基础研究临床研究产品开发研究二、中药新制剂的开发研究501.选题：确定“证”、“病”是选题的依据。例如：胸痛之“证”与冠心病，心肌梗塞，肺炎，胸膜炎等“病”有共性。根据拟攻的“证”、“病”，可以选定待开发研究的课题。（二）新制剂的开发研究51

（1）传统古方；（2）民间有效的验方；（3）名老中医和医院临床的验方；（4）现代医药文献的成果报道；（5）随“证”立题组方；（6）移置产品；（7）筛选新药；（8）原有产品更新。制剂新产品选题有如下8个方面52（1）可行性调查：包括疾病发生和发展的变化规律，市场变化预测等。（2）方药分析：对拟供选题的单方或复方进行理论分析和工艺预测，原料资源和设备供应的可能性等。

在选题过程中应注意以下问题53（3）现有技术条件估计。（4）确定选题时，应熟习新药审批与管理有关条例。（5）妥善组织不同学科的协作。54（1）处方设计类型：一般可以按照“辩证立法，以法统方，据方选药”的原则，选出具体相应方剂。例如生脉散制成生脉注射液、生脉口服液；安牛黄丸设计的清开灵注射液。

2.处方设计55a.精选药物及药味数量：精选药物的目的在于充分发挥药物成分的多效性和综合作用。（2）处方设计内容与问题

①处方药物选择56

如复方黄连对金葡菌代谢的影响过程中，发现黄连能强烈抑制细菌呼吸和核酸合成，黄柏对细菌RNA的合成有强烈抑制作用，大黄对细菌的乳酸脱氢酶抑制最强，甘草则阻止细菌DNA的代谢特别显著。

b.组方选药结合剂型的给药途经57

此方制成丸剂或散剂口服应用，可影响细菌的多种代谢，抗菌效果理想。但如制成注射剂，则黄连中小檗碱能与甘草酸或大黄中的鞣质结合沉淀，在制备过程中被过滤除去，从而影响疗效。因此，组方选药应当重视传统剂型的应用经验，结合给药途径及制剂工艺因素。58例如，补中益气汤主治脾胃虚弱，中气不足等，具有调整小肠蠕动等作用，方中升麻、柴胡能增强余药的作用，去此二药对肠蠕动作用即明显减弱，但单用升麻、柴胡时，则无上述作用。c.重视药物的配伍和协同作用59

近年来，总丹参酮治疗多种化脓性感染疗效肯定。最早有《肘后方》，其中含有丹参的方剂皆用猪脂煎成膏，内服或外用，这些制剂后来逐渐罕用，可能因为丹参的脂溶性成分在水浸出制剂中不能充分提出，致使丹参对疮疡的疗效长期忽视。

②赋形剂的选择60

选用适宜溶媒提取丹参中脂溶性成分总丹参酮，制成片剂及软膏应用，不仅重视了丹参“排脓止痛、生肌长肉”的功能，而且发展应用于骨髓炎，急性扁桃体炎疗效显著。61

剂量与疗效相关。中药煮散通常取用汤剂药材（饮片）的1/3～1/5剂量，即能呈现原方的疗效。某些中药改制成注射剂后，浓度低，用量局限且偏小，体外抗菌效价低，动物实验治疗无疗效。

③药物剂量62

中药剂量变化，有可能出现功能转向。如：银花连翘轻用解表，重用解毒。如：三七少量服用（每天三次，每次一片），有强壮及改善血液循环作用，临床用以预防心脏病及脑血管意外；但是大量使用（每天三次五片）对各种血证有较显著的止血作用。

63剂型与药效相关。（1）发掘和发展其新应用。①复方具有药物的多效性，协同作用或拮抗作用。3.选择适宜的剂型64②制剂对药物分散程度与疗效关系的运用。如:散剂是研为细粉或极细粉的，除内服应用外，点敷或喷撒给药具特色。

65如:用新型肠溶衣材料研制的胃肠分溶性补脾益肠丸，治疗慢性结肠炎、溃疡性结肠炎等有显著疗效。③中药制剂重视赋形剂的作用

与缓释剂型的制备与应用66

如:药物蒸汽疗法，如贯众、防风浴有预防与治疗感冒作用。烟熏剂不仅用于驱灭蚊蝇，预防疾病，还有局部烟熏疗法。艾叶熏对一般常见化脓性细菌有抑制作用。

④中药剂型气态给药的形式67

近年来，药物呈气体分子状态供鼻吸入。作用于嗅觉细胞或经肺吸收起局部或全身作用，有“气体分子药剂学”之称。中医认为“肺主气，开窍于鼻”，“鼻为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺”，“肺通百脉”等。68

我国古代鼻腔给药早有应用，如熏香、鼻闻剂等。随着对鼻腔吸收药物进行深入研究，鼻腔给药途径有可能发挥全身治疗作用，已经成为国内外重视研究和开发的给药途径新领域。69

如：小剂量麦角注射液穴位注射，产妇临产时出血少，产后出血率也低。⑤穴位给药70

血府逐瘀汤注射剂，静脉滴注治疗急性弥漫性血管内凝血重症患者，其效果比肝素、潘生丁及低分子右旋醣酐治疗死亡率低。

（3）新辅料、新技术的应用（2）研究高效，速效的新制剂71①信息研究：标准规格方面可查阅中国药典，外国药典，部颁标准，地方标准，新药审批及药品管理等文件。生产工艺方面可调查收集同类或相近产品的处方，工艺与新设备资料的报道等。

4.制剂工艺设计内容与程序72a.药物名称、来源、产地、鉴别、成分；b.物理化学性状，药材成分的结构特性；c.药材有效成分的稳定性，有效成分对湿、热、光及生产过程的稳定性，pH值范围，对包装材料的贮存要求等。73d.药理特征与医疗用药要求，包括药材的药性、活性成分的药理作用、治疗范围、作用部位、毒副作用、药材活性成分的多效性、协同或拮抗作用等.

74②在组方选药的基础上，设计制剂工艺。③工艺设计注意事项：根据“证”、“病”治疗的需要，充分发挥药材中复合成分的多效性和复方制剂的综合效用。75若药料中所含的有效成分是一类或几类化合物，在制备时不一定提取纯度越高药效越好，需多方面综合考虑。若是制备注射剂，药料提取精制则应做到纯度较高。

（2）提取方式76

中药复方常是群药共煎，煎煮时若药液中含有酸性成分，常可使生物碱类弱碱性成分溶解度增大。

①溶出和再吸附77

制剂中，由于选用的工艺方法不当，可导致某些成分分解。

②分解78

挥发油或其它挥发性成分，在煎煮浓缩过程中，易挥发损失。如当归芍药汤中，苍术醇和β-桉醇的含量，分别为药材的0.8%和1.0%，制成流浸膏后，含量分别0.04%和0.14%。③挥发79

复方药共煎时，各成分能相互作用产生沉淀，若滤过除掉则影响疗效。

④药材成分间相互作用80

群药共煎时，某些成分相互作用，产生新的物质。如麻黄汤中的麻黄碱能与桂皮醛、氰基苯甲醛类成分作用产生新化合物，现己分离出单体，且具原成分类似的药理作用。⑤药材成分相互作用，产生新物质81（1）原辅料质量标准：原料的品种、规格，逐步制定原料的主要成分含量测定方法和含量标准。（2）半成品质量标准：指中药制剂生产过程中的阶段性产物。只有标定了半成品质量标准，才能保证成品的质量标准。

5.建立质量控制方法：82

①常规检查：②鉴别：包括显微鉴别，理化鉴别或植物成分定性分析等；③含量测定：特别剧毒成分制定含量测定方法；④生物测定：内容包括毒性，热原，溶血，生物效价试验等；⑤卫生学标准。（3）成品质量标准83

也称基础药理研究，包括药效学、毒理学、药代动力学等方面研究。（1）药效学研究：包括主要药效研究、一般药理研究及复方制剂中多种组分对药效或毒副作用影响的研究。6.临床前药理研究84

全身性用药的毒理学研究包括

急性毒性试验、长期毒性试验。此外尚有特殊毒理研究。毒理学研究的主要任务是阐明药物毒性强度，毒性发展过程是否可逆，能否防治，治疗安全范围等。（2）毒理学研究85

主要研究药物在动物体内的吸收速率、吸收程度、在体内重要器官的分布和维持情况及排泄的速率和程度。

（3）药代动力学研究867.新制剂稳定性研究

稳定性是考核制剂质量与制剂组方成分的性质、配伍、赋形剂与赋加剂的应用、制剂工艺、包装与贮藏密切相关。8.新药临床研究：即临床药理研究，包括临床试验与临床验证。87[处方]红参100g、麦冬200g、五味子100g[制法]以上三味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用65%乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集游漉液约4500ml，减压浓缩至约250ml，放冷，加水400ml稀释，滤过，另加60%糖浆300ml适量防腐剂，并调节pH至规定范围，调整总量至1000ml，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得。

9.举例生脉饮88本品为红参、麦冬、五味子提取物制成的灭菌水溶液，每ml相当于红参0.1g、麦冬0.312g、五味子0.156g。[处方]人参100g、麦冬312g、五味子156g注射用水适量。[制备工艺]生脉注射液89

将去芦的红参，切成薄片或碎成细粒，置于回流提取器，加入5～6倍量95%药用乙醇浸泡，过夜，于水浴上加热，回流提取2h，倾出提取液。反复提取数次，直至提取液经薄层层析检查无明显色点时为止。取红参提取液于低温（0～4℃）放置48h后，滤过，滤液于水浴上回收乙醇，低温贮存供配液用。（1）红参的提取90

五味子用水漂洗后，置于提取器内，用水蒸气蒸馏法收集馏液约156ml，低温保存备用。药渣加蒸馏水适量，煎煮三次，每次约30min。（2）五味子提取91

收集三次煎出液，滤过，滤渡减压浓缩至糖浆状，再加入95%乙醇，使含醇量达92%，搅匀，低温放置过夜，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩至糖浆状，加入五味子蒸馏液156ml及适量注射用水，使达300ml，放置过夜，滤过，滤液中加入适量活性炭，搅拌，于水浴上加热30min取下稍冷，滤过至澄明，供配液用。（2）五味子提取92

麦冬用水漂洗后，加蒸馏水煎煮提取三次，每次各为60、40、40min，收集三次煎出液，以下按五味子水煎液处理法操作，醇沉处理两次后，加适量注射用水，滤过至澄明，供配液用。（3）麦冬的提取93将五味子、麦冬提取液分别用40%氢氧化钠液调至pH7，然后合并，加入红参提取液，搅匀，加注射用水至1000ml，再用40氢氧化钠液调节pH7.5，减压过滤至澄明，装入适宜容器内，热处理30min，待药液冷却后，置低温处放置过夜。（4）注射液的制备94此时药液pH值略有下降，再滴加适量40%氢氧化钠液调至pH7.5，减压过滤，继用微孔滤膜（0.65μm）滤过至澄明。灌封于2ml安瓿中，100℃流通蒸气灭菌30min，即得。95（1）性状：本品为棕黄色澄明的水煎液。（2）鉴别：①呈色反应：取本品2ml,置于带塞试管中，用力振摇1min，产生多量蜂窝状泡沫，放置10min，泡沫无显著消失（皂苷）。[质量检查]96取本品滴于滤纸或薄层板，先在紫外线荧光灯下（254nm）观察，然后滴加10%三氯化铝甲醇溶液，干燥后，呈黄色斑点，于紫外线荧光灯下观察，显现明显荧光。（黄酮苷类）。取本品1ml加10%α-萘酚乙醇溶液数滴，摇匀，沿管壁滴加浓硫酸0.5ml，两液界面呈现紫色环（糖类）。97取本品约5ml，置蒸发皿内，于水浴上蒸干，加95%乙醇1ml，搅拌，使溶，取上层液供点样用。取微量点样器点样3～5μl于硅胶G板上，用氯仿-甲醇-水（80∶20∶2∶）为展开剂，倾斜上行展开15cm，取出挥去展开剂，喷10%磷钼酸乙醇液显色剂，于120