肥胖和糖尿病患者的研究的模型课件

肥胖和糖尿病患者的研究的模型肥胖和糖尿病患者的研究的模型Datafrom

WHO.int5Nov.2009.Zimmetetal.2003,DiabMed20,693–702无数据<7.515-22.5

7.5-15

22.5-3030-37.537.5-4545-52.552.5-6060-67.5

67.5-7575-82.5

>82.5‰25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%13.6M26.9M↑98%38.2M44.2M↑16%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%81.8M156.1M↑91%

全球糖尿病的流行病学现状全球患病人数:2003:1.89亿

2025:3.24亿72%前言无数据<7.515-22.5

7.5-15

22.5-301型糖尿病（T1DM，type1diabetesmellitus）约占5%β细胞破坏2型糖尿病（T2DM，type2diabetesmellitus）占90%以上胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足

妊娠性糖尿病（GDM，gestationaldiabetesmellitus）约占2%妊娠中发生其它类型糖尿病占2~3%继发性

美国糖尿病学会将糖尿病分为四类：其中，T2DM发病范围最广，对健康危害更大1型糖尿病（T1DM，type1diabetesmel胰岛素抵抗遗传易感性,肥胖，西式生活方式2型糖尿病IRβ-细胞功能缺陷

肥胖是造成T2DM的重要诱因Wangetal.2015,DiabetesResClinPr107,424-432胰岛素遗传易感性,2型糖尿病IRβ-细胞功能肥胖是造成TYangetal.2010,NEnglJMed362,1090-1101在中国有2亿人口超重、1亿肥胖人口5-10%的青少年肥胖肥胖人口正以每年30-50%的速度增长成人中大概有10%的人口患有糖尿病

中国已进入肥胖时代基于对人类肥胖及糖尿病等代谢疾病机制的解析与药物研发的迫切需求，各种动物模型被广泛用来研究人类疾病的发生发展机制、药物筛选以及治疗评价等Yangetal.2010,NEnglJMed常用模式动物

小鼠Mouse线虫C.elegans斑马鱼Zebrafish

大鼠Rat

猴Monkey

猪Pig豚鼠Guineapig

果蝇Drosophila常用模式动物小鼠线虫斑马鱼大鼠猴猪豚鼠果蝇目前我国分别在北京、上海、南京、武汉等地建成多个模式动物基地：啮齿类实验动物种子中心（北京中心、上海分中心）国家小鼠遗传资源中心（南京大学模式动物研究所）南京模式动物资源库（南京大学模式动物研究所）实验灵长类种质资源中心（军事医学科学院-北京）国家斑马鱼资源中心（中国科学院水生所-武汉）实验用小型猪种质资源基地实验用比格犬种源基地等目前我国分别在北京、上海、南京、武汉等地建成多个模式动物基地肥胖与糖尿病动物模型肥胖2型糖尿病饮食诱导转基因动物氨基酸缺乏高脂饮食动物高糖饮食基因敲除动物基因敲入动物

1型糖尿病自发遗传性（基因工程鼠）链脲佐菌素（STZ）等NOD小鼠其它营养干预ob/ob小鼠db/db小鼠

BB大鼠等化学药物处理生物活性物质肥胖与糖尿病动物模型肥胖2型糖尿饮食诱导转基因动物氨基酸缺乏肥胖动物模型

饮食诱导小鼠肥胖模型遗传诱导小鼠肥胖模型转基因小鼠高脂饮食诱导单基因突变小鼠肥胖模型基因敲除高糖饮食诱导

致死黄色突变（Ay）小鼠基因敲入高蛋白饮食诱导

瘦素信号突变小鼠其它营养素诱导ob/ob小鼠db/db小鼠多基因突变小鼠肥胖模型

新西兰肥胖（NZO）小鼠TsumuraSuzuki肥胖糖尿病（TSOD）小鼠M16小鼠表1.小鼠肥胖研究模型肥胖动物模型饮食诱导小鼠肥胖模型遗传诱导小鼠肥胖模型饮食诱导的小鼠肥胖模型

高脂诱导小鼠肥胖模型高脂饮食喂养C57BL/6J小鼠8-16周，可以导致明显的小鼠肥胖表型，研究肥胖的经典动物模型NCDHFDabNCDHFDFei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884NCD：normalchowdiet基础日粮饮食HFD：highfatdiet高脂肪含量饮食饮食诱导的小鼠肥胖模型高脂诱导小鼠肥胖模型高脂饮食喂养CTappy&Le2010,PhysiolRev90,23–46.

高糖饮食诱导的肥胖CTHG高糖饮食的小鼠肥胖模型Tappy&Le2010,PhysiolRev9

其它饮食因素诱导的肥胖梭状芽胞杆菌致肥胖发生通过特定肠道菌群的饲喂也能产生无菌小鼠肥胖模型，但致肥胖特定菌属有待进一步发现和鉴定，此方法尚未被普遍使用Wotingetal.2014,mBio5,e01530-14其它饮食因素诱导的肥胖梭状芽胞杆菌致肥胖发生通过特定肠道遗传诱导小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠是经典的肥胖动物模型，是目前文献中使用较多的动物模型ob/obWTdb/dbWTab遗传诱导小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob

黄色突变（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一种单基因突变诱导的小鼠肥胖模型。Ay突变小鼠，黄色被毛，肥胖表型Edwardetal.1994,PNAS91,2562-66黄色突变（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一种单基因突变诱导FTOisanAlkB-like2-oxoglutarate–dependentnucleicaciddemethylaseWTFto-Tg50umMalemiceChurchetal.2010,NatureGenetics

基因敲入小鼠肥胖模型转基因小鼠肥胖模型WTFto-Tg50umMalemiceChurcheKongetal.2014,Cell158,69–83ab

基因敲除小鼠肥胖模型Kongetal.2014,Cell158,69Malhotraetal.2015,Autophagy1,145-154POMC神经元自噬缺陷小鼠在高脂日粮下加重肥胖表型ba

下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型Malhotraetal.2015,Autophag下丘脑内质网应激（ERstress）是产生瘦素抵抗的致病因素。下丘脑POMC神经元Mfn2基因特异性敲除诱发肥胖、降低瘦素敏感性Schneebergeretal.2013,Cell155,172–187

下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型下丘脑内质网应激（ERstress）是产生瘦素抵抗的致病因脂肪组织特异性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰岛素敏感性abZhangetal.2009,PNAS106,19860-65.

脂肪特异性基因敲除抑制小鼠肥胖模型脂肪组织特异性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰岛素敏感性

果蝇-研究人类肥胖的新模型1.果蝇被用于筛选和鉴定新的肥胖相关基因2.果蝇是良好的研究摄食行为与能量代谢的模型3.果蝇是研究代谢稳态与营养感应信号通路，进而阐明肥胖发生机制的极佳模型其它肥胖动物模型果蝇-研究人类肥胖的新模型1.果蝇被用于筛选和鉴定新的Liuetal.2012,IntJObes36,1529–1536过表达人源SP1的转基因果蝇机体甘油三酯含量显著增多abLiuetal.2012,IntJObes36Al-Anzietal.2009,Neuron63,329–341WTTg抑制c673a-Gal4神经元活性促进脂质积累

转基因果蝇肥胖模型Al-Anzietal.2009,Neuron63Lean:normaldiet;Obese:high-fat/high-fructosedietPawaretal.2015,Obesity23,399-407

高脂/高糖诱导的肥胖猪模型abLean:normaldiet;Pawaretal.

日粮诱导的斑马鱼肥胖模型Okaetal.2010,BMCPhysiol10,21ControlOver-feeding斑马鱼肝脏油红染色显示，经过8周的过量饮食导致脂质积累加剧，出现肥胖表型日粮诱导的斑马鱼肥胖模型Okaetal.2010,**bControl:Over-feeding:aLeanObese过量饲喂斑马鱼导致肥胖与肝纤维化表型Forn-Cunietal.2015,JEndocrinol224,159–170**bControl:Over-feeding:aLeanO

秀丽隐杆线虫也可作为肥胖研究模型秀丽隐杆线虫中脂肪调控代谢通路与哺乳动物之间非常保守，适合用于研究人类肥胖相关基因及其信号通路研究Jones&Ashrafi2009,DisMod&Mech2,224-229秀丽隐杆线虫也可作为肥胖研究模型秀丽隐杆线虫中脂肪JoneT1DM动物模型模型类别内容特点应用高剂量STZ药物诱导模型单次静脉或腹腔注射100-200mg/kgβ-细胞团严重受损药物与胰腺移植治疗急性糖尿病模型Alloxan药物诱导模型单次静脉或腹腔注射30-150mg/kgβ-细胞自免疫损伤伴有高血糖低剂量STZ药物诱导模型20-40mg/kg连续注射5天β-细胞团轻度受损伴有高血糖β-细胞修复模型CoxsackieB病毒病毒诱导模型病毒感染致β-细胞损伤研究病毒感染在T1DM发生发展过程的作用脑心肌炎病毒病毒诱导模型Kilham病毒病毒诱导模型NOD小鼠自发遗传性模型自发非肥胖型T1DM模型β-细胞自免疫损伤伴有高血糖T1DM治疗及其发生发展的机制研究模型BB大鼠自发遗传性模型加拿大BioBreeding实验室于1974年首次发现KDP大鼠自发遗传性模型Lew.1AR.1大鼠自发遗传性模型Akita小鼠遗传突变模型Insulin-2基因突变致胰岛素分泌失调β-细胞团严重受损胰腺移植治疗急性糖尿病模型表2.T1DM动物模型T1DM动物模型模型类别内容特点应用高剂量STZ药物诱导模型PubMed检索各种T1DM动物模型使用频次动物模型检索使用关键词文献频次STZ诱导模型Streptozotocinandtype1diabetes2056Alloxan诱导模型Alloxanandtype1diabetes200病毒诱导模型Virally-inducedtype1diabetes27NOD小鼠NODmiceandtype1diabetes3910BB大鼠BBratandtype1diabetes973KDP大鼠KDPratandtype1diabetes10LEW.1AR1大鼠LEW.1AR1-iddmratandtype1diabetes13Akita小鼠Akitamiceandtype1diabetes103数据统计截至PubMed检索各种T1DM动物模型使用频次动物模型检索使

药物诱导T1DM模型

链脲佐菌素（STZ）是一种抗菌及抗肿瘤药物，其导致糖尿病是由于β

细胞通过葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）摄入后减少NAD+的细胞水平，从而导致β细胞坏死。一般认为，大剂量（40-90mg/kg）的STZ腹腔或静脉注射可直接破坏胰岛β细胞，多次小剂量（20mg/kg）注射可能通过自免疫机制使β细胞不断破坏而致糖尿病。该方法由Like&Rossini在1976年建立，发表于Science杂志。STZ糖尿病与人T1DM有许多相似之处，且模型稳定，是研究T1DM较好模型，被广泛使用。

四氧嘧啶（Alloxan）可选择性使β细胞很快损害而产生高血糖。一般给动物单次静脉或腹腔注射30~150mg/kg，使β细胞受损伤同时，还可造成肝肾组织损伤，注射24h后出现持续性高血糖，类似T1DM。药物诱导T1DM模型链脲佐菌素（STZ）是一种抗单次注射高剂量（180mg/kg）的STZ诱导的急性T1DM糖尿病模型研究了T1DM易感基因一氧化氮合酶（Nos2,NitricOxideSynthase2）在急性糖尿病发生发展过程中的作用，但结果显示STZ诱导β细胞急性受损的T1DM可能与Nos2表达无关。Gonzalezetal.2003,Diabetologia46,1291–1295单次注射高剂量（180mg/kg）的STZ诱导的急性T1D低剂量的STZ注射诱导的T1DM模型常用于β-细胞修复治疗研究。腹腔注射50mg/kg的STZ诱导T1DM小鼠模型研究了过表达CD39能够保护胰岛的功能Chiaetal.2013,Diabetes62,2026–2035H&EInsulinWTCD39-Tg低剂量的STZ注射诱导的T1DM模型常用于β-细胞修复治疗研SaiVarsha

etal.2015,Nutrition31,214–222腹腔注射35mg/kg的STZ诱导T1DM大鼠模型研究了VK1通过抑制NF-kB和iNOS缓解T1DM的作用ControlSTZSTZ+VK1SaiVarshaetal.2015,Nutrit从大量文献报道来看，Alloxan诱导的T1DM动物模型常用于治疗急性糖尿病的药物筛选模型，及其它们改善T1DM的可能机理研究。Novoselovaetal.2016,IntImmunopharmacol12,24-31从大量文献报道来看，Alloxan诱导的T1DM动物模型常用

自发遗传性T1DM模型NOD（nonobesitydiabetes）小鼠是1980年Makino等从CTS小鼠中通过近亲交配选择繁殖获得的一种纯系自发NOD小鼠，与人类T1DM有许多共同特性，是由许多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前广泛应用于T1DM动物模型，多用于T1DM治疗及其发生发展的机制研究Jayasimhanetal.2014,ClinicalScience126,1-18自发遗传性T1DM模型NOD（nonobesitydiTanetal.2014,Diabetes63,2761-75利用NOD自发遗传性小鼠T1DM模型研究了白介素1受体相关激酶M（IRAK,Interleukin-1receptor–associatedkinaseM）在T1DM发生发展中的作用，并证明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型Tanetal.2014,Diabetes63,BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太华BioBreeding实验室首次发现而命名的自发性遗传性糖尿病动物模型，有β-细胞自免疫损伤伴有高血糖表型，能模拟T1DM的自然发病、病程发展和转归。是人类T1DM的理想模型。Jocobetal.1992,Naturegenetics2,56-60BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太Yokoietal.2002,Naturegenetics

KDP（Komedadiabetes-prone）大鼠是由易感基因座Iddm/kdp1自发突变导致的遗传性T1DM模型。本研究以KDP大鼠为模型研究发现，Cblb基因负调控自免疫功能，与人类自免疫相关疾病包括T1DM密切相关Yokoietal.2002,NaturegeneLenzenetal.2001,Diabetologia44,1189-96大鼠表现出胰岛炎症及β-细胞自免疫损，在8-9周左右即显现T1DM表型，与NOD小鼠与BB大鼠类似，可用于T1DM治疗及其发生发展的机制研究模型Lenzenetal.2001,Diabetolog

遗传突变T1DM模型Akita小鼠来源于C57BL/6NSlc小鼠基因Insulin2突变株与C57BL/6小鼠野生株交配产生的遗传性β-细胞团严重受损及胰岛素分泌失调小鼠模型。可用于胰腺移植治疗急性T1DM动物模型Yoshiokaetal.1997,Diabetes46,887-894遗传突变T1DM模型Akita小鼠来源于C57BL/6NS模型类别内容特点应用胰腺切除大鼠手术诱导模型β-细胞自免疫损伤伴有高血糖β-细胞对T2DM发病作用的研究模型STZ处理的大鼠药物诱导模型高脂饮食小鼠饮食诱导模型高脂肪日粮饲喂16周肥胖表型、胰岛素抵抗伴有高血糖肥胖、胰岛素抵抗致T2DM的发病病理与机理研究模型Lepob/ob小鼠单基因自发遗传Leptin信号缺陷肥胖表型、胰岛素抵抗伴有高血糖Leprdb/db小鼠单基因自发遗传ZDF大鼠单基因自发遗传TallHo/Jng小鼠多基因自发遗传多基因遗传修饰肥胖模型肥胖表型、胰岛素抵抗伴有高血糖T2DM病理特征、胰岛素抵抗治疗模型KK-Ay小鼠多基因自发遗传NZO小鼠多基因自发遗传OLETF大鼠多基因自发遗传轻度肥胖、高胰岛素胰岛素抵抗治疗模型G/K大鼠多基因自发遗传非肥胖型β-细胞功能缺陷伴有高血糖，非肥胖型β-细胞功能修复治疗模型基因敲除动物转基因动物模型全身或组织特异性缺失功能基因（如自噬基因Atg7等）肥胖表型、胰岛素抵抗伴有高血糖胰岛素抵抗致T2DM的发病病例与机理研究模型基因敲入动物转基因动物模型全身或组织特异性敲入功能基因（如泛素连接酶MG53等）T2DM动物模型表3.T2DM动物模型模型类别内容特点应用胰腺切除大鼠手术诱导模型β-细胞自免疫损动物模型检索使用关键词文献频次STZ处理的大鼠Streptozotocinandtype2diabetes1623高脂饮食小鼠highfatdietandtype2diabetesorinsulinresistence3091Lepob/ob小鼠ob/obmiceandtype2diabetesorinsulinresistence529Leprdb/db小鼠db/dbmiceandtype2diabetesorinsulinresistence1413ZDF大鼠ZDFratandtype2diabetesorinsulinresistence559TallHo/Jng小鼠TallHo/Jngmiceandtype2diabetesorinsulinresistence6KK-Ay小鼠KK-Aymiceandtype2diabetesorinsulinresistence167NZO小鼠NZOmiceandtype2diabetesorinsulinresistence84OLETF大鼠OLETFratandtype2diabetesorinsulinresistence68G/K大鼠G/Kratandtype2diabetesorinsulinresistence46PubMed检索各种T2DM动物模型使用频次数据统计截至动物模型检索使用关键词文献频次STZ处理的大鼠Strepto

低剂量STZ注射结合高脂饮食诱导T2DM模型Mansoretal.2013,CardiovascDiabetol12,136高脂日粮饲喂8周，结合低剂量（15–25mg/kg）STZ注射可诱导大鼠T2DM动物模型。该模型相比纯高脂饮食诱导T2DM周期缩短，且高脂饲料造成外周组织对胰岛素不敏感，加之STZ破坏一部分胰岛B细胞功能，因此比较接近于人类T2DM。STZ处理诱导T2DM模型低剂量STZ注射结合高脂饮食诱导T2DM模型Mansor

高脂饮食诱导T2DM模型NCDHFDNCD：normalchowdiet基础日粮饮食HFD：highfatdiet高脂肪含量饮食abNCDHFD高脂日粮饲喂小鼠16周，在产生肥胖表型的同时导致胰岛素抵抗，类似T2DM动物模型。该模型操作简便，但周期较长Fei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884饮食诱导T2DM模型高脂饮食诱导T2DM模型NCDHFDNCD：normal

高糖饮食诱导T2DM模型Bessesen2001,JNutr131,2782S–86S高糖饮食诱导可导致机体胰岛素抵抗，也是一种操作简便，但周期较长的诱导模型高糖饮食诱导T2DM模型Bessesen2001,J

小分子活性物质改善T2DM模型AdipoRagonistAdipoRon改善db/db小鼠模型胰岛素抵抗。一类新的改善胰岛素敏感性的方法。Okada-Iwabuetal.2013,Nature503,493-499ab小分子活性物质改善T2DM模型AdipoRagonistCôtéetal.2015,Naturemedicine21,498-505

生物活性物质改善T2DM模型白藜芦醇通过抑制一种去乙酰化酶SIRT1活性介导改善胰岛素抵抗abbResveratrol白藜芦醇Côtéetal.2015,NaturemedXiaoetal.2011,Diabetes60,746-756

亮氨酸缺乏提高胰岛素敏感性模型小鼠饲喂缺Leu日粮7天可改善胰岛素敏感性。这一模型操作简单，周期短。可作为胰岛素敏感性调控关键基因的研究模型Xiaoetal.2011,Diabetes60,MiRNA诱发的T2DM模型miR-29通过微调FOXA2表达，激活PPARGC1A,HMGCS2和ABHD5等脂质代谢基因的表达Kurtzetal.2014,Diabetes63,3141–3148

MiRNA诱发方法是一种新的T2DM动物模型，但是报道较少，更多致T2DM的功能性miRNAs有待鉴定MiRNA诱发的T2DM模型miR-29通过微调FOXA2自发性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型T2DM大鼠ob/ob小鼠ZDF大鼠G/K大鼠db/db小鼠SDT大鼠KK小鼠OLETF大鼠NSY小鼠Wistar肥胖大鼠自发性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型Wangetal.2014,CurrentDiabetesReviews10,131-145

自发性ob/ob与db/db小鼠T2DM模型abLeptin信号的阻断导致采食提高，产热下降，从而产生肥胖、胰岛素抵抗的T2DM表型。ob/ob与db/db模型已广泛用于肥胖、胰岛素抵抗致T2DM的发病病理与机理研究模型Wangetal.2014,CurrentDiab

自发性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T2DM模型特征：ZDF大鼠由于瘦索受体突变导致多食、肥胖，同时伴有高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、中度高血压。较接近于人的胰岛素抵抗同时伴有高血压的患者，可作为研究肥胖、胰岛素抵抗致T2DM的发病病理与机理研究模型OLETF大鼠T2DM模型特征：轻度肥胖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症。高龄大鼠胰腺呈纤维样变化，并可出现肾脏病变。常用于胰岛素抵抗治疗模型自发性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T

自发性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征参数G/K大鼠糖尿病人胰岛素对葡萄糖应答下降下降GPDH活性下降下降GLUT2活性下降下降IRS2活性下降下降脂质代谢提高提高系统性炎症提高提高Akashetal.2013,CurrentDiabetesReviews9,1-10G/K大鼠特点是高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗出现早。其发病机制可能是骨骼的糖元合成酶不能有效地将多余的葡萄糖转化为糖元贮存起来，从而使动物出现高血糖表4.G/K大鼠与糖尿病人的参数比较自发性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征参数G/K大鼠糖尿Songetal.2013,Nature494,375-381ab小鼠模型ITT转基因T2DM模型

基因敲入胰岛素抵抗模型Songetal.2013,Nature494,血管内皮生长因子B（VEGF-B，vascularendothelialgrowthfactor）缺失改善胰岛素敏感性和提高葡萄糖耐受

基因敲除提高胰岛素敏感性Hagbergetal.2012,Nature490,426-432.aITTbITT血管内皮生长因子B（VEGF-B，vascularend颗粒蛋白前体(PGRN，progranulin）一种受TNF-a和地塞松诱导产生的脂肪细胞因子。Matsubaraetal.2012,CellMetabo15,38–50.

负调控胰岛素敏感性的关键基因颗粒蛋白前体(PGRN，progranulin）一种受T其它T2DM动物模型

猪被认为是研究人类T2DM的经典模型Torres-Rovira等（2012）建立了高脂诱导的伊比利亚猪(Iberianpig)T2DM模型：富含饱和脂肪酸的日粮饲喂三个月（动物采食4.5kg/animal/day）；对照组饲喂基础日粮，控制采食（2kg/animal/day）。高脂组猪产生肥胖、脂代谢失调、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受下降等T2DM表型Torres-Roviraetal.2012,ScientificWorldJ

其它T2DM动物模型猪被认为是研究人类T2DM的经典模型表达显性负效应葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPRdn）的转基因工程猪可作为糖尿病研究的动物模型表达显性负效应葡萄糖依赖性

果蝇也是研究T2DM的良好模型表5.常用的果蝇糖尿病模型饮食处理/遗传表型参考文献高糖日粮高血糖肥胖Musselmanetal.2011胰岛素抵抗高脂日粮肥胖胰岛素功能失调葡萄糖稳态失调Birseetal.2010降低心肌收缩心肌脂质积累胰岛素信号突变肥胖高血糖神经功能破坏Murillo-Maldonadoetal.2011减少胆碱酯酶活性TOR信号高激活神经变性

抑制自噬Wangetal.2009果蝇也是研究T2DM的良好模型表5.常用的果蝇糖尿病模型利用高糖饮食诱导的胰岛素抵抗的果蝇模型研究发现，调控果蝇胰岛素抵抗的分子机制与人类似，两物种间代谢通路保守。Pasco&Léopold2012,PLoSone7,e36583利用高糖饮食诱导的胰岛素抵抗的果蝇模型研究发现，调控果蝇胰岛果蝇取材、操作方便，且与哺乳动物的脂质相关代谢基因保守性强，可用来研究T2DM相关候选基因的功能Kawasakietal.2015,JDiabetesRes果蝇取材、操作方便，且与Kawasakietal.20

斑马鱼可作为T2DM的模型斑马鱼全基因组测序完成，且基因编辑技术如TALEN和CRISPR-Cas技术已成功用于斑马鱼，使其将成为研究人类T2DM等代谢疾病的良好模型斑马鱼可作为T2DM的模型斑马鱼全基因组测序完成，且基因编

秀丽隐杆线虫已用于研究T2DM模型秀丽隐杆线虫的胰岛素抵抗模型已被用于细胞信号通路中关键基因功能的研究Hanoveretal.2005,PNAS102,11266-271秀丽隐杆线虫已用于研究T2DM模型秀丽隐杆线虫的胰岛素抵抗

豚鼠T2DM的模型Podell等通过高脂高糖（HFHC）日粮饲喂8周，结合进行低剂量（200mg/kg）STZ注射建立了豚鼠T2DM模型Podelletal.2014,AmJPathol184豚鼠T2DM的模型Podell等通过高脂高糖（HFHC）日Cats模型ab猫胰岛HE染色：糖尿病猫模型胰岛淀粉样变性Nelson&Reusch2014,JEndocrinol222,T1–T9

狗和猫也可作为T2DM动物模型Cats模型ab猫胰岛HE染色：糖尿病猫模型Nelson&国内学者成功建立了Cas9靶向敲除灵长类动物（食蟹猴）关键基因的技术平台，将有助于灵长类动物T2DM模型的开发

灵长类动物（猴）或将成为T2DM研究的动物模型aabNiu

etal.2014,Cell156,836–843国内学者成功建立了Cas9靶向敲除灵长类灵长类动物（猴）或

诱导型肥胖与糖尿病动物模型的途径很多，有些手段、方法、干预因素、衡量标准等不确定。最常用且稳定的诱导模型为高脂饮食小鼠模型，但其周期较长。因此，有必要开发周期短、高效且稳定的饮食诱导动物模型高脂/糖等饮食诱导的肥胖与糖尿病动物模型均采用混合的营养成分，开发特定种类的营养素（如特异性脂肪酸、糖类或铁等微量元素）的诱导条件可能使模型更加稳定结论与展望

开发高效且稳定的饮食诱导模型诱导型肥胖与糖尿病动物模型的途径很多，有些手段、方

自发遗传性肥胖与糖尿病动物(大鼠或小鼠)模型稳定，但群体小、价格较贵；应建立健全自发遗传性啮齿类动物模型资源中心从转基因动物模型来看，啮齿类动物生命周期短，遗传及环境条件易于被人类控制，广泛用于药物疗效观察、生化及病理方面研究对人群分型研究基础上筛选并鉴定的肥胖与糖尿病候选相关基因，可采用建立转基因果蝇或斑马鱼等模式动物的方法进行研究，更显高效、方便

建立健全遗传及转基因模式动物资源库自发遗传性肥胖与糖尿病动物(大鼠或小鼠)模型稳定，但群

灵长类动物与人类进化近似，可用于糖尿病病因学及遗传学等方面研究，但技术平台并不完善且价格昂贵对肥胖与糖尿病的病理病因、遗传学及发生发展的代谢通路等不同方向的研究应合理选择动物模型及其模式动物，除啮齿类动物，应建立果蝇、斑马鱼、猪和猴等模式动物模型,实现多模型互补研究

开发更接近人类代谢特点的灵长类动物模型灵长类动物与人类进化近似，可用于糖尿病病因学及遗传学等

建立与人类活动特征相吻合的动物模型

人类肥胖与糖尿病等代谢疾病往往与个体的遗传、饮食及行为活动等环境因素密切联系，为更切实反应人类疾病的发病机理，应建立与人类活动特征相吻合的动物模型，如表达致病基因小鼠饲喂高脂饮食，同时减少其活动；或者饲喂改善疾病的饮食结合增加小鼠运动的模型等。建立与人类活动特征相吻合的动物模型人类肥胖与糖尿病等肥胖和糖尿病患者的研究的模型肥胖和糖尿病患者的研究的模型Datafrom

WHO.int5Nov.2009.Zimmetetal.2003,DiabMed20,693–702无数据<7.515-22.5

7.5-15

22.5-3030-37.537.5-4545-52.552.5-6060-67.5

67.5-7575-82.5

>82.5‰25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%13.6M26.9M↑98%38.2M44.2M↑16%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%81.8M156.1M↑91%

全球糖尿病的流行病学现状全球患病人数:2003:1.89亿

2025:3.24亿72%前言无数据<7.515-22.5

7.5-15

22.5-301型糖尿病（T1DM，type1diabetesmellitus）约占5%β细胞破坏2型糖尿病（T2DM，type2diabetesmellitus）占90%以上胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足

妊娠性糖尿病（GDM，gestationaldiabetesmellitus）约占2%妊娠中发生其它类型糖尿病占2~3%继发性

美国糖尿病学会将糖尿病分为四类：其中，T2DM发病范围最广，对健康危害更大1型糖尿病（T1DM，type1diabetesmel胰岛素抵抗遗传易感性,肥胖，西式生活方式2型糖尿病IRβ-细胞功能缺陷

肥胖是造成T2DM的重要诱因Wangetal.2015,DiabetesResClinPr107,424-432胰岛素遗传易感性,2型糖尿病IRβ-细胞功能肥胖是造成TYangetal.2010,NEnglJMed362,1090-1101在中国有2亿人口超重、1亿肥胖人口5-10%的青少年肥胖肥胖人口正以每年30-50%的速度增长成人中大概有10%的人口患有糖尿病

中国已进入肥胖时代基于对人类肥胖及糖尿病等代谢疾病机制的解析与药物研发的迫切需求，各种动物模型被广泛用来研究人类疾病的发生发展机制、药物筛选以及治疗评价等Yangetal.2010,NEnglJMed常用模式动物

小鼠Mouse线虫C.elegans斑马鱼Zebrafish

大鼠Rat

猴Monkey

猪Pig豚鼠Guineapig

果蝇Drosophila常用模式动物小鼠线虫斑马鱼大鼠猴猪豚鼠果蝇目前我国分别在北京、上海、南京、武汉等地建成多个模式动物基地：啮齿类实验动物种子中心（北京中心、上海分中心）国家小鼠遗传资源中心（南京大学模式动物研究所）南京模式动物资源库（南京大学模式动物研究所）实验灵长类种质资源中心（军事医学科学院-北京）国家斑马鱼资源中心（中国科学院水生所-武汉）实验用小型猪种质资源基地实验用比格犬种源基地等目前我国分别在北京、上海、南京、武汉等地建成多个模式动物基地肥胖与糖尿病动物模型肥胖2型糖尿病饮食诱导转基因动物氨基酸缺乏高脂饮食动物高糖饮食基因敲除动物基因敲入动物

1型糖尿病自发遗传性（基因工程鼠）链脲佐菌素（STZ）等NOD小鼠其它营养干预ob/ob小鼠db/db小鼠

BB大鼠等化学药物处理生物活性物质肥胖与糖尿病动物模型肥胖2型糖尿饮食诱导转基因动物氨基酸缺乏肥胖动物模型

饮食诱导小鼠肥胖模型遗传诱导小鼠肥胖模型转基因小鼠高脂饮食诱导单基因突变小鼠肥胖模型基因敲除高糖饮食诱导

致死黄色突变（Ay）小鼠基因敲入高蛋白饮食诱导

瘦素信号突变小鼠其它营养素诱导ob/ob小鼠db/db小鼠多基因突变小鼠肥胖模型

新西兰肥胖（NZO）小鼠TsumuraSuzuki肥胖糖尿病（TSOD）小鼠M16小鼠表1.小鼠肥胖研究模型肥胖动物模型饮食诱导小鼠肥胖模型遗传诱导小鼠肥胖模型饮食诱导的小鼠肥胖模型

高脂诱导小鼠肥胖模型高脂饮食喂养C57BL/6J小鼠8-16周，可以导致明显的小鼠肥胖表型，研究肥胖的经典动物模型NCDHFDabNCDHFDFei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884NCD：normalchowdiet基础日粮饮食HFD：highfatdiet高脂肪含量饮食饮食诱导的小鼠肥胖模型高脂诱导小鼠肥胖模型高脂饮食喂养CTappy&Le2010,PhysiolRev90,23–46.

高糖饮食诱导的肥胖CTHG高糖饮食的小鼠肥胖模型Tappy&Le2010,PhysiolRev9

其它饮食因素诱导的肥胖梭状芽胞杆菌致肥胖发生通过特定肠道菌群的饲喂也能产生无菌小鼠肥胖模型，但致肥胖特定菌属有待进一步发现和鉴定，此方法尚未被普遍使用Wotingetal.2014,mBio5,e01530-14其它饮食因素诱导的肥胖梭状芽胞杆菌致肥胖发生通过特定肠道遗传诱导小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠是经典的肥胖动物模型，是目前文献中使用较多的动物模型ob/obWTdb/dbWTab遗传诱导小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob

黄色突变（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一种单基因突变诱导的小鼠肥胖模型。Ay突变小鼠，黄色被毛，肥胖表型Edwardetal.1994,PNAS91,2562-66黄色突变（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一种单基因突变诱导FTOisanAlkB-like2-oxoglutarate–dependentnucleicaciddemethylaseWTFto-Tg50umMalemiceChurchetal.2010,NatureGenetics

基因敲入小鼠肥胖模型转基因小鼠肥胖模型WTFto-Tg50umMalemiceChurcheKongetal.2014,Cell158,69–83ab

基因敲除小鼠肥胖模型Kongetal.2014,Cell158,69Malhotraetal.2015,Autophagy1,145-154POMC神经元自噬缺陷小鼠在高脂日粮下加重肥胖表型ba

下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型Malhotraetal.2015,Autophag下丘脑内质网应激（ERstress）是产生瘦素抵抗的致病因素。下丘脑POMC神经元Mfn2基因特异性敲除诱发肥胖、降低瘦素敏感性Schneebergeretal.2013,Cell155,172–187

下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型下丘脑内质网应激（ERstress）是产生瘦素抵抗的致病因脂肪组织特异性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰岛素敏感性abZhangetal.2009,PNAS106,19860-65.

脂肪特异性基因敲除抑制小鼠肥胖模型脂肪组织特异性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰岛素敏感性

果蝇-研究人类肥胖的新模型1.果蝇被用于筛选和鉴定新的肥胖相关基因2.果蝇是良好的研究摄食行为与能量代谢的模型3.果蝇是研究代谢稳态与营养感应信号通路，进而阐明肥胖发生机制的极佳模型其它肥胖动物模型果蝇-研究人类肥胖的新模型1.果蝇被用于筛选和鉴定新的Liuetal.2012,IntJObes36,1529–1536过表达人源SP1的转基因果蝇机体甘油三酯含量显著增多abLiuetal.2012,IntJObes36Al-Anzietal.2009,Neuron63,329–341WTTg抑制c673a-Gal4神经元活性促进脂质积累

转基因果蝇肥胖模型Al-Anzietal.2009,Neuron63Lean:normaldiet;Obese:high-fat/high-fructosedietPawaretal.2015,Obesity23,399-407

高脂/高糖诱导的肥胖猪模型abLean:normaldiet;Pawaretal.

日粮诱导的斑马鱼肥胖模型Okaetal.2010,BMCPhysiol10,21ControlOver-feeding斑马鱼肝脏油红染色显示，经过8周的过量饮食导致脂质积累加剧，出现肥胖表型日粮诱导的斑马鱼肥胖模型Okaetal.2010,**bControl:Over-feeding:aLeanObese过量饲喂斑马鱼导致肥胖与肝纤维化表型Forn-Cunietal.2015,JEndocrinol224,159–170**bControl:Over-feeding:aLeanO

秀丽隐杆线虫也可作为肥胖研究模型秀丽隐杆线虫中脂肪调控代谢通路与哺乳动物之间非常保守，适合用于研究人类肥胖相关基因及其信号通路研究Jones&Ashrafi2009,DisMod&Mech2,224-229秀丽隐杆线虫也可作为肥胖研究模型秀丽隐杆线虫中脂肪JoneT1DM动物模型模型类别内容特点应用高剂量STZ药物诱导模型单次静脉或腹腔注射100-200mg/kgβ-细胞团严重受损药物与胰腺移植治疗急性糖尿病模型Alloxan药物诱导模型单次静脉或腹腔注射30-150mg/kgβ-细胞自免疫损伤伴有高血糖低剂量STZ药物诱导模型20-40mg/kg连续注射5天β-细胞团轻度受损伴有高血糖β-细胞修复模型CoxsackieB病毒病毒诱导模型病毒感染致β-细胞损伤研究病毒感染在T1DM发生发展过程的作用脑心肌炎病毒病毒诱导模型Kilham病毒病毒诱导模型NOD小鼠自发遗传性模型自发非肥胖型T1DM模型β-细胞自免疫损伤伴有高血糖T1DM治疗及其发生发展的机制研究模型BB大鼠自发遗传性模型加拿大BioBreeding实验室于1974年首次发现KDP大鼠自发遗传性模型Lew.1AR.1大鼠自发遗传性模型Akita小鼠遗传突变模型Insulin-2基因突变致胰岛素分泌失调β-细胞团严重受损胰腺移植治疗急性糖尿病模型表2.T1DM动物模型T1DM动物模型模型类别内容特点应用高剂量STZ药物诱导模型PubMed检索各种T1DM动物模型使用频次动物模型检索使用关键词文献频次STZ诱导模型Streptozotocinandtype1diabetes2056Alloxan诱导模型Alloxanandtype1diabetes200病毒诱导模型Virally-inducedtype1diabetes27NOD小鼠NODmiceandtype1diabetes3910BB大鼠BBratandtype1diabetes973KDP大鼠KDPratandtype1diabetes10LEW.1AR1大鼠LEW.1AR1-iddmratandtype1diabetes13Akita小鼠Akitamiceandtype1diabetes103数据统计截至PubMed检索各种T1DM动物模型使用频次动物模型检索使

药物诱导T1DM模型

链脲佐菌素（STZ）是一种抗菌及抗肿瘤药物，其导致糖尿病是由于β

细胞通过葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）摄入后减少NAD+的细胞水平，从而导致β细胞坏死。一般认为，大剂量（40-90mg/kg）的STZ腹腔或静脉注射可直接破坏胰岛β细胞，多次小剂量（20mg/kg）注射可能通过自免疫机制使β细胞不断破坏而致糖尿病。该方法由Like&Rossini在1976年建立，发表于Science杂志。STZ糖尿病与人T1DM有许多相似之处，且模型稳定，是研究T1DM较好模型，被广泛使用。

四氧嘧啶（Alloxan）可选择性使β细胞很快损害而产生高血糖。一般给动物单次静脉或腹腔注射30~150mg/kg，使β细胞受损伤同时，还可造成肝肾组织损伤，注射24h后出现持续性高血糖，类似T1DM。药物诱导T1DM模型链脲佐菌素（STZ）是一种抗单次注射高剂量（180mg/kg）的STZ诱导的急性T1DM糖尿病模型研究了T1DM易感基因一氧化氮合酶（Nos2,NitricOxideSynthase2）在急性糖尿病发生发展过程中的作用，但结果显示STZ诱导β细胞急性受损的T1DM可能与Nos2表达无关。Gonzalezetal.2003,Diabetologia46,1291–1295单次注射高剂量（180mg/kg）的STZ诱导的急性T1D低剂量的STZ注射诱导的T1DM模型常用于β-细胞修复治疗研究。腹腔注射50mg/kg的STZ诱导T1DM小鼠模型研究了过表达CD39能够保护胰岛的功能Chiaetal.2013,Diabetes62,2026–2035H&EInsulinWTCD39-Tg低剂量的STZ注射诱导的T1DM模型常用于β-细胞修复治疗研SaiVarsha

etal.2015,Nutrition31,214–222腹腔注射35mg/kg的STZ诱导T1DM大鼠模型研究了VK1通过抑制NF-kB和iNOS缓解T1DM的作用ControlSTZSTZ+VK1SaiVarshaetal.2015,Nutrit从大量文献报道来看，Alloxan诱导的T1DM动物模型常用于治疗急性糖尿病的药物筛选模型，及其它们改善T1DM的可能机理研究。Novoselovaetal.2016,IntImmunopharmacol12,24-31从大量文献报道来看，Alloxan诱导的T1DM动物模型常用

自发遗传性T1DM模型NOD（nonobesitydiabetes）小鼠是1980年Makino等从CTS小鼠中通过近亲交配选择繁殖获得的一种纯系自发NOD小鼠，与人类T1DM有许多共同特性，是由许多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前广泛应用于T1DM动物模型，多用于T1DM治疗及其发生发展的机制研究Jayasimhanetal.2014,ClinicalScience126,1-18自发遗传性T1DM模型NOD（nonobesitydiTanetal.2014,Diabetes63,2761-75利用NOD自发遗传性小鼠T1DM模型研究了白介素1受体相关激酶M（IRAK,Interleukin-1receptor–associatedkinaseM）在T1DM发生发展中的作用，并证明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型Tanetal.2014,Diabetes63,BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太华BioBreeding实验室首次发现而命名的自发性遗传性糖尿病动物模型，有β-细胞自免疫损伤伴有高血糖表型，能模拟T1DM的自然发病、病程发展和转归。是人类T1DM的理想模型。Jocobetal.1992,Naturegenetics2,56-60BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太Yokoietal.2002,Naturegenetics

KDP（Komedadiabetes-prone）大鼠是由易感基因座Iddm/kdp1自发突变导致的遗传性T1DM模型。本研究以KDP大鼠为模型研究发现，Cblb基因负调控自免疫功能，与人类自免疫相关疾病包括T1DM密切相关Yokoietal.2002,NaturegeneLenzenetal.2001,Diabetologia44,1189-96大鼠表现出胰岛炎症及β-细胞自免疫损，在8-9周左右即显现T1DM表型，与NOD小鼠与BB大鼠类似，可用于T1DM治疗及其发生发展的机制研究模型Lenzenetal.2001,Diabetolog

遗传突变T1DM模型Akita小鼠来源于C57BL/6NSlc小鼠基因Insulin2突变株与C57BL/6小鼠野生株交配产生的遗传性β-细胞团严重受损及胰岛素分泌失调小鼠模型。可用于胰腺移植治疗急性T1DM动物模型Yoshiokaetal.1997,Diabetes46,887-894遗传突变T1DM模型Akita小鼠来源于C57BL/6NS模型类别内容特点应用胰腺切除大鼠手术诱导模型β-细胞自免疫损伤伴有高血糖β-细胞对T2DM发病作用的研究模型STZ处理的大鼠药物诱导模型高脂饮食小鼠饮食诱导模型高脂肪日粮饲喂16周肥胖表型、胰岛素抵抗伴有高血糖肥胖、胰岛素抵抗致T2DM的发病病理与机理研究模型Lepob/ob小鼠单基因自发遗传Leptin信号缺陷肥胖表型、胰岛素抵抗伴有高血糖Leprdb/db小鼠单基因自发遗传ZDF大鼠单基因自发遗传TallHo/Jng小鼠多基因自发遗传多基因遗传修饰肥胖模型肥胖表型、胰岛素抵抗伴有高血糖T2DM病理特征、胰岛素抵抗治疗模型KK-Ay小鼠多基因自发遗传NZO小鼠多基因自发遗传OLETF大鼠多基因自发遗传轻度肥胖、高胰岛素胰岛素抵抗治疗模型G/K大鼠多基因自发遗传非肥胖型β-细胞功能缺陷伴有高血糖，非肥胖型β-细胞功能修复治疗模型基因敲除动物转基因动物模型全身或组织特异性缺失功能基因（如自噬基因Atg7等）肥胖表型、胰岛素抵抗伴有高血糖胰岛素抵抗致T2DM的发病病例与机理研究模型基因敲入动物转基因动物模型全身或组织特异性敲入功能基因（如泛素连接酶MG53等）T2DM动物模型表3.T2DM动物模型模型类别内容特点应用胰腺切除大鼠手术诱导模型β-细胞自免疫损动物模型检索使用关键词文献频次STZ处理的大鼠Streptozotocinandtype2diabetes1623高脂饮食小鼠highfatdietandtype2diabetesorinsulinresistence3091Lepob/ob小鼠ob/obmiceandtype2diabetesorinsulinresistence529Leprdb/db小鼠db/dbmiceandtype2diabetesorinsulinresistence1413ZDF大鼠ZDFratandtype2diabetesorinsulinresistence559TallHo/Jng小鼠TallHo/Jngmiceandtype2diabetesorinsulinresistence6KK-Ay小鼠KK-Aymiceandtype2diabetesorinsulinresistence167NZO小鼠NZOmiceandtype2diabetesorinsulinresistence84OLETF大鼠OLETFratandtype2diabetesorinsulinresistence68G/K大鼠G/Kratandtype2diabetesorinsulinresistence46PubMed检索各种T2DM动物模型使用频次数据统计截至动物模型检索使用关键词文献频次STZ处理的大鼠Strepto

低剂量STZ注射结合高脂饮食诱导T2DM模型Mansoretal.2013,CardiovascDiabetol12,136高脂日粮饲喂8周，结合低剂量（15–25mg/kg）STZ注射可诱导大鼠T2DM动物模型。该模型相比纯高脂饮食诱导T2DM周期缩短，且高脂饲料造成外周组织对胰岛素不敏感，加之STZ破坏一部分胰岛B细胞功能，因此比较接近于人类T2DM。STZ处理诱导T2DM模型低剂量STZ注射结合高脂饮食诱导T2DM模型Mansor

高脂饮食诱导T2DM模型NCDHFDNCD：normalchowdiet基础日粮饮食HFD：highfatdiet高脂肪含量饮食abNCDHFD高脂日粮饲喂小鼠16周，在产生肥胖表型的同时导致胰岛素抵抗，类似T2DM动物模型。该模型操作简便，但周期较长Fei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884饮食诱导T2DM模型高脂饮食诱导T2DM模型NCDHFDNCD：normal

高糖饮食诱导T2DM模型Bessesen2001,JNutr131,2782S–86S高糖饮食诱导可导致机体胰岛素抵抗，也是一种操作简便，但周期较长的诱导模型高糖饮食诱导T2DM模型Bessesen2001,J

小分子活性物质改善T2DM模型AdipoRagonistAdipoRon改善db/db小鼠模型胰岛素抵抗。一类新的改善胰岛素敏感性的方法。Okada-Iwabuetal.2013,Nature503,493-499ab小分子活性物质改善T2DM模型AdipoRagonistCôtéetal.2015,Naturemedicine21,498-505

生物活性物质改善T2DM模型白藜芦醇通过抑制一种去乙酰化酶SIRT1活性介导改善胰岛素抵抗abbResveratrol白藜芦醇Côtéetal.2015,NaturemedXiaoetal.2011,Diabetes60,746-756

亮氨酸缺乏提高胰岛素敏感性模型小鼠饲喂缺Leu日粮7天可改善胰岛素敏感性。这一模型操作简单，周期短。可作为胰岛素敏感性调控关键基因的研究模型Xiaoetal.2011,Diabetes60,MiRNA诱发的T2DM模型miR-29通过微调FOXA2表达，激活PPARGC1A,HMGCS2和ABHD5等脂质代谢基因的表达Kurtzetal.2014,Diabetes63,3141–3148

MiRNA诱发方法是一种新的T2DM动物模型，但是报道较少，更多致T2DM的功能性miRNAs有待鉴定MiRNA诱发的T2DM模型miR-29通过微调FOXA2自发性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型T2DM大鼠ob/ob小鼠ZDF大鼠G/K大鼠db/db小鼠SDT大鼠KK小鼠OLETF大鼠NSY小鼠Wistar肥胖大鼠自发性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型Wangetal.2014,CurrentDiabetesReviews10,131-145

自发性ob/ob与db/db小鼠T2DM模型abLeptin信号的阻断导致采食提高，产热下降，从而产生肥胖、胰岛素抵抗的T2DM表型。ob/ob与db/db模型已广泛用于肥胖、胰岛素抵抗致T2DM的发病病理与机理研究模型Wangetal.2014,CurrentDiab

自发性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T2DM模型特征：ZDF大鼠由于瘦索受体突变导致多食、肥胖，同时伴有高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、中度高血压。较接近于人的胰岛素抵抗同时伴有高血压的患者，可作为研究肥胖、胰岛素抵抗致T2DM的发病病理与机理研究模型OLETF大鼠T2DM模型特征：轻度肥胖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症。高龄大鼠胰腺呈纤维样变化，并可出现肾脏病变。常用于胰岛素抵抗治疗模型自发性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T

自发性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征参数G/K大鼠糖尿病人胰岛素对葡萄糖应答下降下降GPDH活性下降下降GLUT2活性下降下降IRS2活性下降下降脂质代谢提高提高系统性炎症提高提高Akashetal.2013,CurrentDiabetesReviews9,1-10G/K大鼠特点是高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗出现早。其发病机制可能是骨骼的糖元合成酶不能有效地将多余的葡萄糖转化为糖元贮存起来，从而使动物出现高血糖表4.G/K大鼠与糖尿病人的参数比较自发性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征参数G/K大鼠糖尿Songetal.2