药物生物技术(绪论)课件

药物生物技术

（PharmaceuticalBiotechnology）药物生物技术

（PharmaceuticalBiote1内容绪论

生物制药技术与单元操作过程微生物制药动植物药物海洋药物基因工程药物

抗体工程药物疫苗生物技术内容绪论2课堂（掌握老师讲授的内容）

期末考试

60%

平时作业40%分组演讲法：即5人一组，研读英文论文一篇，结合所学内容进行幻灯演讲。评分标准按：论文内容理解正确-20分；与论文有关的实验讲述清楚

-

20

分；与论文有关的背景知识表述良好-20分；论文的PPT幻灯制作和讲述能力-20

分；平时上课出席率-20分。考核课堂（掌握老师讲授的内容）考核3第一章绪论

Chapter1Introduction第一章绪论

Chapter1Introduc4生物技术的研究与开发现状销售额(十亿美元)新药数量年份全球生物技术药物的市场发展美国FDA历年批准的生物技术药物数目生物技术的研究与开发现状销售额(十亿美元)新药数量年份全球生5药物生物技术(绪论)课件6PharmaceuticalIndustriesPharmaceuticalIndustries7美国生物技术药物产业化最早，投资最大，产品数量最多。英国拥有生物技术公司的数量约为欧洲的四分之三，其中有世界知名的生物制药企业，如葛兰素史克(Glaxo

SmithKline,GSK)阿斯利康(Astrazeneca)等17家大公司。

德国政府鼓励和扶持生物技术药物研发和产业化，它的生物技术专利占世界专利总数的20%，仅次于美国。面对各国的挑战，法国议会于2003年6月通过“2003生物技术计划”，投入了3亿欧元，希望能在2007年居于领先地位。

日本生物技术药物产业的发展居亚洲首位，提出了“生物技术立国”的口号。现已有近100个生物技术药物上市，并先于美国批准了人心钠素，重组人血白蛋白，抗TNF抗体等创制品投入市场。生物技术的发展和广泛应用，产业化水平不断提高美国生物技术药物产业化最早，投资最大，产品数量最多。生物技术81.1生物技术的发展史Developmenthistoryofbiotechnology1.1生物技术的发展史9生物技术的发展简史传统、近代、现代

三个阶段1、传统生物技术阶段→20世纪30年代简单酿造技术→微生物工业发酵生产过程简单，大多属兼气发酵或表面培养，生产设备要求不高，产品的化学结构简单，属微生物的初级代谢产物。特点:自然发酵、全凭经验生物技术的发展简史传统、近代、现代三个阶段10公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包殷朝制酱周朝制醋1860年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了微生物1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理1928年英国Fleming发现青霉素公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒111680年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了自然界存在微生物。MadebyA.vanLeeuwenhoek(1632-1723).Magnificationrangesat50-275x.1680年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了自然界存12

1857年，著名法国化学家路易·巴斯德(Louis

Pasteur,1822-1895)第一次分离出了酵母菌,揭示了酒精发酵的实质。1857年，著名法国化学家路易·巴斯德(Louis

13EduardBuchner(gest.1917),NobelpreisfürChemie19071897年，eduardBuchner和HansBuchner两兄弟发现一种离体酵母提取物可以使酒精发酵，即酵母细胞产生一种酶，这种酶引起发酵。开创了工业微生物的新世纪。产品：乳酸、柠檬酸、丙酮等缺陷：嫌气发酵或表面培养，微生物的初级代谢产物。EduardBuchner(gest.1917),N142、近代生物技术阶段20世纪40年代→1953年微生物发酵技术是近代生物技术的基础技术产品类型多，生物技术要求高，生产设备规模巨大，技术发展速度快1940年英国Florey、Chain分离出青霉素2、近代生物技术阶段151928年英国Fleming发现青霉素1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素1945年诺贝尔奖得主1928年英国Fleming发现青霉素1945年诺贝尔奖得163、现代生物技术阶段1953年Watson和Crick提出DNA双螺旋结构模型；现代生物技术的技术特征就是以基因工程为首要标志。基因重组技术、单克隆技术、动/植物细胞培养技术等；是正在发展中的以DNA重组技术为核心的高技术综合体系，是当今国际优先发展的高技术领域之一。3、现代生物技术阶段17J.D.WatsonFHC.Crick1953美国的Watson和英国的Crick共同提出了生命基本物质DNA双螺旋结构型。J.D.WatsonFHC.Cri181966破译遗传密码1967分离得到DNA连接酶1970发现第一个限制性内切酶1971第一次完全合成基因1966破译遗传密码191973Boyer和Cohen用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA的切割和连接,揭开了基因重组的序幕。T4DNA连接酶将质粒转入大肠杆菌EcoRⅠ酶解EcoRⅠ酶解EcoRⅠEcoRⅠEcoRⅠpSC101转化细胞1973Boyer和Cohen用限制性内切酶和连接酶第一次201975杂交瘤技术创立,揭开了抗体工程的序幕1975杂交瘤技术创立,揭开了抗体工程的序幕211975年后，动物细胞培养进入大规模阶段。植物细胞培养从400种植物中取组织和细胞进行培养，得600种代谢产物。酶固定化技术已广泛应用是用固定化异构酶生产果葡糖浆，固定化酰化酶生产6－氨基青霉烷酸。1975年后，动物细胞培养进入大规模阶段。221953年Watson、Crick提出DNA双螺旋结构1973年建立DNA重组技术1975年建立单克隆抗体技术1978年大肠杆菌表达出胰岛素1988年PCR方法1997年英国克隆多利羊1998年美国批准艾滋病疫苗进行人体实验2000年绘制出人类基因组草图……1953年Watson、Crick提出DNA双螺旋结构23

现代生物技术的内容

1、重组DNA技术及其它转基因技术；2、细胞和原生质体融合技术；3、酶或细胞的固定化技术；4、植物脱毒和快速繁殖技术；5、动、植物细胞的大量培养技术；6、动物胚胎工程技术；7、现代微生物发酵技术（高密度、连续和其它新型发酵技术）；8、现代生物反应工程和分离工程技术；9、蛋白质工程技术；10、海洋生物技术，等等。现代生物技术的内容24现代生物技术的发展趋势1、基因操作技术日新月异，不断完善；2、新技术、新方法产生后被迅速应用；3、基因工程药物和疫苗的研究和开发突飞猛进；4、新的生物治疗制剂产业化前景十分光明5、转基因植物、动物取得重大突破；现代生物技术的发展趋势1、基因操作技术日新月异，不断完善；256、新的生物技术将给农业生产带来新的飞跃；7、生物体基因组及蛋白质结构与功能是研究的热点与重点；8、基因治疗取得重大进展，可能革新预防治疗领域；9、蛋白质工程10、生物信息学6、新的生物技术将给农业生产带来新的飞26一、生物技术（Biotechnology）（一）定义以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性技术体系。一、生物技术（Biotechnology）（一）定义27（二）生物技术的范畴

基因工程核心和关键、主导技术

细胞工程基础

酶工程条件

发酵工程产品获得手段

生化工程分离、纯化、衍生……第二代“基因工程”第二/第三代“蛋白质工程”第三代“生物技术”（海洋生物技）

……（二）生物技术的范畴基因工程核心和关键、主导技术28（三）生物技术相关学科生物学（微生物、分子生物、遗传……）化学（生物化学、蛋白质化学……）工程学：（化学工程、电子工程……）医学药学农学（三）生物技术相关学科生物学（微生物、分子生物、遗传……）29生物技术的基础学科与分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术化学工程海洋生物技术生物技术的基础学科与分支30二、生物技术进展与新药研究DNA重组技术与创新药物研究基因组学与创新药物研究蛋白质组学与创新药物研究生物信息学与创新药物研究生物芯片技术与创新药物研究二、生物技术进展与新药研究DNA重组技术与创新药物研究31人类基因组计划于1985年提出，1989年多国开始先后参与，计划于1990年正式启动。多国合作小组,“CeleraGenomics”的竞争遗传生物学家CraigVenter博士人类基因组计划于1985年提出，1989年多国开始先后参与，322000年6月，完成了90％人类基因草图。2001年初，完成了99％人类基因草图。国际人类基因组计划合作组织立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序。三年中，草图一点点丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个减少到现在的341个。2003年4月14日，序列图绘制成功。2004年10月，人类基因组完成图公布。2005年3月，人类X染色体测序工作基本完成。2000年6月，完成了90％人类基因草图。33蛋白质组学与创新药物研究

定义：蛋白质组学(proteomics),就是从整体的角度,分析细胞内动态变化的蛋白质组成成份、表达水平与修饰状态,了解蛋白质之间的相互作用与联系,揭示蛋白质功能与细胞生命活动规律的一个新的研究领域蛋白质组学与创新药物研究定义：蛋白质组学(proteomic34Proteomicsincludesnotonlytheidentificationandquantificationofproteins,butalsothedeterminationoftheirlocalization,modifications,interactions,activities,and,ultimately,theirfunction.Proteomicsincludesnotonlyt35二、蛋白质研究的简要史1975年双向凝胶电泳技术1986年第一个蛋白质序列数据库-SWISSPROT1997年出版了第一部蛋白质组学的专著2000年3月首次发表了一个生物体的完整蛋白质组2001年6月和2001年2月公布了人类基因组框架图和序列图谱二、蛋白质研究的简要史1975年双向凝胶电泳技术36三、蛋白质组学的研究内容组成蛋白质组:一个细胞或组织或机体中所有蛋白质的时空表达状况的分析

功能蛋白质组:蛋白质的细胞定位、蛋白酶的活性、蛋白质与蛋白质相互作用的连锁关系及其由此实现的信号传递与调控作用三、蛋白质组学的研究内容组成蛋白质组:一个细胞或组织或机体373.蛋白质组在药物开发中的应用

疾病特异性蛋白的不断发现为药物设计提供了丰富的靶点以ＤＳＰｓ为靶点,分析其分子结构,定向合成有效药物成为药物设计的理想模式3.蛋白质组在药物开发中的应用疾病特异性蛋白的不断发现为药38在病理状态下表达异常或者特异性表达的蛋白质,以及细胞信号传递通路中的关键性蛋白,都可能作为药物设计与发现的靶分子病原微生物蛋白质组研究,也有助于了解其致病的机理和发现对药物敏感的蛋白质,为新的抗生素筛选提供更合理的靶点

⑴药物靶点的发现在病理状态下表达异常或者特异性表达的蛋白质,以及细胞信号传递39⑵靶点的评价、认定与筛选的优化

加快药物靶点的认定,阐明药物的分子药理,构建更为合理的筛选模型将蛋白质组分析与组合化学的方法相结合,对结构类似物的构效关系作出比较,加速先导化合物的筛选与优化⑵靶点的评价、认定与筛选的优化加快药物靶点的认定,阐明药40⑶药物毒理学分析与临床前安全性评价

阐明药物毒副作用的发生机制鉴定和积累特定组织损伤的蛋白质标志物,为临床前安全性评价提供指标⑶药物毒理学分析与临床前安全性评价阐明药物毒副作用的发生机41生物信息学与新药开发

生物信息学研究需要什么？生物信息学与新药开发

生物信息学研究需要什么？42需要什么？数据库（DNA、蛋白质序列）各种算法（Blast,Genscan……）这样就行了吗？——用户（生物学研究人员）如何能更好的使用a和b需要什么？数据库（DNA、蛋白质序列）43Bioinformatics–aDefinition

--OxfordEnglishDictionary(Molecular)bio–informatics:bioinformaticsisconceptualisingbiologyintermsofmolecules(inthesenseofPhysicalchemistry)andapplying“informaticstechniques”(derivedfromdisciplinessuchasappliedmaths,computerscienceandstatistics)tounderstandandorganisetheinformationassociatedwiththesemolecules,onalargescale.Inshort,bioinformaticsisamanagementinformationsystemformolecularbiologyandhasmanypracticalapplications.Bioinformatics–aDefinition

44Bioinformatics:科技界一颗耀眼的新星在BIOINFORMATICS没有诞生之前，一个新药的问世需要十年时间，数亿美元的R&D，而BIOINFORMATICS已将这个过程减少三分之二，R&D的费用也相应大大减少。许多中小BIOTECH公司也看到了BIOINFORMATICS的巨大作用和潜在的商机，纷纷投资BIOINFORMATICS研究项目。Bioinformatics:科技界一颗耀眼的新星在BI45美国电脑执照--高薪阶层“BIOINFORMATICSCERTIFICATION”，这是目前最新的一门生物化学工程与电脑技术相结合的课程。包括“CBS”证书和“CBM”证书。VisualBasic

--$1195VisualC++

--$1295BioInformatics

--CBS,CBM

$2500

MIT:Course:20.01sDate:June24-28,2002Tuition:$2,500

美国电脑执照--高薪阶层“BIOINFORMATICSCE46后基因组时代后基因组时代的挑战:

1.蛋白组学:序列->结构->功能2.研究生物的生长代谢的过程和疾病的机制3.基因组药物………生物信息学离不开高性能计算机。并需要信息学家的参与。急需有自主知识产权的生物信息处理软件平台和大量高效的快速的新算法的开发及改进。后基因组时代后基因组时代的挑战:

1.蛋白组学:47MajorApplicationI:DesigningDrugsUnderstandingHowStructuresBindOtherMolecules(Function)DesigningInhibitorsDocking,StructureModelingMajorApplicationI:Designing48MajorApplicationII:FindingHomologsMajorApplicationII:Finding49MajorApplicationIII:

OverallGenomeCharacterizationOverallOccurrenceofaCertainFeatureintheGenomee.g.howmanykinasesinYeastCompareOrganismsandTissuesExpressionlevelsinCancerousvsNormalTissuesDatabases,StatisticsMajorApplicationIII:

Overall50proteomicsdataproteomicsdata51Proteomicstools

IdentificationandcharacterizationDNA->ProteinSimilaritysearchesPatternandprofilesearchesPost-translationalmodificationpredictionPrimarystructureanalysisSecondarystructurepredictionTertiarystructureTransmembraneregionsdetectionAlignmentProteomicstoolsIdentificatio52生物信息数据库种类生物信息数据库是种类繁多。近年来，世界各国的生物学家和计算机科学家合作，已经开发了几百个数据库生物信息数据库种类生物信息数据库是种类繁多。53我国生物信息学现状及问题1.我国已有强大的DNA测序中心:

华大,北方,南方,..但我们需要运算速度远比现在计算速度快的机器或方法.

2.生物信息学处理系统处于初级规模.有一些Genbank,EMBL,GCG的镜象.

(1).没有自己的完善的系统(2).没有大量新算法的开发

3.后基因组：科研单位及制药工业并未完全吸收利用生物信息学的工具.我国生物信息学现状及问题1.我国已有强大的DNA测序中心:

54现有各种生物信息学网站（公共免费的，如NCBI,EMBL）特点：数据多、全，并且具有权威性缺点：1）用户太多（全世界），国内的网慢，比如有时递交较长的序列做Blast会很长时间得不到结果2）数据库太大太多，使用不易付费的，如：eB,doubletwist,com,虽然使用方便，帮助用户在网站上保留数据，服务性好，软件也好用但是需付费，学术力量不强现有各种生物信息学网站（公共免费的，如NCBI,EMBL）55

建立自主知识产权的生物信息学处理软件平台

建立自主知识产权的生物信息学处理软件平台56时期生物信息学的作用

我们能做的序列基因组收集、存储、分析和共享信息资源能功能基因组识别基因及功能,图谱能蛋白质组鉴别和分类能治疗/研究疾病基因预测/基因芯片能？药物设计研制新药/产业化能？？我们能做什么时期生物信息学的作用我们能做的序列基因组收集、存储、分析57GenbankHTGHTG是GenBank、DDJB及EMBL为使生物学家更好地进行同源性对比搜寻高通量基因组序列而作的特殊分类。占所有DNA序列的70%以上。HTG部分包括那些通过高通量测序中心测序产生的尚未完成的DNA序列,有或没有注释。

GenbankHTGHTG是GenBank、DDJB及E58芯片技术和新药开发芯片技术和新药开发591.2生物技术药物Biotechnologicaldrugs1.2生物技术药物60一、概念1、生物药物（biologicaldrugs）指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品。2、生物技术药物（biotechnologicaldrugs）采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。一、概念1、生物药物（biologicaldrugs）61二、生物技术药物的分类（一）按常规行业分类1、天然药物2、生化药物3、微生物药物4、生物制品二、生物技术药物的分类（一）按常规行业分类62（二）按功能与用途分类1、治疗药物2、预防药物3、诊断药物（三）按化合物类型分类

1、蛋白质多肽类药物2、脂质药物3、多糖类药物4、核酸类药物5、氨基酸类药物（二）按功能与用途分类63三、生物技术药物的来源自然来源的生物技术药物：动物、植物、微生物、海洋生物定向合成的生物技术药物：重组药物、手性药物及其经化学修饰的衍生物三、生物技术药物的来源自然来源的生物技术药物：动物、植物、64四、生物技术药物的特性1、分子结构复杂2、具有种属特异性3、治疗针对性强，疗效高4、稳定性差5、基因稳定性6、免疫原性7、体内半衰期短8、受体效应

四、生物技术药物的特性1、分子结构复杂651.3生物技术制药Biotechnologicalpharmaceutics1.3生物技术制药66一、定义生物技术制药（biotechnologicalpharmaceutics）

采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。一、定义67二、生物技术制药的特征1、高技术2、高投入3、长周期4、高风险5、高效益二、生物技术制药的特征1、高技术68医药生物技术是整个生物技术领域中最为活跃的部分，将成为世界经济的支柱产业之一。1、基因工程药物；2、基因治疗；3、诊断试剂、酶制剂；4、动、植物医药产品；5、核酸类药物；6、利用现代生物技术改造传统生物药物。医药生物技术是整个生物技术领域中最69三、生物技术在制药中的应用基因工程制药细胞工程制药酶工程制药发酵工程制药三、生物技术在制药中的应用基因工程制药70

途径1、用克隆的基因表达生产有用的肽类和蛋白质类药物或疫苗；2、利用基因工程技术改造传统的制药工业基因工程制药途径基因工程制药71

内容1、基因工程药物品种的开发2、基因工程疫苗3、基因工程抗体4、基因诊断与基因治疗5、应用基因工程技术建立新药筛选模型6、应用基因工程技术改良菌种产生新的微生物药物7、应用基因工程技术改进药物生产工艺8、利用转基因动、植物生产蛋白质类药物基因工程制药内容基因工程制药72单克隆抗体技术动物细胞培养植物细胞培养生产次生代谢产物细胞工程制药单克隆抗体技术细胞工程制药731、利用酶或细胞、细胞器具有的催化功能2、酶的固定化技术、流化床反应器3、完成一般化学合成难以进行的反应4、微生物转化酶工程制药1、利用酶或细胞、细胞器具有的催化功能酶工程制药74工艺改进新药研制菌种改造发酵工程制药工艺改进发酵工程制药75怎样发现新药疾病的产生机制合成和纯化药物动物实验临床1期实验临床11期实验临床111期实验怎样发现新药疾病的产生机制76Phase1ClinicalStudiesPhase1includestheinitialintroductionofaninvestigationalnewdrugintohuman.Phase1studiesusuallyconductedinhealthyvolunteer.Phase1studiesaredesignedtodeterminethemetabolicandpharmacologicactionsofthedruginhumans,thesideeffectsassociatedwithincreasingdoses,andifpossibletogainearlyevidenceoneffectiveness.Phase1ClinicalStudiesPhase77Phase1studiesalsoevaluatedrugmetabolism,structure-activityrelationships,andthemechanismofactioninhumans.ThetotalnumberofsubjectsincludedinPhaseIstudiesvarieswiththedrug,butisgenerallyintherangeof20to80Phase1studiesalsoevaluate78Phase2ClinicalStudiesPhase2includestheearlycontrolledclinicalstudiesconductedtoobtainsomepreliminarydataontheeffectivenessofthedrugforaparticularindicationorindicationsinpatientswiththediseaseorcondition.Thisphaseoftestingalsohelpsdeterminethecommonshort-termsideeffectsandrisksassociatedwiththedrug.Phase2studiesaretypicallywell-controlled,closelymonitored,andconductedinarelativelysmallnumberofpatientsusuallyinvolvingseveralhundredpeople.Phase2ClinicalStudiesPhase79Sponsor/FDAMeeting(EndofPhase2)Onemonthpriortothe“endofthePhase2”,thesponsorshouldsubmitthebackgroundinformationandprotocolsforphase3studies.Thisinformationshouldincludedatasupportingtheclaimofthenewdrugproduct,chemistrydata,animaldataandproposedadditionalanimaldata,resultsofPhase1and2studies,statisticalmethodsbeingused,specificprotocolsforphase3studies,aswellasacopyoftheproposedlabelingforadrug,ifavailable.Thissummaryprovidesthereviewteamwithinformationneededtoprepareforaproductivemeeting.Sponsor/FDAMeeting(EndofPh80Phase3ClinicalStudiesPhase3studiesareexpandedcontrolledanduncontrolledtrials.TheyareperformedafterpreliminaryevidencesuggestingeffectivenessofthedrughasbeenobtainedinPhase2andareintendedtogathertheadditionalinformationabouteffectivenessandsafetythatisneededtoevaluatetheoverallbenefit-riskrelationshipofthedrug.Phase3ClinicalStudiesPhase81Phase3studiesalsoprovideanadequatebasisforextrapolatingtheresultstothegeneralpopulationandtransmittingthatinformationinthephysicianlabeling.Phase3studiesusuallyincludeseveralhundredtoseveralthousandpeople.Greatcareistakentoensurethatthisdeterminationisnotmadeinisolation,butreflectscurrentscientificknowledge,agencyexperiencewiththedesignofclinicaltrials,andexperiencewiththeclassofdrugsunderinvestigationPhase3studiesalsoprovidea82药物生物技术

（PharmaceuticalBiotechnology）药物生物技术

（PharmaceuticalBiote83内容绪论

生物制药技术与单元操作过程微生物制药动植物药物海洋药物基因工程药物

抗体工程药物疫苗生物技术内容绪论84课堂（掌握老师讲授的内容）

期末考试

60%

平时作业40%分组演讲法：即5人一组，研读英文论文一篇，结合所学内容进行幻灯演讲。评分标准按：论文内容理解正确-20分；与论文有关的实验讲述清楚

-

20

分；与论文有关的背景知识表述良好-20分；论文的PPT幻灯制作和讲述能力-20

分；平时上课出席率-20分。考核课堂（掌握老师讲授的内容）考核85第一章绪论

Chapter1Introduction第一章绪论

Chapter1Introduc86生物技术的研究与开发现状销售额(十亿美元)新药数量年份全球生物技术药物的市场发展美国FDA历年批准的生物技术药物数目生物技术的研究与开发现状销售额(十亿美元)新药数量年份全球生87药物生物技术(绪论)课件88PharmaceuticalIndustriesPharmaceuticalIndustries89美国生物技术药物产业化最早，投资最大，产品数量最多。英国拥有生物技术公司的数量约为欧洲的四分之三，其中有世界知名的生物制药企业，如葛兰素史克(Glaxo

SmithKline,GSK)阿斯利康(Astrazeneca)等17家大公司。

德国政府鼓励和扶持生物技术药物研发和产业化，它的生物技术专利占世界专利总数的20%，仅次于美国。面对各国的挑战，法国议会于2003年6月通过“2003生物技术计划”，投入了3亿欧元，希望能在2007年居于领先地位。

日本生物技术药物产业的发展居亚洲首位，提出了“生物技术立国”的口号。现已有近100个生物技术药物上市，并先于美国批准了人心钠素，重组人血白蛋白，抗TNF抗体等创制品投入市场。生物技术的发展和广泛应用，产业化水平不断提高美国生物技术药物产业化最早，投资最大，产品数量最多。生物技术901.1生物技术的发展史Developmenthistoryofbiotechnology1.1生物技术的发展史91生物技术的发展简史传统、近代、现代

三个阶段1、传统生物技术阶段→20世纪30年代简单酿造技术→微生物工业发酵生产过程简单，大多属兼气发酵或表面培养，生产设备要求不高，产品的化学结构简单，属微生物的初级代谢产物。特点:自然发酵、全凭经验生物技术的发展简史传统、近代、现代三个阶段92公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包殷朝制酱周朝制醋1860年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了微生物1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理1928年英国Fleming发现青霉素公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒931680年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了自然界存在微生物。MadebyA.vanLeeuwenhoek(1632-1723).Magnificationrangesat50-275x.1680年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了自然界存94

1857年，著名法国化学家路易·巴斯德(Louis

Pasteur,1822-1895)第一次分离出了酵母菌,揭示了酒精发酵的实质。1857年，著名法国化学家路易·巴斯德(Louis

95EduardBuchner(gest.1917),NobelpreisfürChemie19071897年，eduardBuchner和HansBuchner两兄弟发现一种离体酵母提取物可以使酒精发酵，即酵母细胞产生一种酶，这种酶引起发酵。开创了工业微生物的新世纪。产品：乳酸、柠檬酸、丙酮等缺陷：嫌气发酵或表面培养，微生物的初级代谢产物。EduardBuchner(gest.1917),N962、近代生物技术阶段20世纪40年代→1953年微生物发酵技术是近代生物技术的基础技术产品类型多，生物技术要求高，生产设备规模巨大，技术发展速度快1940年英国Florey、Chain分离出青霉素2、近代生物技术阶段971928年英国Fleming发现青霉素1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素1945年诺贝尔奖得主1928年英国Fleming发现青霉素1945年诺贝尔奖得983、现代生物技术阶段1953年Watson和Crick提出DNA双螺旋结构模型；现代生物技术的技术特征就是以基因工程为首要标志。基因重组技术、单克隆技术、动/植物细胞培养技术等；是正在发展中的以DNA重组技术为核心的高技术综合体系，是当今国际优先发展的高技术领域之一。3、现代生物技术阶段99J.D.WatsonFHC.Crick1953美国的Watson和英国的Crick共同提出了生命基本物质DNA双螺旋结构型。J.D.WatsonFHC.Cri1001966破译遗传密码1967分离得到DNA连接酶1970发现第一个限制性内切酶1971第一次完全合成基因1966破译遗传密码1011973Boyer和Cohen用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA的切割和连接,揭开了基因重组的序幕。T4DNA连接酶将质粒转入大肠杆菌EcoRⅠ酶解EcoRⅠ酶解EcoRⅠEcoRⅠEcoRⅠpSC101转化细胞1973Boyer和Cohen用限制性内切酶和连接酶第一次1021975杂交瘤技术创立,揭开了抗体工程的序幕1975杂交瘤技术创立,揭开了抗体工程的序幕1031975年后，动物细胞培养进入大规模阶段。植物细胞培养从400种植物中取组织和细胞进行培养，得600种代谢产物。酶固定化技术已广泛应用是用固定化异构酶生产果葡糖浆，固定化酰化酶生产6－氨基青霉烷酸。1975年后，动物细胞培养进入大规模阶段。1041953年Watson、Crick提出DNA双螺旋结构1973年建立DNA重组技术1975年建立单克隆抗体技术1978年大肠杆菌表达出胰岛素1988年PCR方法1997年英国克隆多利羊1998年美国批准艾滋病疫苗进行人体实验2000年绘制出人类基因组草图……1953年Watson、Crick提出DNA双螺旋结构105

现代生物技术的内容

1、重组DNA技术及其它转基因技术；2、细胞和原生质体融合技术；3、酶或细胞的固定化技术；4、植物脱毒和快速繁殖技术；5、动、植物细胞的大量培养技术；6、动物胚胎工程技术；7、现代微生物发酵技术（高密度、连续和其它新型发酵技术）；8、现代生物反应工程和分离工程技术；9、蛋白质工程技术；10、海洋生物技术，等等。现代生物技术的内容106现代生物技术的发展趋势1、基因操作技术日新月异，不断完善；2、新技术、新方法产生后被迅速应用；3、基因工程药物和疫苗的研究和开发突飞猛进；4、新的生物治疗制剂产业化前景十分光明5、转基因植物、动物取得重大突破；现代生物技术的发展趋势1、基因操作技术日新月异，不断完善；1076、新的生物技术将给农业生产带来新的飞跃；7、生物体基因组及蛋白质结构与功能是研究的热点与重点；8、基因治疗取得重大进展，可能革新预防治疗领域；9、蛋白质工程10、生物信息学6、新的生物技术将给农业生产带来新的飞108一、生物技术（Biotechnology）（一）定义以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性技术体系。一、生物技术（Biotechnology）（一）定义109（二）生物技术的范畴

基因工程核心和关键、主导技术

细胞工程基础

酶工程条件

发酵工程产品获得手段

生化工程分离、纯化、衍生……第二代“基因工程”第二/第三代“蛋白质工程”第三代“生物技术”（海洋生物技）

……（二）生物技术的范畴基因工程核心和关键、主导技术110（三）生物技术相关学科生物学（微生物、分子生物、遗传……）化学（生物化学、蛋白质化学……）工程学：（化学工程、电子工程……）医学药学农学（三）生物技术相关学科生物学（微生物、分子生物、遗传……）111生物技术的基础学科与分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术化学工程海洋生物技术生物技术的基础学科与分支112二、生物技术进展与新药研究DNA重组技术与创新药物研究基因组学与创新药物研究蛋白质组学与创新药物研究生物信息学与创新药物研究生物芯片技术与创新药物研究二、生物技术进展与新药研究DNA重组技术与创新药物研究113人类基因组计划于1985年提出，1989年多国开始先后参与，计划于1990年正式启动。多国合作小组,“CeleraGenomics”的竞争遗传生物学家CraigVenter博士人类基因组计划于1985年提出，1989年多国开始先后参与，1142000年6月，完成了90％人类基因草图。2001年初，完成了99％人类基因草图。国际人类基因组计划合作组织立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序。三年中，草图一点点丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个减少到现在的341个。2003年4月14日，序列图绘制成功。2004年10月，人类基因组完成图公布。2005年3月，人类X染色体测序工作基本完成。2000年6月，完成了90％人类基因草图。115蛋白质组学与创新药物研究

定义：蛋白质组学(proteomics),就是从整体的角度,分析细胞内动态变化的蛋白质组成成份、表达水平与修饰状态,了解蛋白质之间的相互作用与联系,揭示蛋白质功能与细胞生命活动规律的一个新的研究领域蛋白质组学与创新药物研究定义：蛋白质组学(proteomic116Proteomicsincludesnotonlytheidentificationandquantificationofproteins,butalsothedeterminationoftheirlocalization,modifications,interactions,activities,and,ultimately,theirfunction.Proteomicsincludesnotonlyt117二、蛋白质研究的简要史1975年双向凝胶电泳技术1986年第一个蛋白质序列数据库-SWISSPROT1997年出版了第一部蛋白质组学的专著2000年3月首次发表了一个生物体的完整蛋白质组2001年6月和2001年2月公布了人类基因组框架图和序列图谱二、蛋白质研究的简要史1975年双向凝胶电泳技术118三、蛋白质组学的研究内容组成蛋白质组:一个细胞或组织或机体中所有蛋白质的时空表达状况的分析

功能蛋白质组:蛋白质的细胞定位、蛋白酶的活性、蛋白质与蛋白质相互作用的连锁关系及其由此实现的信号传递与调控作用三、蛋白质组学的研究内容组成蛋白质组:一个细胞或组织或机体1193.蛋白质组在药物开发中的应用

疾病特异性蛋白的不断发现为药物设计提供了丰富的靶点以ＤＳＰｓ为靶点,分析其分子结构,定向合成有效药物成为药物设计的理想模式3.蛋白质组在药物开发中的应用疾病特异性蛋白的不断发现为药120在病理状态下表达异常或者特异性表达的蛋白质,以及细胞信号传递通路中的关键性蛋白,都可能作为药物设计与发现的靶分子病原微生物蛋白质组研究,也有助于了解其致病的机理和发现对药物敏感的蛋白质,为新的抗生素筛选提供更合理的靶点

⑴药物靶点的发现在病理状态下表达异常或者特异性表达的蛋白质,以及细胞信号传递121⑵靶点的评价、认定与筛选的优化

加快药物靶点的认定,阐明药物的分子药理,构建更为合理的筛选模型将蛋白质组分析与组合化学的方法相结合,对结构类似物的构效关系作出比较,加速先导化合物的筛选与优化⑵靶点的评价、认定与筛选的优化加快药物靶点的认定,阐明药122⑶药物毒理学分析与临床前安全性评价

阐明药物毒副作用的发生机制鉴定和积累特定组织损伤的蛋白质标志物,为临床前安全性评价提供指标⑶药物毒理学分析与临床前安全性评价阐明药物毒副作用的发生机123生物信息学与新药开发

生物信息学研究需要什么？生物信息学与新药开发

生物信息学研究需要什么？124需要什么？数据库（DNA、蛋白质序列）各种算法（Blast,Genscan……）这样就行了吗？——用户（生物学研究人员）如何能更好的使用a和b需要什么？数据库（DNA、蛋白质序列）125Bioinformatics–aDefinition

--OxfordEnglishDictionary(Molecular)bio–informatics:bioinformaticsisconceptualisingbiologyintermsofmolecules(inthesenseofPhysicalchemistry)andapplying“informaticstechniques”(derivedfromdisciplinessuchasappliedmaths,computerscienceandstatistics)tounderstandandorganisetheinformationassociatedwiththesemolecules,onalargescale.Inshort,bioinformaticsisamanagementinformationsystemformolecularbiologyandhasmanypracticalapplications.Bioinformatics–aDefinition

126Bioinformatics:科技界一颗耀眼的新星在BIOINFORMATICS没有诞生之前，一个新药的问世需要十年时间，数亿美元的R&D，而BIOINFORMATICS已将这个过程减少三分之二，R&D的费用也相应大大减少。许多中小BIOTECH公司也看到了BIOINFORMATICS的巨大作用和潜在的商机，纷纷投资BIOINFORMATICS研究项目。Bioinformatics:科技界一颗耀眼的新星在BI127美国电脑执照--高薪阶层“BIOINFORMATICSCERTIFICATION”，这是目前最新的一门生物化学工程与电脑技术相结合的课程。包括“CBS”证书和“CBM”证书。VisualBasic

--$1195VisualC++

--$1295BioInformatics

--CBS,CBM

$2500

MIT:Course:20.01sDate:June24-28,2002Tuition:$2,500

美国电脑执照--高薪阶层“BIOINFORMATICSCE128后基因组时代后基因组时代的挑战:

1.蛋白组学:序列->结构->功能2.研究生物的生长代谢的过程和疾病的机制3.基因组药物………生物信息学离不开高性能计算机。并需要信息学家的参与。急需有自主知识产权的生物信息处理软件平台和大量高效的快速的新算法的开发及改进。后基因组时代后基因组时代的挑战:

1.蛋白组学:129MajorApplicationI:DesigningDrugsUnderstandingHowStructuresBindOtherMolecules(Function)DesigningInhibitorsDocking,StructureModelingMajorApplicationI:Designing130MajorApplicationII:FindingHomologsMajorApplicationII:Finding131MajorApplicationIII:

OverallGenomeCharacterizationOverallOccurrenceofaCertainFeatureintheGenomee.g.howmanykinasesinYeastCompareOrganismsandTissuesExpressionlevelsinCancerousvsNormalTissuesDatabases,StatisticsMajorApplicationIII:

Overall132proteomicsdataproteomicsdata133Proteomicstools

IdentificationandcharacterizationDNA->ProteinSimilaritysearchesPatternandprofilesearchesPost-translationalmodificationpredictionPrimarystructureanalysisSecondarystructurepredictionTertiarystructureTransmembraneregionsdetectionAlignmentProteomicstoolsIdentificatio134生物信息数据库种类生物信息数据库是种类繁多。近年来，世界各国的生物学家和计算机科学家合作，已经开发了几百个数据库生物信息数据库种类生物信息数据库是种类繁多。135我国生物信息学现状及问题1.我国已有强大的DNA测序中心:

华大,北方,南方,..但我们需要运算速度远比现在计算速度快的机器或方法.

2.生物信息学处理系统处于初级规模.有一些Genbank,EMBL,GCG的镜象.

(1).没有自己的完善的系统(2).没有大量新算法的开发

3.后基因组：科研单位及制药工业并未完全吸收利用生物信息学的工具.我国生物信息学现状及问题1.我国已有强大的DNA测序中心:

136现有各种生物信息学网站（公共免费的，如NCBI,EMBL）特点：数据多、全，并且具有权威性缺点：1）用户太多（全世界），国内的网慢，比如有时递交较长的序列做Blast会很长时间得不到结果2）数据库太大太多，使用不易付费的，如：eB,doubletwist,com,虽然使用方便，帮助用户在网站上保留数据，服务性好，软件也好用但是需付费，学术力量不强现有各种生物信息学网站（公共免费的，如NCBI,EMBL）137

建立自主知识产权的生物信息学处理软件平台

建立自主知识产权的生物信息学处理软件平台138时期生物信息学的作用

我们能做的序列基因组收集、存储、分析和共享信息资源能功能基因组识别基因及功能,图谱能蛋白质组鉴别和分类能治疗/研究疾病基因预测/基因芯片能？药物设计研制新药/产业化能？？我们能做什么时期生物信息学的作用我们能做的序列基因组收集、存储、分析139GenbankHTGHTG是GenBank、DDJB及EMBL为使生物学家更好地进行同源性对比搜寻高通量基因组序列而作的特殊分类。占所有DNA序列的70%以上。HTG部分包括那些通过高通量测序中心测序产生的尚未完成的DNA序列,有或没有注释。

GenbankHTGHTG是GenBank、DDJB及E140芯片技术和新药开发芯片技术和新药开发1411.2生物技术药物Biotechnologicaldrugs1.2生物技术药物142一、概念1、生物药物（biologicaldrugs）指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品。2、生物技术药物（biotechnologicaldrugs）采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。一、概念1、生物药物（biologicaldrugs）143二、生物技术药物的分类（一）按常规行业分类1、天然药物2、生化药物3、微生物药物4、生物制品二、生物技术药物的分类（一）按常规行业分类144（二）按功能与用途分类1、治疗药物2、预防药物3、诊断药物（三）按化合物类型分类

1、蛋白质多肽类药物2、脂质药物3、多糖类药物4、核酸类药物5、氨基酸类药物（二）按功能与用途分类145三、生物技术药物的来源自然来源的生物技术药物：动物、植物、微生物、海洋生物定向合成的生物技术药物：重组药物、手性药物及其经化学修饰的衍生物三、生物技术药物的来源自然来源的生物技术药物：动物、植物、146四、生物技术药物的特性1、分子结构复杂2、具有种属特异性3、治疗针对性强，疗效高4、稳定性差5、基因稳定性6、免疫原性7、体内半衰期短8、受体效应

四、生物技术药物的特性1、分子结构复杂1471.3生物技术制药Biotechnologicalpharmaceutics1.3生物技术制药148一、定义生物技术制药（biotechnologicalpharmaceutics）

采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。一、定义149二、生物技术制药的特征1、高技术2、高投入3、长周期4、高风险5、高效益二、生物技术制药的特征1、高技术150医药生物技术是整个生物技术领域中最为活跃的部分，将成为世界经济的支柱产业之一。1、基因工程药物；2、基因治疗；3、诊断试剂、酶制剂；4、动、植物医药产品；5、核酸类药物；6、利用现代生物技术改造传统生物药物。医药生物技术是整个生物技术领域中最151三、生物技术在制药中的应用基因工程制药细胞工程制药酶工程制药发酵工程制药三、生物技术在制药中的应用基因工程制药152

途径1、用克隆的基因表达生产有用的肽类和蛋白质类药物或疫苗；2、利用基因工程技术改造传统的制药工业基因工程制药途径基因工程制药153

内容1、基因工程药物品种的开发2、基因工程疫苗3、基因工程抗体4、基因诊断与基因治疗5、应用基因工程技术建立新药筛选模型6、应用基因工程技术改良菌种产生新的微生物药物7、应用基因工程技术改进药物生产工艺8、利用转基因动、植物生产蛋白质类药物基因工程制药内容基因工程制药154单克隆抗体技术动物细胞培养植物细胞培养生产次生代谢产物细胞工程制药单克隆抗体技术细胞工程制药1551、利用酶或细胞、细胞器具有的催化功能2、酶的固定化技术、流化床反应器3、完成一般化学合成难以进行的反应4、微生物转化酶工程制药1、利用酶或细胞、细胞器具有的催化功能酶工程制药156工艺改进新药研制菌种改造发酵工程制药工艺改进发酵工程制药157怎样发现新药疾病的产生机制合成和纯化药物动物实验临床1期实验临床11期实验临床111期实验怎样发现新药疾病的产生机制158Phase1ClinicalStudiesPhase1includestheinitialintrodu