药物化学第八章课件

第八章抗生素

Antibiotics

第八章抗生素

12345氨基苷类抗生素(aminoglycosideantibiotics)

四环素类抗生素(tetracyclinesantibiotics)

b-内酰胺类抗生素(b-lactamantibiotics)

氯霉素类抗生素(chloramphenicolantibiotics)

大环内酯类抗生素(macrolideantibiotics)

第八章抗生素12345氨基苷类抗生素(aminoglycoside一、抗生素定义是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。一、抗生素定义是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物二、作用主要是抗菌消炎治疗细菌感染性疾病。抗肿瘤、抗病毒、酶抑制剂、受体拮抗剂。免疫抑制和刺激植物生长的作用。不仅用于临床还用于农业、畜牧业及食品工业将“抗菌素”改为“抗生素”。二、作用主要是抗菌消炎三、来源生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。化学全合成半合成方法通过结构改造，得到半合成抗生素：–增加稳定性–降低毒副作用–扩大抗菌谱–减少耐药性–改善生物利用度–提高治疗效力三、来源生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗四、作用机制干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。

─包括青霉素类和头孢菌素类

损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。

─包括多黏菌素和短杆菌素

抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素

抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。─包括利福平等

四、作用机制干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。五、细菌的耐药机制1.使抗生素分解或失去活性2.使抗菌药物的作用靶点发生改变3.细胞特性的改变4.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞五、细菌的耐药机制1.使抗生素分解或失去活性六、分类抗生素按化学结构分为：β-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类氯霉素类其他类六、分类抗生素按化学结构分为：第一节β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics第一节β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibiot概述主要指青霉素类和头孢菌素类。1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。概述主要指青霉素类和头孢菌素类。1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。一、基本结构特点定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是抗生素发挥生物活性的必需基团β-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。一、基本结构特点定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环1.β-内酰胺类抗生素的分类

青霉素类头孢菌素类非典型的β-内酰胺抗生素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂天然青霉素类半合成青霉素类按结构及作用特点分类1.β-内酰胺类抗生素的分类青霉素类头孢菌素类非典型的β-2.基本结构β-内酰胺

青霉素类

头孢菌素类

碳青霉烯类

单环β-内酰胺类2.基本结构β-内酰胺青霉素类143.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。

青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类3.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点β-内酰胺环：除单环β立体化学：β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。

青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射

三维立体结构图像立体化学：青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。

青霉素类头孢菌素类手性：青霉素类所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。4.β-内酰胺类抗生素的作用机制所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。以革兰氏阳性菌为例：

-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。

细胞壁生物合成示意图以革兰氏阳性菌为例：细胞壁生物合成示意图青霉素作用本质:

因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。青霉素作用本质:5.β-内酰胺类抗生素的选择性哺乳动物细胞无细胞壁；细菌细胞有细胞壁：––G+的细胞壁黏肽含量比G-高；––青霉素对G+的活性比较高。5.β-内酰胺类抗生素的选择性哺乳动物细胞无细胞壁；二、青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）1.天然青霉素

天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。

青霉素G

青霉素X

青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F双氢青霉素二、青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）1.天然青霉素青霉22

青霉素G

、苄青霉素、盘尼西林青霉素G、苄青霉素、盘尼西林23青霉素钠本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠青霉素钠本品是青霉素G（benzylpenicillin）青霉素钠青霉素是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌等的培养液中分离而得。游离的青霉素是一个有机酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有机溶剂（乙酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用粉针，注射前用注射用水新鲜配制。

青霉素钠青霉素是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌等的培养液三部分组成：β-内酰胺环四氢噻唑环6-酰基侧链6-氨基青霉烷酸6-APA青霉素结构特征

三部分组成：6-氨基青霉烷酸青霉素结构特征青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成。青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺青霉素类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。另外，青霉素结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致青霉素失效。

青霉素类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而青霉素的发现青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林，即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。青霉素的发现青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事药物化学第八章课件药物化学第八章课件青霉素性状有机酸（pKa2.65～2.70）不溶于水，可溶于有机溶剂水溶液在室温下易分解用粉针，注射前新鲜配制青霉素性状有机酸（pKa2.65～2.70）青霉素稳定性1，强酸性2，弱酸性3，碱性或酶青霉素稳定性1，强酸性A.强酸性强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸和青霉醛酸。青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。

A.强酸性强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸和青稀酸溶液中（pH4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

B.弱酸性稀酸溶液中（pH4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞后，青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。C.碱性条件（或酶的作用）碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺临床应用及特点临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：副作用小。缺点:不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针)体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性。临床应用及特点临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球延长作用时间的方法与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染–普鲁卡因青霉素、苄星西林；羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。普鲁卡因青霉素procainebenzylpenicillin苄星青霉素benzathinebenzylpenicillin延长作用时间的方法与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸38实例分析下列用药合理吗？

某女，50岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH>8，使青霉素G失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素G钠合用。青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素C、维生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。实例分析下列用药合理吗？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和青霉素的问题即青霉素的缺点：不耐酸（不能口服）不耐酶（易引起耐药性）易发生过敏反应，且交叉过敏抗菌谱窄。青霉素的问题即青霉素的缺点：2.半合成青霉素青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素衍生物取得重大进展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素G+，G-2.半合成青霉素青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题2.1耐酸青霉素在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团（对C6侧链进行改造）的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林

2.1耐酸青霉素在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V2.2耐酶青霉素由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。2.2耐酶青霉素由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺甲氧西林（meticillin）第一个用于临床的耐酶青霉素，但不能口服，活性较低。2.2耐酶青霉素甲氧西林（meticillin）第一个用于临床的耐酶青霉素，2.2耐酶青霉素苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。2.2耐酶青霉素苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口苯唑西林（Oxacillin）苯唑西林（Oxacillin）2.3广谱青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。青霉素N2.3广谱青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌2.3广谱青霉素在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。氨苄西林2.3广谱青霉素在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。阿莫西林对羟基苯甘氨酸本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的β-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本青霉素的构效关系青霉素的构效关系半合成青霉素

利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。青霉素G6-APApenicillinG半合成青霉素利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下

得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得

临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐。临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素头孢菌素C和头霉素C从头孢菌发酵液中分离出来，抗菌活性比较低。头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。头霉素C链霉菌发酵液中分离出来，对β-内酰胺酶较稳定。作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素头孢菌素C和头霉素C-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素1.头孢菌素的结构及特点三部分组成：β-内酰胺环氢化噻嗪环7-酰基侧链7-氨基头孢烷酸7-ACA-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素1.头孢菌素的结构及特点三部从结构看稳定性头孢菌素类：四元环并六元环青霉素类：四元环并五元环头孢菌素比青霉素类稳定：头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；头孢菌素类β-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。头孢菌素C青霉素G从结构看稳定性头孢菌素类：四元环并六元环头孢菌素C青霉素G2.头孢菌素的化学性质1)亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻,最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，cephalosporins失活。配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。2)进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。2.头孢菌素的化学性质1)亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻,最提高稳定性的方法C-7位侧链C-3位取代基提高稳定性的方法C-7位侧链7-ACA的制备化学裂解法–比较复杂，收率低酶水解法–难度比较大7-ACA的制备化学裂解法药物化学第八章课件3.半合成头孢菌素的合成方法由7-ACA进行半合成的-内酰胺类抗生素的研究是发展得比较迅速的一个领域。从头孢菌素类的结构出发，可进行结构改造的位置有四处：（Ⅰ）7-酰氨基部分；（Ⅱ）7-氢原子；（Ⅲ）环中的硫原子；（Ⅳ）3-位取代基。Ⅰ是抗菌谱的决定性基团；Ⅱ能影响对β-内酰胺酶的稳定性；Ⅲ对抗菌效力有影响；Ⅳ能影响抗生素效力和药物动力学的性质。

3.半合成头孢菌素的合成方法由7-ACA进行半合成的-头孢氨苄先锋霉素Ⅳ，头孢力新（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物头孢氨苄先锋霉素Ⅳ，头孢力新发现-苯甘氨酸侧链盘尼西林结构改造的经验将氨苄西林、阿莫西林的侧链与7-ACA相接口服的半合成头孢甘氨发现-苯甘氨酸侧链盘尼西林结构改造的经验发现-头孢甘氨能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌使用较高浓度在临床上不再使用–易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物发现-头孢甘氨能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异发现-头孢氨苄将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好–头孢氨苄无C-3的乙酰氧基发现-头孢氨苄将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头作用对G+效果较好对G-效果差用于敏感菌所致感染的治疗–呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位作用对G+效果较好头孢菌素类在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。

第一代头孢菌素类是60年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。第二代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能强，可用于对第一代头孢菌素类产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱较第一代头孢菌素类有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。

头孢菌素类在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，第三代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素类更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株。第四代头孢菌素类的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。第三代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品化学名:（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐Sodium(6R，7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate头孢噻肟钠cefotaximesodium化学名:（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2头孢噻肟钠是第一个临床使用的第三代头孢菌素类的衍生物。在其7位的侧链上，位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。头孢菌素类衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基增加了对-内酰胺酶的稳定性。而2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。

头孢噻肟钠是第一个临床使用的第三代头孢菌素类的衍生物。在其7头孢噻肟钠结构中的甲氧肟基通常是顺式构型，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体的40~100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水溶液在紫外光照射下45min，有50%转化为反式异构体，4h后，可达到95%。因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。立体异构和稳定性头孢噻肟钠结构中的甲氧肟基通常是顺式构型，顺式异构体的抗菌活头孢菌素类在构效关系某些方面与青霉素类极为相似，归纳有下述几个方面：

头孢菌素类在构效关系某些方面与青霉素类极为相似，归纳有下述几四、非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环的β-内酰胺四、非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯β−内酰胺酶细菌产生的保护性酶

–使某些β−内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活产生耐药性的主要原因β−内酰胺酶细菌产生的保护性酶耐药的金葡菌耐药的金葡菌医生的噩梦医生的噩梦β−内酰胺酶抑制剂针对细菌对β−内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物对β−内酰胺酶有很强的抑制作用

–也具抗菌活性β−内酰胺酶抑制剂针对细菌对β−内酰胺抗生素产生耐药机制一类(一)β-内酰胺酶抑制剂（氧青霉烷类和青霉烷砜类）细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是β-内酰胺酶的生成，这种酶可作用于所有具有β-内酰胺类结构特征的四元环上，水解β-内酰胺环的酰胺键。耐酶的药物--如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。β-内酰胺酶抑制剂易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。(一)β-内酰胺酶抑制剂（氧青霉烷类和青霉烷砜类）细胞对青霉

克拉维酸(棒酸)属于氧青霉烷类第一个用于临床的“自杀性”的β-内酰胺酶抑制剂。作用机制：能与β-内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使β-内酰胺酶失活。抗酶性强，对G＋和G－菌产生的β-内酰胺酶均有效。单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林组成复方制剂(奥格门汀)，可使阿莫西林增效130倍。可使头孢菌素类增效2～8倍。不稳定，碱性条件下易降解。克拉维酸(棒酸)属于氧青霉烷类舒巴坦青霉烷砜类临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将S氧化成为砜得到。广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差。口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。舒巴坦青霉烷砜类临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1：2的形式与氨苄西林混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，极易破坏失效。将氨苄西林与舒巴坦以1：1形式，以次甲基相连形成双酯结构的化合物，称为舒他西林。互联体前药口服后迅速吸收，生物利用度＞80%。体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。舒他西林sultamicillin舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1：2的形式与氨苄西林混合制成易(二)碳青霉烯类抗生素亚胺培南(Imipenem)Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广；临床上用于严重的和难治的G＋菌、G－菌及厌氧菌的感染。(二)碳青霉烯类抗生素20世纪70年代中期Merck公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从卡特利链霉菌发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物即沙纳霉素（thienamycin），又称为硫霉素。沙纳霉素20世纪70年代中期Merck公司研究人员在筛选能作用于细胞通过沙纳霉素进行结构改造，得到亚胺培南（imipenem），亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。亚胺培南西司他丁通过沙纳霉素进行结构改造，得到亚胺培南（imipenem）美罗培南（meropenem）是临床上第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生素。对肾脱氢肽酶稳定，对革兰阳性菌和阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。美罗培南注射给药的体内分布广，能进入CSF和胆汁。比阿培南（biapenem）是第二个带有4位甲基的碳青霉烯类抗生素，其肾毒性几乎为零，可以单独给药。本品抗菌谱广，抗菌活性强，抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强4~8倍，可用于细菌性脑膜炎的治疗。

美罗培南(meropenem)比阿培南(biapenem)美罗培南（meropenem）是临床上第一个能单独使用的碳青(三)单环β-内酰胺类氨曲南1976年，发现诺卡霉素，发现对酸、碱都比较稳定改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点，全合成单环β-内酰胺抗生素。对G－菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对G＋菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定。未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。(三)单环β-内酰胺类氨曲南1976年，发现诺卡霉素，发现对卡芦莫南（carumonam）和替吉莫南（tigemonam）也为单环b-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性，组织穿透性好，对β-内酰胺酶稳定。carumonam主要用于严重革兰阴性需氧杆菌引起的感染。

卡芦莫南（carumonam）替吉莫南（tigemonam）卡芦莫南（carumonam）和替吉莫南（tigemonam第二节四环素类抗生素

TetracyclineAntibiotics第二节四环素类抗生素

TetracyclineAnti一、概述由放线菌产生的一类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）抗菌谱广，对G+和G-菌包括厌氧菌都有效基本骨架为十二氢化并四苯R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-Cl金霉素1948年R1=-OHR2=-OHR3=-CH3R4=-H土霉素1950年R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-H四环素1953年一、概述由放线菌产生的一类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）二、发现1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素二、发现1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素四环素四环素三、化学性质1.两性化合物含有酸性的酚羟基和烯醇羟基碱性的二甲氨基三、化学性质1.两性化合物2.酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应生成无活性橙黄色脱水物三、化学性质2.酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反3.酸性条件(pH2-6)下，二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强三、化学性质3.酸性条件(pH2-6)下，二甲氨基易发生可逆的差向异4.在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂三、化学性质4.在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体三、化学性5.分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上“四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用小儿牙齿变黄色孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制与铁离子形成红色络合物与铝离子形成黄色络合物5.分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成四环素牙

当人的牙冠正在发育、钙化阶段时服用四环素类抗生素，其能与钙离子生成四环素钙的黄色～灰色配合物，这种配合物就沉积在牙冠上，使牙齿发育不全并出现黄染现象，被称为“四环素牙”。一般认为牙齿的着色，金霉素呈灰棕色，四环素和土霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。因此，妊娠期和授乳期的妇女及７～８周岁换牙期前的儿童，禁用四环素类抗生素。四环素牙当人的牙冠正在发育、钙抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长广谱抗生素是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药不足之处耐药现象较严重毒副作用较多四、作用机制抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长四、作用机制五、结构改造对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素、美他环素等。多西环素又名强力霉素，化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除羟基，5位引入羟基使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。米诺环素又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。多西环素（强力霉素)米诺环素五、结构改造对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素梅花K事件

2001年8月在湖南株洲出现震惊全国的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而导致中毒，其中数人甚至因此而终身残疾。“梅花K”是广西某制药厂生产的中药胶囊，为什么会出现中毒呢？原因是在制剂中掺入已变质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素，两者的毒性分别是四环素的70倍和250倍，特别是差向脱水四环素，服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出，防范药物的变质，控制药物的质量，非常重要。梅花K事件2001年8月在湖南株洲出现震惊全国的实例分析下列处方合理吗？某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？分析：不合理。石膏中Ca2+能与四环素螯合，成为难吸收的四环素钙，使两者药效同时降低。凡含金属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类药物同用。实例分析下列处方合理吗？分析：不合理。石膏中Ca2+能与四环第三节氨基糖苷类抗生素

Aminoglycosideantibiotics第三节氨基糖苷类抗生素

Aminoglycosidean一、概述由链霉菌、小单孢菌和细菌产生具有氨基糖苷结构的抗生素––苷元：1,3-二氨基肌醇如：链霉胺，2-脱氧链霉胺，放线菌胺氨基糖通过糖苷键相连

链霉胺2-脱氧链霉胺

放线菌胺一、概述由链霉菌、小单孢菌和细菌产生链霉胺代表药物用于临床的氨基苷类抗生素主要有链霉素（streptomycin）卡那霉素（kanamycin）庆大霉素（gentamicin）新霉素（neomycin）巴龙霉素（paromomycin）核糖霉素（ribostamycin）等。

代表药物用于临床的氨基苷类抗生素主要有二、链霉素第一个氨基糖苷抗生素由链霉胍，链霉糖和N-甲基葡萄糖组成–三个碱性中心，可和酸成盐–临床用硫酸盐二、链霉素第一个氨基糖苷抗生素临床应用：对结核杆菌的抗菌作用很强，治疗各种结核病对G-菌有较强作用，对尿道感染、肠道感染、败血症等有效与Penicillin合用有协同作用水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射给药易产生耐药性：G+菌产生氨基糖苷钝化酶使抗生素灭活；对第八对脑神经有损害，产生永久性耳聋；以原药形式经肾小球滤过排除，对肾脏有毒性。缺点：临床应用：对结核杆菌的抗菌作用很强，治疗各种结核病缺点：三、卡那霉素及其衍生物kanamycin是由Streptomyceskanamyceticus产生的，共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的硫酸盐三、卡那霉素及其衍生物kanamycin是由Streptom四、庆大霉素C及其衍生物庆大霉素（gentamicin）是小单孢菌Micromonosporapuspusa产生的混合物，包括gentamicinC1、C1a和C2。三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。四、庆大霉素C及其衍生物庆大霉素（gentamicin）是小耐药机制及结构改造氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性。寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。耐药机制及结构改造氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，耐药机制是细菌第四节大环内酯类抗生素

MacrolideAntibiotics第四节大环内酯类抗生素

MacrolideAntibio大环内酯麦迪霉素螺旋霉素红霉素大环内酯麦迪霉素螺旋霉素红霉素简介由链霉菌产生弱碱性抗生素结构特征––内酯结构的十四元或十六元大环––通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷简介由链霉菌产生稳定性对酸、碱不稳定在体内也易被酶分解可丧失或降低抗菌活性稳定性对酸、碱不稳定结构改造大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化–增加对酸的稳定性–增高血药浓度–延长作用时间–降低毒性

结构改造大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化临床应用应用广泛，仅次于β-内酰胺类抗生素。对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用，特别是对β-内酰胺类抗生素无效的支原体和衣原体、弯曲菌等感染有特效，也是治疗军团菌病的首选药物。组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。临床应用应用广泛，仅次于β-内酰胺类抗生素。红霉素及其衍生物红色链丝菌产生，包括A、B和C，其中A为主要活性成份1.红霉素的结构特征脱氧氨基糖克拉定糖5个羟基内酯苷红霉素及其衍生物红色链丝菌产生，包括A、B和C，其中A为主红霉素A是由红霉内酯与去氧氨基糖（desosamine）和二脱氧甲基已糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与二脱氧甲基已糖相连，C-5通过氧原子与去氧氨基糖连接。

红霉素A是由红霉内酯与去氧氨基糖（desosamine）和二2.结构不稳定性多个羟基及9位羰基在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合降解过程2.结构不稳定性多个羟基及9位羰基3.红霉素衍生物红霉素缺点：水溶性小，只能口服，对酸不稳定，口服后生物利用度差，半衰期1～2h生成的脱水环合产物具有胃肠刺激性抗菌谱窄(对G+及部分G-菌有很强的抗菌作用，对大多数肠道G-杆菌无活性)3.红霉素衍生物红霉素缺点：A.成盐或酯类前药－增加水溶性和稳定性与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，可注射使用将5位的氨基糖2″氧原子上制成各种酯的衍生物，增加稳定性依托红霉素红霉素碳酸乙酯琥乙红霉素无味红霉素乳糖醛酸A.成盐或酯类前药－增加水溶性和稳定性与乳糖醛酸成盐得到红B.半合成红霉素衍生物罗红霉素C-9位肟羟基取代生物利用度提高，抗菌活性强，毒性较低，组织分布广，特别在肺组织浓度高，适于儿科使用B.半合成红霉素衍生物罗红霉素C-9位肟羟基取代克拉霉素、氟红霉素酸稳定性增加，血药浓度高，活性强，毒性小，对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用克拉霉素克拉霉素、氟红霉素克拉霉素第一个环内含氮的15元环的红霉素衍生物碱性强，对G-阴性杆菌具有较强活性，独特的药代动力学特性，组织浓度高，半衰期长阿奇霉素第一个环内含氮的15元环的红霉素衍生物阿奇霉素泰利霉素-酮内酯类C-3位为酮羰基，在C-11，C-12成环状的氨基甲酸酯第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。C-3位克拉定糖是引起细菌对大环内酯类耐药的原因之一将C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基，有微弱的活性，但无诱导耐药性，发现酮内酯。泰利霉素-酮内酯类C-3位为酮羰基，在C-11，C-12成第五节氯霉素类抗生素

ChloramphenicolAntibiotics第五节氯霉素类抗生素

ChloramphenicolAn氯霉素2个手性碳，4个旋光异构体仅1R，2R（-）有抗菌活性，临床应用氯霉素2个手性碳，4个旋光异构体作用机制和应用主要作用于细胞核糖体50S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G++菌，是治疗伤寒的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染副作用粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见可逆性骨髓抑制，灰婴综合征作用机制和应用主要作用于细胞核糖体50S亚基，能特异性地阻氯霉素的合成氯霉素的合成氯霉素的前药琥珀氯霉素氯霉素的丁二酸单酯与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用氯霉素的前药琥珀氯霉素将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后，得到甲砜霉素，抗菌谱与氯霉素基本相似。由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高。临床用于呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑炎和伤寒等，副作用较少。作用机制与氯霉素相同，主要是抑制细菌蛋白质的合成。混旋体与左旋体的抗菌作用基本一致。

甲砜霉素（Thiamphenicol)将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后，得到甲砜霉素，抗菌习题1．青霉素分子结构中最不稳定的部分是（）。A．侧链酰胺B．β-内酰胺环

C．苄基D．噻唑环2．青霉素在碱性条件下的最终分解产物是（）。A．青霉酸B．青霉二酸C．青霉烯酸D．D-青霉胺和青霉醛习题1．青霉素分子结构中最不稳定的部分是（）。习题3．耐酸青霉素酰胺侧链的结构特点是（）。A．引入吸电子基B．引入斥电子基C．引入空间位阻大的基团D．引入空间位阻小的基团习题3．耐酸青霉素酰胺侧链的结构特点是（）。习题4．属耐酶青霉素类的药物是（）。A．苄青霉素B．氨苄西林C．阿莫西林D．苯唑西林5．半合成青霉素的合成中间体是（）。A．6-APAB．7-APAC．6-ACAD．7-ACA习题4．属耐酶青霉素类的药物是（）。习题6．具有β-内酰胺环的共同鉴别反应的药物是（）。A．青霉素B．红霉素C．链霉素D．氯霉素7．固态游离体显黄色的药物是（）。A．青霉素B．红霉素C．四环素D．链霉素习题6．具有β-内酰胺环的共同鉴别反应的药物是（）。习题8．应制成粉针剂的药物是（）。A．青霉素钠

B．四环素C．红霉素D．氯霉素

9．下列说法正确的是（）。A．广谱青霉素同时耐酸耐酶B．青霉素本身无致敏作用，其分解产物才有，故应严格控制生产条件C．使用头孢菌素不会出现过敏反应D．四环素能与钙剂、铁剂同用

习题8．应制成粉针剂的药物是（）。作业1.简述β-内酰胺类抗生素的类型有哪些？2.青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？3.如何通过结构修饰改善天然青霉素的缺点，得到可口服、耐酶、广谱青霉素？作业1.简述β-内酰胺类抗生素的类型有哪些？第八章抗生素

Antibiotics

第八章抗生素

12345氨基苷类抗生素(aminoglycosideantibiotics)

四环素类抗生素(tetracyclinesantibiotics)

b-内酰胺类抗生素(b-lactamantibiotics)

氯霉素类抗生素(chloramphenicolantibiotics)

大环内酯类抗生素(macrolideantibiotics)

第八章抗生素12345氨基苷类抗生素(aminoglycoside一、抗生素定义是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。一、抗生素定义是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物二、作用主要是抗菌消炎治疗细菌感染性疾病。抗肿瘤、抗病毒、酶抑制剂、受体拮抗剂。免疫抑制和刺激植物生长的作用。不仅用于临床还用于农业、畜牧业及食品工业将“抗菌素”改为“抗生素”。二、作用主要是抗菌消炎三、来源生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。化学全合成半合成方法通过结构改造，得到半合成抗生素：–增加稳定性–降低毒副作用–扩大抗菌谱–减少耐药性–改善生物利用度–提高治疗效力三、来源生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗四、作用机制干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。

─包括青霉素类和头孢菌素类

损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。

─包括多黏菌素和短杆菌素

抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素

抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。─包括利福平等

四、作用机制干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。五、细菌的耐药机制1.使抗生素分解或失去活性2.使抗菌药物的作用靶点发生改变3.细胞特性的改变4.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞五、细菌的耐药机制1.使抗生素分解或失去活性六、分类抗生素按化学结构分为：β-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类氯霉素类其他类六、分类抗生素按化学结构分为：第一节β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics第一节β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibiot概述主要指青霉素类和头孢菌素类。1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。概述主要指青霉素类和头孢菌素类。1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。一、基本结构特点定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是抗生素发挥生物活性的必需基团β-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。一、基本结构特点定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环1.β-内酰胺类抗生素的分类

青霉素类头孢菌素类非典型的β-内酰胺抗生素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂天然青霉素类半合成青霉素类按结构及作用特点分类1.β-内酰胺类抗生素的分类青霉素类头孢菌素类非典型的β-2.基本结构β-内酰胺

青霉素类

头孢菌素类

碳青霉烯类

单环β-内酰胺类2.基本结构β-内酰胺青霉素类1513.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。

青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类3.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点β-内酰胺环：除单环β立体化学：β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。

青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射

三维立体结构图像立体化学：青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。

青霉素类头孢菌素类手性：青霉素类所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。4.β-内酰胺类抗生素的作用机制所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。以革兰氏阳性菌为例：

-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。

细胞壁生物合成示意图以革兰氏阳性菌为例：细胞壁生物合成示意图青霉素作用本质:

因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。青霉素作用本质:5.β-内酰胺类抗生素的选择性哺乳动物细胞无细胞壁；细菌细胞有细胞壁：––G+的细胞壁黏肽含量比G-高；––青霉素对G+的活性比较高。5.β-内酰胺类抗生素的选择性哺乳动物细胞无细胞壁；二、青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）1.天然青霉素

天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。

青霉素G

青霉素X

青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F双氢青霉素二、青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）1.天然青霉素青霉159

青霉素G

、苄青霉素、盘尼西林青霉素G、苄青霉素、盘尼西林160青霉素钠本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠青霉素钠本品是青霉素G（benzylpenicillin）青霉素钠青霉素是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌等的培养液中分离而得。游离的青霉素是一个有机酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有机溶剂（乙酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用粉针，注射前用注射用水新鲜配制。

青霉素钠青霉素是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌等的培养液三部分组成：β-内酰胺环四氢噻唑环6-酰基侧链6-氨基青霉烷酸6-APA青霉素结构特征

三部分组成：6-氨基青霉烷酸青霉素结构特征青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成。青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺青霉素类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。另外，青霉素结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致青霉素失效。

青霉素类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而青霉素的发现青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林，即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。青霉素的发现青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事药物化学第八章课件药物化学第八章课件青霉素性状有机酸（pKa2.65～2.70）不溶于水，可溶于有机溶剂水溶液在室温下易分解用粉针，注射前新鲜配制青霉素性状有机酸（pKa2.65～2.70）青霉素稳定性1，强酸性2，弱酸性3，碱性或酶青霉素稳定性1，强酸性A.强酸性强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸和青霉醛酸。青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。

A.强酸性强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸和青稀酸溶液中（pH4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

B.弱酸性稀酸溶液中（pH4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞后，青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。C.碱性条件（或酶的作用）碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺临床应用及特点临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：副作用小。缺点:不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针)体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性。临床应用及特点临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球延长作用时间的方法与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染–普鲁卡因青霉素、苄星西林；羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。普鲁卡因青霉素procainebenzylpenicillin苄星青霉素benzathinebenzylpenicillin延长作用时间的方法与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸175实例分析下列用药合理吗？

某女，50岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH>8，使青霉素G失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素G钠合用。青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素C、维生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。实例分析下列用药合理吗？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和青霉素的问题即青霉素的缺点：不耐酸（不能口服）不耐酶（易引起耐药性）易发生过敏反应，且交叉过敏抗菌谱窄。青霉素的问题即青霉素的缺点：2.半合成青霉素青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素衍生物取得重大进展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素G+，G-2.半合成青霉素青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题2.1耐酸青霉素在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团（对C6侧链进行改造）的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林

2.1耐酸青霉素在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V2.2耐酶青霉素由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。2.2耐酶青霉素由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺甲氧西林（meticillin）第一个用于临床的耐酶青霉素，但不能口服，活性较低。2.2耐酶青霉素甲氧西林（meticillin）第一个用于临床的耐酶青霉素，2.2耐酶青霉素苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。2.2耐酶青霉素苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口苯唑西林（Oxacillin）苯唑西林（Oxacillin）2.3广谱青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。青霉素N2.3广谱青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌2.3广谱青霉素在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。氨苄西林2.3广谱青霉素在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。阿莫西林对羟基苯甘氨酸本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的β-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本青霉素的构效关系青霉素的构效关系半合成青霉素

利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。青霉素G6-APApenicillinG半合成青霉素利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下

得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得

临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐。临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素头孢菌素C和头霉素C从头孢菌发酵液中分离出来，抗菌活性比较低。头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。头霉素C链霉菌发酵液中分离出来，对β-内酰胺酶较稳定。作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素头孢菌素C和头霉素C-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素1.头孢菌素的结构及特点三部分组成：β-内酰胺环氢化噻嗪环7-