苏州-牛奶过敏的诊断和治疗课件

牛奶过敏的诊断和治疗进展

苏州大学附属儿童医院武庆斌牛奶过敏的诊断和治疗进展

苏州大学附属儿童医院1提纲食品不良反应和食物过敏过敏牛奶过敏的定义、病因和发病机理如何识别牛奶过敏的胃肠道临床表现病例讨论牛奶过敏的诊断牛奶过敏的治疗食物过敏的免疫耐受疗法牛奶过敏的预后提纲食品不良反应和食物过敏过敏221世纪的流行病---过敏性疾病2005年6月28日，世界变态反应组织(WAO)联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日。越文明越过敏21世纪的流行病---过敏性疾病2005年6月28日，世3连锁过敏进程

若在嬰幼兒期間已诱发过敏机制(Sensitization)及出現过敏症状，他們在成長過程中可能會增加患上其他过敏症的风险(SarrinenU.M.&Kajosaari1995;BergmannRLetal.1998;HostA2001;SpergelJM&PallerAS2003;Rhodesetal.2001;SampsonH.A.2003;HalkenS2004;WickmanM.2005;HahnE.&BacharierL.B.2005)湿疹成年人过敏性哮喘或鼻炎喘鸣/哮喘鼻炎哮喘/鼻炎/湿疹因食物引起的过敏症状诱发过敏激发过程连锁过敏进程(SarrinenU.M.&Kajosa4中国儿童过敏人数也在急剧增加上海市0岁~14岁儿童支气管哮喘患病率10年内上升了153%中国城市儿童支气管哮喘患病率10年内上升了100%上海医学会儿科呼吸组.上海市0岁～14岁儿童支气管哮喘患病情况调查.临床儿科杂志,2002,20(3):146-149全国儿科哮喘协作组.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志，2013，51（10）：30.911.543.014.521.601.792010年7.57%中国儿童过敏人数也在急剧增加上海市0岁~14岁儿童支气管中国5TOXICNontoxicAllergyIntoleranceImmune-mediatedNon-immunemediatedEnzymaticPharmacologicUndefinedNon-IgE-mediatedIgE-mediatedAdverseReactionstoFood:PositionPaper.Allergy1995;50:623-635食品不良反应TOXICNontoxicAllergyIntoleranc6预计全球过敏性疾病人数为13亿

Allergypracticeworldwide.WAOSpecialtyandtrainingcouncilereport;ACⅡ-JWAO,2006;18:4-110常见过敏性疾病的患病率

过敏性鼻炎：17%

过敏性哮喘：11%

特应质湿疹：7%~35%

昆虫叮咬过敏：2-3.5%

食物过敏：3-5%

药物过敏：1-14%Compalatietal.AllergyprevalencesurveybyWAO.ACⅡ-JWAO2007;19:82-90食物过敏的患病率成人：1.4%-2.4%

儿童<3岁:~6%AdaptedfromSampsonHA.AdverseReactionstoFoods.AllergyPrinciplesandPractice.2003预计全球过敏性疾病人数为13亿AdaptedfromSa7食物过敏:90%源于5种食物牛奶蛋白:是最常见的婴儿食物过敏原是普通婴儿配方最常用的蛋白质来源Inadults:85%ofreactionscausedby:Peanut -TreenutsFishShellfish食物过敏:90%源于5种食物牛奶蛋白:Inadults:8婴幼儿时期各种食物的过敏进程牛奶鸡蛋花生,鱼,海产品等…prevalenceage3yrs5yrs6months婴幼儿时期各种食物的过敏进程牛奶prevalenceage39牛奶过敏(CMA)的定义机体对牛奶蛋白产生的由免疫机制介导的不良反应(IgE介导或非IgE介导)牛奶过敏(CMA)的定义10CMA是小儿最常见的食物过敏

欧美发达国家，婴儿牛奶过敏发生率2%～7.5%50%牛奶过敏的婴儿可能对其它食物过敏

50～80%牛奶过敏婴儿可能出现吸入性过敏原过敏牛奶过敏婴儿存在哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等特应性疾病的发病风险

母乳喂养过敏的发病率为0.5%Burkesetal.JPediatr.1998,132(1):132-610

MooreMM-Pediatrics-01-MAR-2004;113:468-74CMA是小儿最常见的食物过敏欧美发达国家，婴儿牛奶过敏11食物激发确诊CMA的流行病学丹麦:1,749名新生儿随访12月，确诊39例(2.22%)国民儿童。芬兰:6,209名新生儿随访15月，双盲食物激发实验（DBPCFC）确诊118例(1.9%)

。挪威:193名早产儿和416名足月儿，确诊27例(4.9%)

。所有病例在6月前出现过敏症状。怀特岛:969名新生儿随访12月，21例(2.16%)

确诊CMA，仅有2例(0.21%)为IgE介导的CMA。荷兰:1,158名小婴儿随访一年，26例(2.24%)

确诊，211例(18.2%)疑似。FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.食物激发确诊CMA的流行病学丹麦:1,749名新生儿随访12牛奶蛋白质组成及变应原人乳不含此蛋白0-80%反应比例13-80%0-88%极少100%91.7%牛奶蛋白质组成及变应原人乳不含此蛋白0-80%反应比例1313消化能力与牛奶蛋白变应原的关系目前不清楚消化能力与牛奶蛋白变应原的关系煮沸、巴氏消毒、超高压处理，甚至婴儿配方粉的蒸发处理，乳汁变应原能够保持其生物活性为减少深度水解配方粉得变应原性，须经过加热、超滤和高压处理依据蛋白结构，水解配方粉分为部分和深度水解，但是目前缺乏统一的标准大量数据证明水解配方粉用于婴儿CMA有效消化能力与牛奶蛋白变应原的关系目前不清楚消化能力与牛奶蛋白变14牛和绵羊、山羊均属牛科类动物，乳汁蛋白有高度同源性与人类以及猪、马、驴、骆驼等乳汁蛋白结构不相同人乳和骆驼乳汁不含Bosd5（Beta-lactoglobulin）

牛奶变应原交叉反应性牛和绵羊、山羊均属牛科类动物，乳汁蛋白有高度同源性牛奶变应原15CMA的免疫学机制肠道屏障异常：新生儿肠道非特异性和特异性屏障功能发育不完善，肠道通透性高,肠道通过大分子增加。感染、抗生素干扰肠道屏障口服免疫耐受：特应质或过敏体质的家族遗传性是主要的危险因素之一过早予以配方奶粉喂养。免疫功能不成熟母乳对肠道粘膜屏障的保护作用。但母亲有特异质，或饮用奶制品，可能具有致敏作用添加辅食的时间环境因素FerreiraCT,SeidmanE.Foodallergy:apracticalupdatefromthegastroenterologicalviewpoint.JPediatr(RioJ).2007;83(1):7-20CMA的免疫学机制肠道屏障异常：新生儿肠道非特异性和特异性屏16口服免疫耐受口服免疫耐受是指对摄入的无损害抗原做出下调的免疫反应，成熟的淋巴结细胞对摄入的食物抗原呈现低反应性。胃酸、消化酶的作用破坏牛奶的抗原免疫原性。动物实验证实，干扰牛奶的消化过程，抑制牛奶的免疫耐受，出现牛奶致敏。往小鼠空肠注射未处理的牛血清白蛋白(BSA)，即可引起致敏；注射处理过的多肽BSA，可诱导免疫耐受。肝脏参与高剂量食物抗原的免疫耐受，机制与肠道相似。口服免疫耐受口服免疫耐受是指对摄入的无损害抗原做出下调的免疫17口服免疫耐受DC发挥着关键作用：携带牛奶蛋白，迁移到肠系膜淋巴结，在此淋巴结内诱导CD4T细胞的分化。TLR识别食物抗原，如何影响Treg的机制不清楚。免疫耐受基本的机制是介导T细胞的缺失、无能、抑制、“无知”和凋亡。

耐受与敏感之间的平衡取决于以下因素：1)遗传背景，2)抗原的天然特性和抗原的量，3)暴露的频率，4)第一次抗原暴露的年龄，5)宿主的免疫状态，6)抗原传输的途径：母乳和其他。口服免疫耐受DC发挥着关键作用：携带牛奶蛋白，迁移到肠系膜淋18口服免疫耐受诱导机制小剂量抗原诱导Treg大剂量抗原诱导无能/缺失视黄酸口服免疫耐受诱导机制小剂量抗原诱导Treg大剂量抗原诱导视黄19增强免疫应答促进免疫细胞的增殖分化黏膜通透性下降，抵御病原菌入侵分泌性IgA增加肠道菌群持续训练宫内无菌状态不成熟的免疫系统完全被动免疫出生后健康菌群建立免疫系统发育成熟激活主动免疫正常肠道菌群的建立对免疫系统的发育具有重要意义对肠道黏膜免疫系统的发育和激活？促进肠粘膜修复，维护机械屏障的完整性，抵御病原菌入侵？增强免疫应答促进免疫细胞的增殖分化黏膜通透性下降，抵御病原菌健康和过敏受试者对变应原的免疫应答的构成变应原-特异性T-细胞反应健康非过敏者

1.无或低剂量暴露：无T细胞增殖或IL反应，无超敏反应；2.低剂量暴露：PBMCs的Th0反应和特异性T细胞的克隆二者低频反应；3.高剂量暴露：TR1，尤其是IL-10为主的高频反应过敏者

TH2的反应是数量不同的IL-4，IL-5和IL-13，可检测到低水平的IL-10和IFN-γ

变应原SIT

变应原诱导T细胞增殖减少，TH1和TH2细胞因子减少，Treg增加血清特异性抗体

健康非过敏者

1.无或低剂量暴露：检测不到，无超敏反应；2.低剂量暴露：检测到IgG1,IgG4和IgA;3.高剂量暴露：高水平的IgG4,可检测到IgG1，IgA，和IgE;过敏者

相对高含量的IgE，同时可检测到低或高水平的IgG1，IgG4和IgA变应原SIT

诱导特异性IgG4出现，相当时间后特异性IgE水平下降

健康和过敏受试者对变应原的免疫应答的构成变应原-特异性T-细21FcereceptorIGEBINDINGMASTCELL,BASOPHILALLERGENDENDRITICCELLProcessedallergenTH2CELLATOPICBACKGROUNDIL-4,IL-13IGESECRETINGCELLIGECROSS-LINKINGBYTHEALLERGENCHEMICALMEDIATORSleukotrienehistamineCytokines(IL-4,IL-5,TNF-a)过敏反应,急性过敏反应,哮喘IgE-介导的CMA发病机理致敏触发FcereceptorIGEBINDINGMASTCE22非IgE-介导的CMA是多种因素参与：

IgA或IgG抗体-牛奶蛋白抗原免疫复合物（III变态反应）牛奶蛋白抗原直接刺激T细胞（IV变态反应）这些变态反应的结果：

细胞因子释放和牛奶蛋白特异性抗体产生增多，导致炎症的级联反应错综复杂的免疫反应致使临床症状的延迟出现这2种的变态反应的临床症状会相互重叠，依据病史很难确诊。非IgE-介导的CMA发病机理BrillH.Approachtomilkproteinallergyininfants.CanFamPhysician2008;54:1258-1264非IgE-介导的CMA是多种因素参与：非IgE-介导的CMA23非IgE-介导的CMA发病机理Non-IgEMediated？非IgE-介导的CMA发病机理Non-IgEMediate24食物特异性IgG与IgG4食物特异性IgGIgG是血清中含量最高的免疫球蛋白，最重要的抗感染分子食物特异性IgG是否介导Ⅲ变态反应目前有一些证据，但没有得到公认食物不耐受的命名不具科学性食物特异性IgG4IgG1：激活补体和结合吞噬细胞的能力IgG2：对多糖抗原的免疫和应答IgG3：对蛋白质及多肽类抗原的免疫应答IgG4：参与过敏反应，IgG4相关性疾病食物特异性IgG4：特异性强于IgG，与IBS有一定的相关性，IBD饮食回避后症状显著改善食物特异性IgG与IgG4食物特异性IgGIgG是血清中含量25食物特异性IgG与IgG4高度相关性一项RCT有关150名IBS的研究，特异性IgG阳性病例对相关特异性食物回避12周，较对照组症状显著改善。Atkinsonetal.,2004几项非RCT有关慢性疾病症状：胃肠道、偏头痛、鼻鼻窦、喉等，疲劳，皮肤搔痒以及行为问题，对特异性IgG食物回避2周以上，症状改善。Reesetal.,2005;HardmanandHart,2007;Dixon,2000;儿童食物特异性IgE升高，同时检测到大多数特异性IgG4亦增高。MCGOWANETAL.JALLERGYCLINIMMUNOL,2014目前的认识基础研究没有证据表明：IgA,IgM,IgG,和IgG亚群参与食物过敏反应。SampsonHA,etal.JAllergyClinImmunol2014特异性IgG4,捕获变应原先于其到达效应细胞结合的IgE，有效预防肥大细胞和碱性细胞的激活。IgG4作为引入变应原剂量的一个标志

，具有调节变应原的免疫反应的能力。特异性免疫疗法（SIT）发现变应原特异性IgG4可能是通过对变应原结合，直接竞争和‘阻断’相同表位的IgE作用。SIT显示特异性IgG4有10-100倍的升高

。IgG4是SIT阻断IgE介导变态免疫反应一个标志。AkdisCA,AkdisM..JournalofAllergyandClinicalImmunology,2011,127(1):18-27.食物特异性IgG与IgG4高度相关性一项RCT有关150名I26炎症过程发生部位在胃肠道，免疫炎症致使肠上皮细胞处于高通透性状态，可能会增加暴露牛奶蛋白抗原。TNF-α和TNF-γ拮抗TGF-β和IL-10介导的口服免疫耐受。

炎症过程发生部位在胃肠道，免疫炎症致使肠上皮细胞处于高通透性27非IgE-介导的CMA发病机理的新认识免疫复合物激活补体参与，或T细胞/肥大细胞/神经元相互作用引起平滑肌活动和肠动力的功能性改变。推测T细胞通过分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-13和GM-CSF,激活嗜酸性细胞、浆细胞、嗜碱性细胞和巨噬细胞。牛奶蛋白过敏原激活巨噬细胞，后者可以分泌细胞因子（IL-1,IL-6,IL-8,GM-CSF,TNF-ɑ）和血管活性介质，如PAF和白三烯，这些活性物质加重细胞的炎症。受到累积的肠上皮细胞释放细胞介质（IL-1,IL-6,IL-8,IL-11,GM-CSF）、趋化因子（RANTES,MCP-3,MCP-4,eotaxin）以及其他介质（白三烯,PGs,15-HETE,endothelin-1）。以上反应结果:慢性的细胞炎症以及出现CMA的临床症状。RANTES：regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecretedMCP：单核细胞趋化蛋白；Eotaxin：嗜酸细胞活化趋化因子；15-HETE：15-羟化二十烷四烯酸；endothelin：内皮素FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.非IgE-介导的CMA发病机理的新认识免疫复合物激活补体参与28CMA症状出现的时间喂养牛奶后，出现过敏症状的时间在1-36周不等75%-90%的患儿在4周内出现症状2-23%在母乳喂养期间出现症状一少部分患儿在第一次喂饲配方奶及出现症状临床上没有特定的症状

SaarinenKM.Riskfactorsandcharacteristicsofcow’smilkallergyCOW'S.MedicalFacultyoftheUniversityofHelsinki，Helsinki，2000：1-72CMA症状出现的时间喂养牛奶后，出现过敏症状的时间在1-3629CMA症状出现的比例1000名牛奶过敏婴儿出一种以上的过敏症状比例是55%特应性+胃肠道症状22%胃肠道症状9%特应性症状5%急性IgE、特应性和胃肠道症状4%特应性、胃肠道症状和生长发育迟缓3%胃肠道症状和生长发育迟缓

约98%有临床症状

CMA症状出现的比例1000名牛奶过敏婴儿出一种以上的过敏症30速发型过敏反应的表现摄入牛奶数分钟到一个小时出现过敏症状皮肤黏膜：搔痒、荨麻疹、湿疹，嘴唇、舌、面部、咽部水肿消化系统：恶心、呕吐、腹泻、肠胀气、肠痉挛呼吸系统：流涕、喷嚏、鼻塞、咳嗽、喘息甚至过敏性休克（罕见）

临床上容易识别和诊断为CMA速发型过敏反应的表现摄入牛奶数分钟到一个小时出现过敏症状临31苏州-牛奶过敏的诊断和治疗课件32IgE-介导的I型超敏反应IgE-介导的I型超敏反应33任何年龄都会对牛奶过敏，但绝大多数患儿在12个月龄前出现症状，常在进食配方奶粉一周后出现过敏症状。反刍或反流、厌食或拒食、呕吐、腹泻、粘液便伴直肠出血等，导致严重营养不良或生长发育落后、水肿型营养不良、低钙血症和佝偻病等。机制可能是IgE-介导和细胞免疫介导的混合型变态反应，或细胞免疫介导的变态反应。BenhamouAH,SchäppiMGTempia，etal.SwissMedWkly2009;139:300-307.迟发型CMA识别比较困难任何年龄都会对牛奶过敏，但绝大多数患儿在12个月龄前出现症状34CMA

的种类CMA的种类35CMA的消化道表现邵洁.儿童食物过敏的诊断和治疗.中华医学会视听教材2009CMA的消化道表现邵洁.儿童食物过敏的诊断和治疗.中华医学会36CMA症状为基础的临床评分

（牛奶蛋白不耐受评分-1）

CMA症状为基础的临床评分

（牛奶蛋白不耐受评分-1）37CMA症状为基础的临床评分

（牛奶蛋白不耐受评分-2）

VandenplasY,DeGreefE,DevrekerT.Treatmentofcow'smilkproteinallergy[J].Pediatricgastroenterology,hepatology&nutrition,2014,17(1):1-5.总分值>=12分有意义：至少有2个症状，分值大；多数伴有3个症状。此量表不能筛查出急性过敏症状的婴幼儿（IgE介导的）CMA症状为基础的临床评分

（牛奶蛋白不耐受评分-2）38IgE介导或细胞介导新生儿和小婴儿国内较少报道症状：因嗜酸性粒细胞炎症侵犯的部位及程度而表现不同如胃肠道受累范围广、病程长、病情重者常表现有体重下降、生长迟缓、吞咽困难、呕吐腹泻、便血、严重病例可有缺铁性贫血嗜酸性粒细胞侵润性炎症可导致胃肠道梗阻、低蛋白血症和蛋白丢失肠病，可致水肿、腹水病理检查：嗜酸细胞侵润，外周血嗜酸细胞增多中国新生儿科杂志.2009;24:270-2过敏性嗜酸细胞性胃肠炎IgE介导或细胞介导中国新生儿科杂志.2009;24:2739食物蛋白诱发胃肠综合征（FPIES）

非-IgE介导，典型的牛奶和大豆诱导常见牛奶和大豆过敏疾病谱可能包括婴儿过度哭闹、便秘、隐性便血#Solidfoodsimplicated:fish,corn,chicken,turkey,vegetablesNowak-WegrzynetalPediatrics2003

ZapateroRemonLetal.AllergolImmunopathol2005食物蛋白诱发胃肠综合征（FPIES）

非-IgE介导，典40好发于8-12月的婴儿，母乳喂养的婴儿可能会延迟发病临床表现：

不安、烦躁

喂奶后1-3小时反复呕吐

血性腹泻，个别可致脱水

贫血

腹胀

生长发育迟缓

对食鱼、贝类过敏的年长儿童可能会出现相似表现：延迟发作的顽固的恶心、痉挛性腹痛和反复发作呕吐病理检查：黏膜总体完好，可见隐窝脓肿和广泛炎症细胞侵润，小肠可见炎症及绒毛损伤预后：18个月50%可恢复，3岁90%恢复非IgE介导:胃肠道食物蛋白诱导的

小肠结肠炎综合征

AdaptedfromJAllergyClinImmunol.2004;113:808-809临床表现与败血症、急腹症等其他更为常见的儿科疾病相似，常被误诊非IgE介导:胃肠道食物蛋白诱导的

小肠结肠炎综合征41胃肠道食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征:

16-YearExperience35例确诊前多次发病，共发作66次最初发病年龄平均5.5月29例对一种食物反应，6例对2种食物反应10例行食物激发实验，反应时间0.8-2.5小时Children’sHospitalatWestmead,Sydney,Australia警示：FPIES非常容易误诊Pediatrics2009;123:e459–e464胃肠道食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征:

16-YearE42CMA引起小儿便秘有争论部分便秘患儿血清显示免疫机制异常支持CMA，但仍缺乏便秘和CMA之间生理学、免疫学和生化相互关系的有利证据。停止牛奶摄入，70%的患儿便秘症状改善。内镜以及活检免疫组化证实便秘与CMA有关。现有的报道：婴幼儿的便秘是由IgE介导，成人是由非IgE介导。由CMA引起的便秘，常伴有肛裂和直肠嗜酸性细胞增多，表现为：排便疼痛、肛周红斑或湿疹以及肛裂。限制牛奶12月，即可耐受，饮奶不再发生便秘。CarroccioA,IaconoG.Chronicconstipationandfoodhypersensitivity–anntriguingrelationship.AlimentPharmacolTher.2006;24:1295–1304.CMA引起小儿便秘有争论部分便秘患儿血清显示免疫机制异常支持43

特异性IgE的检测/皮肤点次试验饮食回避及食物激发试验激发试验

开放性牛奶激发试验

双盲、安慰剂对照的牛奶激发试验(DBPCCMC)

CMA的诊断特异性IgE的检测/皮肤点次试验CMA的诊断44

100%确诊率与SPT皮丘直径

<2岁 >2岁

Cowmilk >3mm？ >6mm？Egg >5mm >7mmPeanut >4mm >8mmSporikRetal.,ClinExpAllergy2000;30:1540-1546HillD.J.etal,PaediatrAllergyImmunol2004:15:435＜12月SPT敏感率低(0.55,95%CI:0.49–0.61)特异性(0.75,95%CI:0.69–0.80）1岁以上SPT敏感率较高(0.81,95%CI:0.77–0.85)，特异性（0.72,95%CI:0.68–0.76).100%确诊率与SPT皮丘直径 45牛奶SPT阳性表示是IgE-介导的变态反应。牛奶SPT直径为≥3mm，有49–70%病人可以不做口服食物激发试验，误诊率为5–6%。牛奶SPT≤3mm判断为阴性，约67–72%不必做口服食物激发试验，误诊率为2–4%。牛奶SPT直径为≥3mm不能作为简单的诊断依据，需要进行口服食物激发试验确诊。FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.牛奶SPT阳性表示是IgE-介导的变态反应。Fiocchi46SPT的影响因素应经激发试验确诊（病史曾有明确高度过敏症状者，可考虑SIgE）婴儿皮肤肥大细胞数量和体内IgE过低SPT阴性预报正确率仅为80%-85%病史提示食物过敏，SPT结果＜3mm的婴幼儿（＜18个月者），或大的红晕而丘疹＜3mm尚不能确定者SPT的影响因素应经激发试验确诊（病史曾有明确高度过敏症状者47SPT的影响因素激素对SPT结果的影响短期口服激素(30mg／w)不抑制SPT反应。长期口服激素(>20mg/day)可出现免疫抑制。TaskForceonAllergySkin：TestingInVivoDiagnosticTestsofImmediateHypersensitivityReactions．9/04/2008PHILIPPINESOCIETYOFALLERGY,ASTHMAANDIMMUNOLOGY,INC吸入激素是否抑制尚未研究，但吸入激素的全身作用小，可能对SPT反应抑制小。SPT的影响因素激素对SPT结果的影响TaskForce48特异性IgE的检测牛奶特异性IgE对诊断CMA的特异性和敏感性无法取代食物激发试验。食物激发试验用于诊断CMA，无须测定特异性IgE抗体。FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.特异性IgE的检测牛奶特异性IgE对诊断CMA的特异性和敏感49经口食物激发试验(OFC)经口食物激发试验(OFC)是诊断的金标准开放式（参与试验都知道是牛奶）；单盲（只有医生知道是否是牛奶）；双盲、安慰剂对照的牛奶激发试验(DBPCCMC)。速发型：2小时内；迟发型：2小时—数天，最长14天。对象是：SPT阳性、特异性IgE≥0.35IU/L，以及高度怀疑CMA，SPT以及特异性IgE阴性的病例；经口食物激发试验(OFC)经口食物激发试验(OFC)是诊断的50饮食回避试验病史中胃肠道症状明显，而SPT与SIgE结果均不明确者，可进行诊断性治疗，采用饮食回避。方法：首先告知患者记录症状2周。随后进行可疑食物回避2周,如果食物回避2周后症状无明显改善，则患者主诉症状未必与该食物有关,或许存在其他原因。如饮食回避后症状改善,可初步诊断，确诊则仍需要进一步进行激发试验。饮食回避试验病史中胃肠道症状明显，而SPT与SIgE结果均不51诊断病史和实验室检查结合诊断过敏History病史No(-)*实验室检查No(-)NotClear(±)

Indicator(+)NoNoOFCOFCOFCOFCOFCOFCIndicator(+)NotClear(±)Allergy*SPTSIgE诊断病史和实验室检查结合诊断过敏History病史No(52临床表现不能用感染、外科急腹症、先天遗传代谢病等解释的突发性呕吐、昏睡、面色苍白、腹泻，而数小时前有新食物再次摄入家族史和既往史父母特应性体质，食物过敏史实验室检查IgE阴性不能排除诊断，特异性IgG和皮肤斑贴试验可能阳性诊断性治疗直肠结肠镜检查中国新生儿科杂志.2009;24:270-2非IgE介导食物过敏性胃肠道疾病的诊断临床表现中国新生儿科杂志.2009;24:270-2非I53CMA的治疗牛奶蛋白回避是主要的治疗方法。母乳喂养、2岁以上儿童不必使用替代配方粉。2岁以下儿童必须使用替代配方粉。CMA的治疗牛奶蛋白回避是主要的治疗方法。54不同国家治疗CMA的推荐不同国家治疗CMA的推荐55小于1岁配方奶喂养儿童疑有轻-中度CMA检查：SPT特异性IgE病史不详的速发反应：呕吐口周综合征、血管神经水肿喘息、鼻炎、干咳病史明确执行饮食回避，无须食物激发迟发反应：轻、中变应性皮炎腹泻、血便、缺铁性贫血GERD、便秘（排除其他原因）婴儿肠绞痛轻度变应性皮炎：无CMA病史，不限制饮食检查：SPT、特异性IgE、大便嗜酸性细胞或血便饮食回避2-4周（胃肠道症状回避4周）：深度水解配方粉＞6月，大豆配方粉（无胃肠道症状者）特异性IgE阳性、明确CM速发反应是症状改善？否口服激发实验（特异性IgE阳性/SPT阳性）回避牛奶至少6月或年龄至9-12月，GERD可适当缩短时间阳性阴性常规配方奶喂养特异性IgE阳性特异性IgE阴性变应性皮炎氨基酸配方粉口服激发实验未改善常规配方奶喂养Caffarellietal.ItalianJournalofPediatrics2010,36:5小于1岁配方奶喂养儿童疑有轻-中度CMA检查：病史不详的速发56小于1岁配方奶喂养儿童疑有重度CMA速发反应：咽喉水肿重症哮喘发作或呼吸窘迫速发型过敏反应迟发反应：慢性腹泻、慢性呕吐、拒食和发育不良血便伴有缺铁性贫血低蛋白丢失肠病伴有低蛋白血症嗜酸性食管-胃肠病（活检证实）相应专科会诊SPT、特异性IgE测定饮食回避：大豆配方粉（＞6月）或深度水解粉或氨基酸粉12月龄后行口服激发实验，不宜在6-12做激发实验监护下使用深度水解粉和大豆粉，不耐受给予氨基酸粉是症状改善？否饮食回避6-12月后行CM激发实验或年龄1岁以上常规配方奶喂养深度水解粉或氨基酸粉发育不良、贫血、低蛋白血症：氨基酸粉10天—6周后，可试转换深度水解粉Caffarellietal.ItalianJournalofPediatrics2010,36:5小于1岁配方奶喂养儿童疑有重度CMA速发反应：迟发反应：57母乳喂养儿疑有CMA：变应性皮炎、呕吐、腹泻、血便、GERD发育不良，婴儿肠绞痛临床评估和过敏家族史如果必要时母亲饮用深度水解粉或大豆配方粉（婴儿＞6月）12月龄后行口服激发实验，不宜在6-12做激发实验是轻度症状否母亲食牛奶一周不再限制母亲饮食孕母回避牛奶制品2-4周中、重度症状无饮食限制检查：SPT、特异性IgE、大便嗜酸性细胞或血便症状改善症状变化是否孕母回避牛奶制品Caffarellietal.ItalianJournalofPediatrics2010,36:5母乳喂养儿疑有CMA：变应性皮炎、呕吐、腹泻、血便、GERD58婴儿食物过敏饮食治疗的意义缓解即时症状，保证患儿正常生长发育和生活质量阻断“过敏进程（allergymarch）”,即防止随后各年龄期其他过敏性疾病的发生。

邵洁.中华儿科杂志2006年44；684

中华医学会免疫学组.中华儿科杂志2007年45；824婴儿食物过敏饮食治疗的意义缓解即时症状，保证患儿正常生长发育59婴儿食物过敏的饮食治疗:替代母乳或牛奶配方奶粉CMA婴儿可用哪些配方奶粉?大豆配方奶?水解蛋白配方奶粉? 乳清蛋白，酪蛋白，其他蛋白质? 加或不加乳糖

加或不加MCT氨基酸配方奶粉?婴儿食物过敏的饮食治疗:CMA婴儿可用哪些配方奶粉?60还存在过敏？大豆蛋白生物学效价蛋白质含量

植酸植物雌激素大豆蛋白婴儿配方奶粉?EUSCFReport2003,EUDirectiveonInfantFormulaandFollow-onFormula2006还存在过敏？大豆蛋白婴儿配方奶粉?EUSCFRepor61结论：深度水解配方和氨基酸配方，

而不是部分水解配方，是牛乳过敏个体的最佳选择结论：深度水解配方和氨基酸配方，62口服免疫疗法OralIT(OIT)swallowedwithfoodopenandblindedstudiesmg–gmsoffoodCMA的口服免疫疗法临床效果不确切。频繁和严重的副作用制约着临床受益。口服免疫疗法OralIT(OIT)CMA的口服免疫疗法63Fig1JournalofAllergyandClinicalImmunology

2011127,18-27DOI:(10.1016/j.jaci.2010.11.030)Copyright©2010AmericanAcademyofAllergy,Asthma&ImmunologyTermsandConditionsFig1JournalofAllergyandC64Fig2JournalofAllergyandClinicalImmunology

2011127,18-27DOI:(10.1016/j.jaci.2010.11.030)Copyright©2010AmericanAcademyofAllergy,Asthma&ImmunologyTermsandConditionsFig2JournalofAllergyandC65加热（高温)后的牛奶和鸡蛋可能的

免疫治疗效果

Lemon-MuleH.JACI2008:122:977;Nowak-WegrzynA.JACI2008:122:342;SchrefflerWG.JACI2009:123:43~75%通过口服耐受试验，过敏儿童对加热制品的耐受

RegulatoryTcells

Associatedwithreductionsin:specificIgEPSTbasophilactivationTregactivation加热（高温)后的牛奶和鸡蛋可能的

免疫治疗效果Lemon-66食物口服免疫耐受疗法的反应模式

Nowak-WegrzynJACIMarch2011食物口服免疫耐受疗法的反应模式Nowak-Wegrzyn67Maintenance*FoodChallenge#1(OFC1)Desensitization4000mgInitialescalationday–6mg1peanut=300mg Varshneyetal.JACIMarch2011DoseEscalationPeanutorPlaceboStudydesign:double-blindRCTpeanutOIT

DukeandArkansas

Maintenance*FoodChallenge#168Maintenance*FoodChallenge#1(OFC1)FoodChallenge#2(OFC2)FoodChallenge#3(OFC3)Desensitization

ToleranceMeetcriteriaforassessingtolerance4000mg1moInitialescalationday–6mg1peanut=300mgOffOIT Varshneyetal.JACIMarch2011DoseEscalationPeanutorPlaceboStudydesign:double-blindRCTpeanutOIT

DukeandArkansas

Maintenance*FoodChallenge#169VariablesinOITstudiestodateVariablesinOITstudiestoda70食物特异性IgG4过敏的免疫治疗过程中发现：食物特异性IgE水平下降，食物特异性的IgG4的水平升高，意味着食物耐受的产生口服脱敏：肥大细胞、碱性细胞活性下降，食物特异性的IgG4的水平升高牛奶特异性IgE水平不降，特异性IgG4升高花生特异性IgE水平下降，

花生诱导的IL-5、IL-4下降，特异性IgG4升高，IL-10上升AnnaN-WandSampsonHA.JAllergyClinImmunol.2011March;127(3):558–573.食物特异性IgG4过敏的免疫治疗过程中发现：食物特异性IgE71苏州-牛奶过敏的诊断和治疗课件72CMA的转归大多数儿童在头3年内，对CMA能达到自行缓解，机理不清楚有一项研究显示：各年龄：1岁、2岁、3岁分别对牛奶蛋白产生耐受是：30%,、54%,、70%坚果类的过敏是长久的CarroccioA,MontaltoGetal.Evidenceofverydelayedclinicalreactionstocow’smilkincow’smilk-intolerantpatients.Allergy.2000;55:574-579.CMA的转归大多数儿童在头3年内，对CMA能达到自行缓解，机73CMA的转归大多数儿童在头3年内，对CMA能达到自行缓解，机理不清楚有一项研究显示：各年龄：1岁、2岁、3岁分别对牛奶蛋白产生耐受是：30%,、54%,、70%坚果类的过敏是长久的CarroccioA,MontaltoGetal.Evidenceofverydelayedclinicalreactionstocow’smilkincow’smilk-intolerantpatients.Allergy.2000;55:574-579.SpergelJM.Naturalhistoryofcow’smilkallergy[J].JournalofAllergyandClinicalImmunology,2013,131(3):813-814.CMA的转归大多数儿童在头3年内，对CMA能达到自行缓解，机74小结CMA是小儿最常见的食物过敏之一。婴儿牛奶过敏发生率约2％～3％引起CMA的原因尚不完全明了。特应质的家族遗传性、过早暴露牛奶抗原、环境因素等是重要的原因CMA出现过敏症状的时间在1-36周不等。反应类型有速发型、亚速发型和迟发型IgE介导CMA临床上容易识别非IgE介导CMA胃肠道的临床表现复杂，临床识别困难CMA的诊断和治疗CMA的预后小结CMA是小儿最常见的食物过敏之一。婴儿牛奶过敏发生率约275牛奶过敏的诊断和治疗进展

苏州大学附属儿童医院武庆斌牛奶过敏的诊断和治疗进展

苏州大学附属儿童医院76提纲食品不良反应和食物过敏过敏牛奶过敏的定义、病因和发病机理如何识别牛奶过敏的胃肠道临床表现病例讨论牛奶过敏的诊断牛奶过敏的治疗食物过敏的免疫耐受疗法牛奶过敏的预后提纲食品不良反应和食物过敏过敏7721世纪的流行病---过敏性疾病2005年6月28日，世界变态反应组织(WAO)联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日。越文明越过敏21世纪的流行病---过敏性疾病2005年6月28日，世78连锁过敏进程

若在嬰幼兒期間已诱发过敏机制(Sensitization)及出現过敏症状，他們在成長過程中可能會增加患上其他过敏症的风险(SarrinenU.M.&Kajosaari1995;BergmannRLetal.1998;HostA2001;SpergelJM&PallerAS2003;Rhodesetal.2001;SampsonH.A.2003;HalkenS2004;WickmanM.2005;HahnE.&BacharierL.B.2005)湿疹成年人过敏性哮喘或鼻炎喘鸣/哮喘鼻炎哮喘/鼻炎/湿疹因食物引起的过敏症状诱发过敏激发过程连锁过敏进程(SarrinenU.M.&Kajosa79中国儿童过敏人数也在急剧增加上海市0岁~14岁儿童支气管哮喘患病率10年内上升了153%中国城市儿童支气管哮喘患病率10年内上升了100%上海医学会儿科呼吸组.上海市0岁～14岁儿童支气管哮喘患病情况调查.临床儿科杂志,2002,20(3):146-149全国儿科哮喘协作组.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志，2013，51（10）：30.911.543.014.521.601.792010年7.57%中国儿童过敏人数也在急剧增加上海市0岁~14岁儿童支气管中国80TOXICNontoxicAllergyIntoleranceImmune-mediatedNon-immunemediatedEnzymaticPharmacologicUndefinedNon-IgE-mediatedIgE-mediatedAdverseReactionstoFood:PositionPaper.Allergy1995;50:623-635食品不良反应TOXICNontoxicAllergyIntoleranc81预计全球过敏性疾病人数为13亿

Allergypracticeworldwide.WAOSpecialtyandtrainingcouncilereport;ACⅡ-JWAO,2006;18:4-110常见过敏性疾病的患病率

过敏性鼻炎：17%

过敏性哮喘：11%

特应质湿疹：7%~35%

昆虫叮咬过敏：2-3.5%

食物过敏：3-5%

药物过敏：1-14%Compalatietal.AllergyprevalencesurveybyWAO.ACⅡ-JWAO2007;19:82-90食物过敏的患病率成人：1.4%-2.4%

儿童<3岁:~6%AdaptedfromSampsonHA.AdverseReactionstoFoods.AllergyPrinciplesandPractice.2003预计全球过敏性疾病人数为13亿AdaptedfromSa82食物过敏:90%源于5种食物牛奶蛋白:是最常见的婴儿食物过敏原是普通婴儿配方最常用的蛋白质来源Inadults:85%ofreactionscausedby:Peanut -TreenutsFishShellfish食物过敏:90%源于5种食物牛奶蛋白:Inadults:83婴幼儿时期各种食物的过敏进程牛奶鸡蛋花生,鱼,海产品等…prevalenceage3yrs5yrs6months婴幼儿时期各种食物的过敏进程牛奶prevalenceage384牛奶过敏(CMA)的定义机体对牛奶蛋白产生的由免疫机制介导的不良反应(IgE介导或非IgE介导)牛奶过敏(CMA)的定义85CMA是小儿最常见的食物过敏

欧美发达国家，婴儿牛奶过敏发生率2%～7.5%50%牛奶过敏的婴儿可能对其它食物过敏

50～80%牛奶过敏婴儿可能出现吸入性过敏原过敏牛奶过敏婴儿存在哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等特应性疾病的发病风险

母乳喂养过敏的发病率为0.5%Burkesetal.JPediatr.1998,132(1):132-610

MooreMM-Pediatrics-01-MAR-2004;113:468-74CMA是小儿最常见的食物过敏欧美发达国家，婴儿牛奶过敏86食物激发确诊CMA的流行病学丹麦:1,749名新生儿随访12月，确诊39例(2.22%)国民儿童。芬兰:6,209名新生儿随访15月，双盲食物激发实验（DBPCFC）确诊118例(1.9%)

。挪威:193名早产儿和416名足月儿，确诊27例(4.9%)

。所有病例在6月前出现过敏症状。怀特岛:969名新生儿随访12月，21例(2.16%)

确诊CMA，仅有2例(0.21%)为IgE介导的CMA。荷兰:1,158名小婴儿随访一年，26例(2.24%)

确诊，211例(18.2%)疑似。FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-125.食物激发确诊CMA的流行病学丹麦:1,749名新生儿随访87牛奶蛋白质组成及变应原人乳不含此蛋白0-80%反应比例13-80%0-88%极少100%91.7%牛奶蛋白质组成及变应原人乳不含此蛋白0-80%反应比例1388消化能力与牛奶蛋白变应原的关系目前不清楚消化能力与牛奶蛋白变应原的关系煮沸、巴氏消毒、超高压处理，甚至婴儿配方粉的蒸发处理，乳汁变应原能够保持其生物活性为减少深度水解配方粉得变应原性，须经过加热、超滤和高压处理依据蛋白结构，水解配方粉分为部分和深度水解，但是目前缺乏统一的标准大量数据证明水解配方粉用于婴儿CMA有效消化能力与牛奶蛋白变应原的关系目前不清楚消化能力与牛奶蛋白变89牛和绵羊、山羊均属牛科类动物，乳汁蛋白有高度同源性与人类以及猪、马、驴、骆驼等乳汁蛋白结构不相同人乳和骆驼乳汁不含Bosd5（Beta-lactoglobulin）

牛奶变应原交叉反应性牛和绵羊、山羊均属牛科类动物，乳汁蛋白有高度同源性牛奶变应原90CMA的免疫学机制肠道屏障异常：新生儿肠道非特异性和特异性屏障功能发育不完善，肠道通透性高,肠道通过大分子增加。感染、抗生素干扰肠道屏障口服免疫耐受：特应质或过敏体质的家族遗传性是主要的危险因素之一过早予以配方奶粉喂养。免疫功能不成熟母乳对肠道粘膜屏障的保护作用。但母亲有特异质，或饮用奶制品，可能具有致敏作用添加辅食的时间环境因素FerreiraCT,SeidmanE.Foodallergy:apracticalupdatefromthegastroenterologicalviewpoint.JPediatr(RioJ).2007;83(1):7-20CMA的免疫学机制肠道屏障异常：新生儿肠道非特异性和特异性屏91口服免疫耐受口服免疫耐受是指对摄入的无损害抗原做出下调的免疫反应，成熟的淋巴结细胞对摄入的食物抗原呈现低反应性。胃酸、消化酶的作用破坏牛奶的抗原免疫原性。动物实验证实，干扰牛奶的消化过程，抑制牛奶的免疫耐受，出现牛奶致敏。往小鼠空肠注射未处理的牛血清白蛋白(BSA)，即可引起致敏；注射处理过的多肽BSA，可诱导免疫耐受。肝脏参与高剂量食物抗原的免疫耐受，机制与肠道相似。口服免疫耐受口服免疫耐受是指对摄入的无损害抗原做出下调的免疫92口服免疫耐受DC发挥着关键作用：携带牛奶蛋白，迁移到肠系膜淋巴结，在此淋巴结内诱导CD4T细胞的分化。TLR识别食物抗原，如何影响Treg的机制不清楚。免疫耐受基本的机制是介导T细胞的缺失、无能、抑制、“无知”和凋亡。

耐受与敏感之间的平衡取决于以下因素：1)遗传背景，2)抗原的天然特性和抗原的量，3)暴露的频率，4)第一次抗原暴露的年龄，5)宿主的免疫状态，6)抗原传输的途径：母乳和其他。口服免疫耐受DC发挥着关键作用：携带牛奶蛋白，迁移到肠系膜淋93口服免疫耐受诱导机制小剂量抗原诱导Treg大剂量抗原诱导无能/缺失视黄酸口服免疫耐受诱导机制小剂量抗原诱导Treg大剂量抗原诱导视黄94增强免疫应答促进免疫细胞的增殖分化黏膜通透性下降，抵御病原菌入侵分泌性IgA增加肠道菌群持续训练宫内无菌状态不成熟的免疫系统完全被动免疫出生后健康菌群建立免疫系统发育成熟激活主动免疫正常肠道菌群的建立对免疫系统的发育具有重要意义对肠道黏膜免疫系统的发育和激活？促进肠粘膜修复，维护机械屏障的完整性，抵御病原菌入侵？增强免疫应答促进免疫细胞的增殖分化黏膜通透性下降，抵御病原菌健康和过敏受试者对变应原的免疫应答的构成变应原-特异性T-细胞反应健康非过敏者

1.无或低剂量暴露：无T细胞增殖或IL反应，无超敏反应；2.低剂量暴露：PBMCs的Th0反应和特异性T细胞的克隆二者低频反应；3.高剂量暴露：TR1，尤其是IL-10为主的高频反应过敏者

TH2的反应是数量不同的IL-4，IL-5和IL-13，可检测到低水平的IL-10和IFN-γ

变应原SIT

变应原诱导T细胞增殖减少，TH1和TH2细胞因子减少，Treg增加血清特异性抗体

健康非过敏者

1.无或低剂量暴露：检测不到，无超敏反应；2.低剂量暴露：检测到IgG1,IgG4和IgA;3.高剂量暴露：高水平的IgG4,可检测到IgG1，IgA，和IgE;过敏者

相对高含量的IgE，同时可检测到低或高水平的IgG1，IgG4和IgA变应原SIT

诱导特异性IgG4出现，相当时间后特异性IgE水平下降

健康和过敏受试者对变应原的免疫应答的构成变应原-特异性T-细96FcereceptorIGEBINDINGMASTCELL,BASOPHILALLERGENDENDRITICCELLProcessedallergenTH2CELLATOPICBACKGROUNDIL-4,IL-13IGESECRETINGCELLIGECROSS-LINKINGBYTHEALLERGENCHEMICALMEDIATORSleukotrienehistamineCytokines(IL-4,IL-5,TNF-a)过敏反应,急性过敏反应,哮喘IgE-介导的CMA发病机理致敏触发FcereceptorIGEBINDINGMASTCE97非IgE-介导的CMA是多种因素参与：

IgA或IgG抗体-牛奶蛋白抗原免疫复合物（III变态反应）牛奶蛋白抗原直接刺激T细胞（IV变态反应）这些变态反应的结果：

细胞因子释放和牛奶蛋白特异性抗体产生增多，导致炎症的级联反应错综复杂的免疫反应致使临床症状的延迟出现这2种的变态反应的临床症状会相互重叠，依据病史很难确诊。非IgE-介导的CMA发病机理BrillH.Approachtomilkproteinallergyininfants.CanFamPhysician2008;54:1258-1264非IgE-介导的CMA是多种因素参与：非IgE-介导的CMA98非IgE-介导的CMA发病机理Non-IgEMediated？非IgE-介导的CMA发病机理Non-IgEMediate99食物特异性IgG与IgG4食物特异性IgGIgG是血清中含量最高的免疫球蛋白，最重要的抗感染分子食物特异性IgG是否介导Ⅲ变态反应目前有一些证据，但没有得到公认食物不耐受的命名不具科学性食物特异性IgG4IgG1：激活补体和结合吞噬细胞的能力IgG2：对多糖抗原的免疫和应答IgG3：对蛋白质及多肽类抗原的免疫应答IgG4：参与过敏反应，IgG4相关性疾病食物特异性IgG4：特异性强于IgG，与IBS有一定的相关性，IBD饮食回避后症状显著改善食物特异性IgG与IgG4食物特异性IgGIgG是血清中含量100食物特异性IgG与IgG4高度相关性一项RCT有关150名IBS的研究，特异性IgG阳性病例对相关特异性食物回避12周，较对照组症状显著改善。Atkinsonetal.,2004几项非RCT有关慢性疾病症状：胃肠道、偏头痛、鼻鼻窦、喉等，疲劳，皮肤搔痒以及行为问题，对特异性IgG食物回避2周以上，症状改善。Reesetal.,2005;HardmanandHart,2007;Dixon,2000;儿童食物特异性IgE升高，同时检测到大多数特异性IgG4亦增高。MCGOWANETAL.JALLERGYCLINIMMUNOL,2014目前的认识基础研究没有证据表明：IgA,IgM,IgG,和IgG亚群参与食物过敏反应。SampsonHA,etal.JAllergyClinImmunol2014特异性IgG4,捕获变应原先于其到达效应细胞结合的IgE，有效预防肥大细胞和碱性细胞的激活。IgG4作为引入变应原剂量的一个标志

，具有调节变应原的免疫反应的能力。特异性免疫疗法（SIT）发现变应原特异性IgG4可能是通过对变应原结合，直接竞争和‘阻断’相同表位的IgE作用。SIT显示特异性IgG4有10-100倍的升高

。IgG4是SIT阻断IgE介导变态免疫反应一个标志。AkdisCA,AkdisM..JournalofAllergyandClinicalImmunology,2011,127(1):18-27.食物特异性IgG与IgG4高度相关性一项RCT有关150名I101炎症过程发生部位在胃肠道，免疫炎症致使肠上皮细胞处于高通透性状态，可能会增加暴露牛奶蛋白抗原。TNF-α和TNF-γ拮抗TGF-β和IL-10介导的口服免疫耐受。

炎症过程发生部位在胃肠道，免疫炎症致使肠上皮细胞处于高通透性102非IgE-介导的CMA发病机理的新认识免疫复合物激活补体参与，或T细胞/肥大细胞/神经元相互作用引起平滑肌活动和肠动力的功能性改变。推测T细胞通过分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-13和GM-CSF,激活嗜酸性细胞、浆细胞、嗜碱性细胞和巨噬细胞。牛奶蛋白过敏原激活巨噬细胞，后者可以分泌细胞因子（IL-1,IL-6,IL-8,GM-CSF,TNF-ɑ）和血管活性介质，如PAF和白三烯，这些活性物质加重细胞的炎症。受到累积的肠上皮细胞释放细胞介质（IL-1,IL-6,IL-8,IL-11,GM-CSF）、趋化因子（RANTES,MCP-3,MCP-4,eotaxin）以及其他介质（白三烯,PGs,15-HETE,endothelin-1）。以上反应结果:慢性的细胞炎症以及出现CMA的临床症状。RANTES：regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecretedMCP：单核细胞趋化蛋白；Eotaxin：嗜酸细胞活化趋化因子；15-HETE：15-羟化二十烷四烯酸；endothelin：内皮素FiocchiA,BrozekJ,SchunemannH,etal.WorldAllergyOrganization(WAO)DiagnosisandRationaleforActionagainstCow’sMilkAllergy(DRACMA)Guidelines.PediatrAllergyImmunol.2010;21Suppl21:1-1