抗磷脂综合征课件

抗磷脂综合征（APS）怀化市第一人民医院风湿免疫科1ppt课件抗磷脂综合征（APS）怀化市第一人民医院风湿免疫科1ppt课病史分享2病史分享2患者，阳某，女性，21岁。主诉：咳嗽、咳痰、胸痛、气促20余天，痰中带血9天3患者，阳某，女性，21岁。3现病史：20余天前出现咳嗽、咳痰，无发热、畏寒，伴双侧胸部持续性疼痛，走平路即可出现气促不适，9天前，患者出现痰中带血，鲜红色，量中等。于2017年3月21日-3月28日在怀化市三医院诊断为：“1.肺部感染（细菌？病毒？真菌？其他？）2.血小板减少查因3.胸腔积液”，予以抗感染治疗，效果欠佳；于2017年3月28日入住我院呼吸科。既往体健，未婚未育，否认家庭遗传病史。4现病史：4体格检查：体温36.7℃，脉搏86次/分，呼吸22次/分，血压105/70mmHg，神清，唇无发绀，咽无红肿，左肺呼吸音减低，双下肺可闻及湿性啰音，心率86次/分，律齐，无杂音，腹软，全腹无压痛及反跳痛，双下肢无浮肿。5体格检查：体温36.7℃，脉搏86次/分，呼吸22次/分，血辅助检查：-----一般检查D-二聚体5.07mg/L；血常规五分类:白细胞计数6.5×10^9/L、血红蛋白测定95g/L、血小板计数44×10^9/L；血气分析、肝肾功能、心肌酶谱、血脂未见明显异常。结核T细胞检测、G试验、GM试验、痰培养+药敏均正常。24小时尿蛋白定量158mg/24h；乙肝、丙肝、梅毒、艾滋抗体均阴性。叶酸5.96nmol/L；维生素B12正常。66免疫相关检查：抗CCP抗体51RU/ml；抗SSA阳性、抗R052阳性、抗JO1抗体弱阳性、抗核抗体1:1000阳性。抗心磷脂抗体IgG弱阳性，抗心磷脂抗体IgM阴性。补体C40.14;ANCA、抗核小体抗体阴性。血浆蛋白C活性测定88.3%，蛋白S测定：97.4%7免疫相关检查：抗CCP抗体51RU/ml；抗SSA阳性、抗R影像学检查：胸腔+肝胆脾胰+心脏彩超示：双侧胸腔积液（不宜定位）；三尖瓣返流（轻度），左室收缩、舒张功能正常。脾大。胸部+腹部增强CT（3月30日）示：1.两肺内感染性病变。2双侧胸腔积液；3胸部CTPA三维成像示肺动脉栓塞；4右心室、下腔静脉内充盈缺损低密度影，考虑为血栓所致。5肝大、脾大8影像学检查：胸腔+肝胆脾胰+心脏彩超示：双侧胸腔积液（不宜定99诊断？10诊断？101.肺栓塞2.右心室、下腔静脉栓塞3.原发性抗磷脂综合征4.肺部感染5.脾大6.肝大111.肺栓塞11经我科会诊后于2017年4月12日-2017年5月11日转入我科继续诊治，诊断为“1.抗磷脂综合征2.肺栓塞3.右心室、下腔静脉栓塞4.肺部感染5.脾大”，予以抗凝、激素等治疗，病情好转。复查胸部CTPA（5月9日）：未见明显异常。12121313抗磷脂综合征（APS）：是一种复杂的损害多系统的自身免疫疾病，是指由抗磷脂抗体（aPL）引起的一组临床征象的总称，与aPL抗体有关的临床表现，主要为血栓形成、习惯性流产等。确诊必须同时具备临床表现和确切的抗磷脂抗体阳性结果。14抗磷脂综合征（APS）：是一种复杂的损害多系统的自身免疫疾病

原发性抗磷脂综合征（PAPS）：符合APS诊断标准，且无其他自身免疫疾病或其他诱导aPL产生的疾病，如：感染、恶性肿瘤、血液透析或药物等

继发性抗磷脂综合征（SAPS）：继发于其他疾病，如：1．自身免疫性疾病：SLERASSc等；2．肿瘤原发性APS和继发性APS的血栓等临床表现相似。APS传统划分15原发性抗磷脂综合征（PAPS）：符合APS诊断标准，且无APS临床亚型根据2008年发表在美国“血液/肿瘤”临床杂志的“抗磷脂综合征的临床谱”，APS分为下述亚型：（1）可能的APS或前APS：aPL阳性，且临床表现提示APS，如网状青斑、舞蹈症、血小板减少或心脏瓣膜疾病，但缺乏血栓形成或反复流产等确诊标准。（2）血清阴性APS：具有典型的APS临床表现，如动静脉血栓，但aPL、LA、抗β-GPI、aCL等其他可以检验的aPL均阴性。16APS临床亚型根据2008年发表在美国“血液/肿瘤”临床杂志（3）灾难性APS:也称恶性APS，临床符合下述四条标准：①有三个或三个以上系统、器官、或组织受累的证据；②临床表现在一周之内出现；③至少有一个器官或组织的小血管栓塞，并经病理证实；④实验室检查存在aPL。（4）微血管性APS：指无大血管血栓形成，表现为微血管血栓和aPL阳性。这类病变表现包括：血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征和HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）此外，其他临床亚型还包括：aPL阳性但无临床症状者、药物诱发的APS、感染相关的APS、恶性肿瘤相关的APS。17（3）灾难性APS:也称恶性APS，临床符合下述四条标准：①Group1——1996－2009年中国的174例APSGroup2——欧洲13个国家20个研究中心入组的1000例APSA&R，2002，1019–102Lupus，2009，889–893APS的流行病学18Group1——1996－2009年中国的174例APSA&APS人口统计学信息平均年龄：39.9±15.7岁*其他科室包括普通内科、感染科、消化科、骨科、MICU、急诊19APS人口统计学信息平均年龄：39.9±15.7岁*其他科室临床表现20临床表现20抗磷脂综合征临床综合征本病可以累及多个系统、器官临床表现多种多样，易漏诊或误诊21抗磷脂综合征临床综合征21抗磷脂综合征约占:1in5深静脉血栓('DVTs')

1in5青壮年中风(45以下)

1in5反复自发流产/overview.htmArough“1in5”rule:22抗磷脂综合征约占:http://www.hughes-synAPS血栓类型中华内科杂志，2009，48：904-907*BloodRev，2008，22：187-19423APS血栓类型中华内科杂志，2009，48：904-9072Lupus，2009，889–893141例APS患者的血栓发生部位24Lupus，2009，889–893141例APS患者的APS皮肤表现网状青斑浅表性静脉炎下肢溃疡指端缺血坏疽蓝趾综合征25APS皮肤表现网状青斑25APS神经系统表现脑血管疾病TIA/脑卒中：最常见的并发症之一，卒中发生率19.8%，TIA

11.1%年龄小于45岁的青年卒中，20%与APLs有关颅内静脉窦血栓形成：头痛及偏头痛欧洲Euro-APS

group：20.2%2003年，Hughes建议偏头痛和头痛患者常规筛查aPLs癫痫认知功能障碍舞蹈症及其他肌张力障碍MS及MS样综合征横贯性脊髓炎26APS神经系统表现脑血管疾病26APS神经系统表现JNeurolSci,2014.346(1-2):p.138-44.27APS神经系统表现JNeurolSci,2014.3APS肺部表现VTE（DVT/PE）慢性血栓栓塞性肺高压CTEPH肺泡出血肺梗死28APS肺部表现VTE（DVT/PE）28APS心脏表现心血管事件：急性心梗、动脉粥样硬化心腔内血栓形成瓣膜赘生物形成心脏瓣膜疾病瓣膜病变瓣膜增厚超过3mm瓣叶近部或中部局限性增厚二尖瓣心房面或者主动脉瓣的血管面有不规则结节注：需除外风湿热和感染性心内膜炎情况下随访12年内发生动脉栓塞事件风险增加8.4倍，即使抗凝也有可能进展Lupus,2014.23(12):p.1259-61.29APS心脏表现心血管事件：急性心梗、动脉粥样硬化Lupus,APS肾脏表现肾动脉血栓、肾梗死APS相关肾病小血管相关血管性阻塞相关肾损害临床表现为：高血压（难以控制）、血尿、轻微蛋白尿、轻度肾功能异常30APS肾脏表现肾动脉血栓、肾梗死30APS胃肠道表现下腔静脉血栓形成Budd-Chiari

syndrome肝梗死胆囊梗死、非结石性胆囊炎缺血性肠病胰腺炎31APS胃肠道表现下腔静脉血栓形成Budd-ChiarisyAPS眼科表现视网膜中央动脉阻塞视网膜中央静脉阻塞症状：视野缺损、闪光、斑点、视物模糊均为急症，需立即处理32APS眼科表现视网膜中央动脉阻塞32APS内分泌表现肾上腺梗死：肾上腺皮质功能不全（Addison）垂体梗死睾丸梗死吴夕、赵久良等，疑难病例析评：下肢肿痛-晕厥-皮肤色素沉着。《中华医学杂志》201633APS内分泌表现肾上腺梗死：肾上腺皮质功能不全（Addiso提示APS的其他表现BMJ2010;340:c254134提示APS的其他表现BMJ2010;340:c254134辅助检查35辅助检查35抗磷脂抗体谱广义抗磷脂抗体谱包括：抗心磷脂抗体：ACL抗磷脂结合血浆蛋白抗体：β2GP1凝血酶原（PT）蛋白C蛋白S膜联蛋白Annexin

A2和A5抗磷脂-蛋白复合物抗体磷脂酰肌醇

anti-PI磷脂酰乙醇胺anti-PE磷脂酰丝氨酸/凝血酶原（anti-PS/PT）波形蛋白/心磷脂复合物：anti-vimentin狼疮抗凝物：功能性抗体，1952年发现，1972年命名36抗磷脂抗体谱广义抗磷脂抗体谱包括：36抗心磷脂抗体（ACL）最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板减少有明显相关性ACL阳性者，血小板减少3倍于ACL阴性者习惯性流产与IgG型ACL关系密切，并可能和抗体的滴定度有关检测方法：ELISA目前尚无金标准两种类型：37抗心磷脂抗体（ACL）最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板APS>80%

SLE50%：77%出现孕期并发症，病因静脉血栓形成致子宫内梗死

其它CTD（RA、PSS、SS、MCTD）5-40%，较少发生APS异常妊娠20％（自发性流产、死胎和早产）正常妊娠产妇2％ACL的检出率38APS>80%

SLE50%：77%出现孕期并发症，IgA、IgG或IgM亚型高浓度IgG抗体诊断价值最高APS:44-50%很多患者血清中可检出IgA和IgM抗体

高浓度IgG与血小板减少症、缺血性卒中及心肌梗死显著相关高浓度的IgM与溶血性贫血高度相关高浓度的IgA与习惯性流产、重症格林－巴林综合征高度相关ACL的分型与疾病的关系39IgA、IgG或IgM亚型ACL的分型与疾病的关系39靶抗原：2-GP1

与细胞膜上磷脂结合（磷脂同辅因子），发挥抗凝血作用2-GP1参与2-GP1抗体形成的免疫基础：

发生构像改变，暴露隐避抗原

在磷脂结合处聚集，浓度增高，产生抗原活性2-GP1抗体抑制磷脂依赖的凝血反应，参与APS发病2-GP1抗体生物学功能40靶抗原：2-GP1

与细胞膜上磷脂结合（磷脂同辅因子）

APS：IgG和/或IgMβ2-GP1抗体的阳性率为30-60%在一些无症状的人群中也可出现该抗体（低滴度，一过性）可独立存在；常伴随AcL一起出现，与AcL滴度正相关抗B2GP1抗体：特异度高（94.5%），灵敏度低24%APS特异性指标！2-GP1抗体的检出率41APS：IgG和/或IgMβ2-GP1抗体的阳性率为30Anti-PS/PT抗体有研究显示：aPS/PT抗体在APS中的阳性率（62.5%）高于aCL抗体或抗β2GPI抗体，而特异度均大于90%；纳入GAPSS评分系统部分血清阴性的APS检测该抗体阳性

42Anti-PS/PT抗体有研究显示：aPS/PT抗体在APSAPS实验室检查特点43APS实验室检查特点43抗磷脂抗体的临床意义APS实验室诊断的必要条件血栓事件的独立危险因素三抗体阳性患者血栓事件再发风险极高LAC阳性与动脉血栓事件相关用于血栓事件再发风险评估病态妊娠方面aPLs与病态妊娠之间有明确关联，特别是LAC但aPLs在预测病态妊娠方面价值有限目前没有较强的证据显示aPLs与原发不孕、体外受精失败之间有关联结缔组织病、特别是SLE的脏器损害的相关因素与中枢神经系统受累相关指导抗凝治疗策略44抗磷脂抗体的临床意义APS实验室诊断的必要条件44什么时候需要进行抗磷脂抗体检测？抗体检测适应症难以解释的静脉血栓事件青年卒中（<50岁）系统性红斑狼疮及其他CTD合并血栓事件者难以解释的血小板减少症反复流产或伴有早产的妊娠并发症实验室检查意外发现APTT延长45什么时候需要进行抗磷脂抗体检测？抗体检测适应症45诊断46诊断46原发性APS的分类标准

（Asherson,1988年）临床静脉血栓动脉血栓习惯性流产

血小板减少实验室

IgG-aCL（中、高水平）

IgM-aCL(中、高水平）狼疮抗凝物(LA)阳性确诊条件

1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标

2、aPL2次阳性，时间间隔>3月

3、随访5年以上，排除继发于SLE或其他自身免疫病47原发性APS的分类标准

（A（2006年Sydney-11thinternationalAPS）RevisedSapporoAPS分类标准（2006）48（2006年Sydney-11thinternationa标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素如有以下因素应标明：男>55；女>65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕药；肾病综合征；肿瘤；手术建议APS进一步分类：I：>1实验标准；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP149标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周问题1:APS是独立的疾病？APS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现我们115例APS的分析，83.5%--SLE13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE）APS为SLE的forerunner?问题2-非APS分类标准的症状？

尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能：①心脏瓣膜病②网状青斑③血小板减少④肾脏病⑤神经精神症状

50问题1:APS是独立的疾病？APS绝大多数是继发于SLE，许问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓51问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？aCL、B2GP1抗体CAPS的分类标准

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同时或一周内相继出现3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准）确诊的CAPS:符合4条可能的CAPS:1)4条，除了累及器官为2个2)4条，除了实验室检查的aPL（＋）２次间隔<６Ｗ（病人短期内死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的时间>1W但在1月内52CAPS的分类标准

Asherson，Lupus(200尚未纳入诊断标准的临床特征血小板减少症网状青斑偏头痛心脏瓣膜增厚自身免疫性溶血性贫血癫痫发作心肌病变瓣膜赘生物肾脏受累（TMA）肺动脉高压舞蹈症TIA脊髓炎53尚未纳入诊断标准的临床特征血小板减少症53治疗54治疗54APS病情评估：血栓事件再发风险评估有无其他血栓事件高危因素肥胖：BMI>30kg/m2高脂血症吸烟妊娠、产褥期长期制动外科手术后口服避孕药雌激素替代55APS病情评估：血栓事件再发风险评估有无其他血栓事件高危因素APS病情评估：血栓事件再发风险The

Global

APS

Score:

GAPSS高脂血症：3分高血压：1分aCL-IgG/M：5分Anti-b2GP1-igG/M：4分LAC：4分Anti-PS/PT：3分GAPSS>=10分，血栓再发风险极高Rheumatology(Oxford),2015.54(1):p.134-8.56APS病情评估：血栓事件再发风险TheGlobalAPS抗磷脂抗体抗凝功能减弱干扰激肽释放酶的生成，干扰内皮细胞释放纤溶酶原活化物抗PC、PS干扰AT活性血栓形成(VTE占70%)纤溶活性降低血小板活化、破坏增多干扰血小板膜磷脂抑制内皮细胞释放PGI2血小板减少自发性流产免疫功能异常抗磷脂综合征的发病机制57抗磷脂抗体抗凝功能减弱干扰激肽释放酶的生成，干扰内皮细胞释抗磷脂抗体抗凝功能减弱干扰激肽释放酶的生成，干扰内皮细胞释放纤溶酶原活化物抗PC、PS、TM干扰AT活性血栓形成纤溶活性降低血小板活化、破坏增多干扰血小板膜磷脂抑制内皮细胞释放PGI2血小板减少自发性流产免疫功能异常免疫抑制/调节××抗血小板治疗×抗凝治疗抗磷脂综合征的治疗58抗磷脂抗体抗凝功能减弱干扰激肽释放酶的生成，干扰内皮细胞释APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley风湿病学第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率59APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案引自Lockshin血栓性APS治疗原则原则：预防血栓事件一级预防改变生活方式：戒烟、减肥、运动、低血脂、避免口服避孕药、激素替代治疗低剂量阿司匹林（LDA

75-100mg/d）HCQ：SLE-APS常规推荐二级预防UFC、LMWHWarfarin：INR

2.0-3.0NOACs/DOACsITP、AIHASteroids、immunosuppressant、IVIG、CD20-mAb60血栓性APS治疗原则原则：预防血栓事件60血栓性APS治疗流程61血栓性APS治疗流程61APS特殊情况处理APS缺血性卒中2001年NEJM：ASA与抗凝治疗疗效相当？Warfarin（1.4-2.8）并未获益Limitations：elderly？（平均60岁），仅为aPLs一次检测阳性、滴度低13届APL大会：确诊APS且存在动脉栓塞者ASA+warfarin或者强化抗凝（INR>3.0）对于storke：无等级推荐，视出血风险情况而定BCSH/ACCP指南：storke或者TIA+aPLs阳性者不推荐强化抗凝（INR>3.0）可选择方案：抗凝（INR

2.0-3.0）、氯吡格雷+阿司匹林、Triflusal青年卒中（Age<50岁）+aPLs阳性：抗凝ExpertRevHematol,2014.7(2):p.169-72.62APS特殊情况处理APS缺血性卒中ExpertRevHeAPS特殊情况处理APS相关肾损害治疗严格的控制血压和蛋白尿：ACEI/ARB抗血小板或者抗凝治疗需考虑联合激素+免疫抑制剂治疗mTORC受体通路阻断：西罗莫司（NEJM，2014）NEnglJMed,2014.371(16):p.1553-4.63APS特殊情况处理APS相关肾损害治疗NEnglJMeAPS特殊情况处理灾难性抗磷脂综合征处理去除诱因：感染、肿瘤、自身免疫病活动尽早恢复抗凝：根本治疗，但往往因血小板减低（46%）执行困难大剂量激素+免疫抑制剂：甲强龙冲击治疗血浆置换：联合PLEX的患者结局明显改善静脉输注IVIG利妥昔单抗JAutoimmun,2009.32(3-4):p.240-5.64APS特殊情况处理灾难性抗磷脂综合征处理JAutoimmuAPS特定情形处理应用抗栓治疗过程中仍有血栓事件再发患者用药医从性如何？是否自行停药？评估药物治疗是否达标？INR

2.0-3.0，不达标原因：有无合并用药？是否存在其他易栓因素？特别需要除外Postphlebitic

syndrome调整抗凝策略提高强度抗凝（INR

2.5-3.5或者4.0）抗凝同时联合抗血小板更换抗凝方式，LMWH、普通肝素、阿加曲班注：目前DOACs尚无此方面证据65APS特定情形处理应用抗栓治疗过程中仍有血栓事件再发65产科APS的处理原则66产科APS的处理原则66APS可能的新治疗手段67APS可能的新治疗手段67新型口服抗凝药NOACsRivaroxaban：英国RAPS:

phase

II/III，RCTApixaban：ASTRO-APS，二级预防，纳入200例患者Endoxaban:

Savaysa，Japan，DaiichiSankyoBetrixaban：Portola

Pharmaceuticals，USADabigatran:

Thrombin

inhibitor当前FDA/EMA通过的适应症髋/膝关节置换术后VTE的预防非瓣膜性房颤患者卒中和体循环血栓的预防急性DVT治疗和再发预防肾功能不全患者需要考虑减量和慎用68新型口服抗凝药NOACsRivaroxaban：英国RAPS转归、预后1000例APS患者随访10年，分析主要死因（全因死亡）血栓事件：36.5%，心肌梗死、卒中、肺栓塞感染：26.9%出血事件：10.7%恶性肿瘤CAPS死亡率55.6%AnnRheumDis,2015.74(6):p.1011-8.69转归、预后1000例APS患者随访10年，分析主要死因（全因转归、预后欧洲一项研究纳入长期随访15年以上的35例PAPS患者中位随访时间20.5年(15-30年)14%患者转为其他CTD，包括SLE、pSS、SSc20%患者出现organ

damage，主要是神经系统损害、肾功能异常28%出现血栓事件Lupus,2014.23(12):p.1255-8.70转归、预后欧洲一项研究纳入长期随访15年以上的35例PAPS临床转归赵久良，曾小峰，抗磷脂综合征临床特点及转归，Unpublished，201671临床转归赵久良，曾小峰，抗磷脂综合征临床特点及转归，Unpu谢谢！72谢谢！72抗磷脂综合征（APS）怀化市第一人民医院风湿免疫科73ppt课件抗磷脂综合征（APS）怀化市第一人民医院风湿免疫科1ppt课病史分享74病史分享2患者，阳某，女性，21岁。主诉：咳嗽、咳痰、胸痛、气促20余天，痰中带血9天75患者，阳某，女性，21岁。3现病史：20余天前出现咳嗽、咳痰，无发热、畏寒，伴双侧胸部持续性疼痛，走平路即可出现气促不适，9天前，患者出现痰中带血，鲜红色，量中等。于2017年3月21日-3月28日在怀化市三医院诊断为：“1.肺部感染（细菌？病毒？真菌？其他？）2.血小板减少查因3.胸腔积液”，予以抗感染治疗，效果欠佳；于2017年3月28日入住我院呼吸科。既往体健，未婚未育，否认家庭遗传病史。76现病史：4体格检查：体温36.7℃，脉搏86次/分，呼吸22次/分，血压105/70mmHg，神清，唇无发绀，咽无红肿，左肺呼吸音减低，双下肺可闻及湿性啰音，心率86次/分，律齐，无杂音，腹软，全腹无压痛及反跳痛，双下肢无浮肿。77体格检查：体温36.7℃，脉搏86次/分，呼吸22次/分，血辅助检查：-----一般检查D-二聚体5.07mg/L；血常规五分类:白细胞计数6.5×10^9/L、血红蛋白测定95g/L、血小板计数44×10^9/L；血气分析、肝肾功能、心肌酶谱、血脂未见明显异常。结核T细胞检测、G试验、GM试验、痰培养+药敏均正常。24小时尿蛋白定量158mg/24h；乙肝、丙肝、梅毒、艾滋抗体均阴性。叶酸5.96nmol/L；维生素B12正常。786免疫相关检查：抗CCP抗体51RU/ml；抗SSA阳性、抗R052阳性、抗JO1抗体弱阳性、抗核抗体1:1000阳性。抗心磷脂抗体IgG弱阳性，抗心磷脂抗体IgM阴性。补体C40.14;ANCA、抗核小体抗体阴性。血浆蛋白C活性测定88.3%，蛋白S测定：97.4%79免疫相关检查：抗CCP抗体51RU/ml；抗SSA阳性、抗R影像学检查：胸腔+肝胆脾胰+心脏彩超示：双侧胸腔积液（不宜定位）；三尖瓣返流（轻度），左室收缩、舒张功能正常。脾大。胸部+腹部增强CT（3月30日）示：1.两肺内感染性病变。2双侧胸腔积液；3胸部CTPA三维成像示肺动脉栓塞；4右心室、下腔静脉内充盈缺损低密度影，考虑为血栓所致。5肝大、脾大80影像学检查：胸腔+肝胆脾胰+心脏彩超示：双侧胸腔积液（不宜定819诊断？82诊断？101.肺栓塞2.右心室、下腔静脉栓塞3.原发性抗磷脂综合征4.肺部感染5.脾大6.肝大831.肺栓塞11经我科会诊后于2017年4月12日-2017年5月11日转入我科继续诊治，诊断为“1.抗磷脂综合征2.肺栓塞3.右心室、下腔静脉栓塞4.肺部感染5.脾大”，予以抗凝、激素等治疗，病情好转。复查胸部CTPA（5月9日）：未见明显异常。84128513抗磷脂综合征（APS）：是一种复杂的损害多系统的自身免疫疾病，是指由抗磷脂抗体（aPL）引起的一组临床征象的总称，与aPL抗体有关的临床表现，主要为血栓形成、习惯性流产等。确诊必须同时具备临床表现和确切的抗磷脂抗体阳性结果。86抗磷脂综合征（APS）：是一种复杂的损害多系统的自身免疫疾病

原发性抗磷脂综合征（PAPS）：符合APS诊断标准，且无其他自身免疫疾病或其他诱导aPL产生的疾病，如：感染、恶性肿瘤、血液透析或药物等

继发性抗磷脂综合征（SAPS）：继发于其他疾病，如：1．自身免疫性疾病：SLERASSc等；2．肿瘤原发性APS和继发性APS的血栓等临床表现相似。APS传统划分87原发性抗磷脂综合征（PAPS）：符合APS诊断标准，且无APS临床亚型根据2008年发表在美国“血液/肿瘤”临床杂志的“抗磷脂综合征的临床谱”，APS分为下述亚型：（1）可能的APS或前APS：aPL阳性，且临床表现提示APS，如网状青斑、舞蹈症、血小板减少或心脏瓣膜疾病，但缺乏血栓形成或反复流产等确诊标准。（2）血清阴性APS：具有典型的APS临床表现，如动静脉血栓，但aPL、LA、抗β-GPI、aCL等其他可以检验的aPL均阴性。88APS临床亚型根据2008年发表在美国“血液/肿瘤”临床杂志（3）灾难性APS:也称恶性APS，临床符合下述四条标准：①有三个或三个以上系统、器官、或组织受累的证据；②临床表现在一周之内出现；③至少有一个器官或组织的小血管栓塞，并经病理证实；④实验室检查存在aPL。（4）微血管性APS：指无大血管血栓形成，表现为微血管血栓和aPL阳性。这类病变表现包括：血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征和HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）此外，其他临床亚型还包括：aPL阳性但无临床症状者、药物诱发的APS、感染相关的APS、恶性肿瘤相关的APS。89（3）灾难性APS:也称恶性APS，临床符合下述四条标准：①Group1——1996－2009年中国的174例APSGroup2——欧洲13个国家20个研究中心入组的1000例APSA&R，2002，1019–102Lupus，2009，889–893APS的流行病学90Group1——1996－2009年中国的174例APSA&APS人口统计学信息平均年龄：39.9±15.7岁*其他科室包括普通内科、感染科、消化科、骨科、MICU、急诊91APS人口统计学信息平均年龄：39.9±15.7岁*其他科室临床表现92临床表现20抗磷脂综合征临床综合征本病可以累及多个系统、器官临床表现多种多样，易漏诊或误诊93抗磷脂综合征临床综合征21抗磷脂综合征约占:1in5深静脉血栓('DVTs')

1in5青壮年中风(45以下)

1in5反复自发流产/overview.htmArough“1in5”rule:94抗磷脂综合征约占:http://www.hughes-synAPS血栓类型中华内科杂志，2009，48：904-907*BloodRev，2008，22：187-19495APS血栓类型中华内科杂志，2009，48：904-9072Lupus，2009，889–893141例APS患者的血栓发生部位96Lupus，2009，889–893141例APS患者的APS皮肤表现网状青斑浅表性静脉炎下肢溃疡指端缺血坏疽蓝趾综合征97APS皮肤表现网状青斑25APS神经系统表现脑血管疾病TIA/脑卒中：最常见的并发症之一，卒中发生率19.8%，TIA

11.1%年龄小于45岁的青年卒中，20%与APLs有关颅内静脉窦血栓形成：头痛及偏头痛欧洲Euro-APS

group：20.2%2003年，Hughes建议偏头痛和头痛患者常规筛查aPLs癫痫认知功能障碍舞蹈症及其他肌张力障碍MS及MS样综合征横贯性脊髓炎98APS神经系统表现脑血管疾病26APS神经系统表现JNeurolSci,2014.346(1-2):p.138-44.99APS神经系统表现JNeurolSci,2014.3APS肺部表现VTE（DVT/PE）慢性血栓栓塞性肺高压CTEPH肺泡出血肺梗死100APS肺部表现VTE（DVT/PE）28APS心脏表现心血管事件：急性心梗、动脉粥样硬化心腔内血栓形成瓣膜赘生物形成心脏瓣膜疾病瓣膜病变瓣膜增厚超过3mm瓣叶近部或中部局限性增厚二尖瓣心房面或者主动脉瓣的血管面有不规则结节注：需除外风湿热和感染性心内膜炎情况下随访12年内发生动脉栓塞事件风险增加8.4倍，即使抗凝也有可能进展Lupus,2014.23(12):p.1259-61.101APS心脏表现心血管事件：急性心梗、动脉粥样硬化Lupus,APS肾脏表现肾动脉血栓、肾梗死APS相关肾病小血管相关血管性阻塞相关肾损害临床表现为：高血压（难以控制）、血尿、轻微蛋白尿、轻度肾功能异常102APS肾脏表现肾动脉血栓、肾梗死30APS胃肠道表现下腔静脉血栓形成Budd-Chiari

syndrome肝梗死胆囊梗死、非结石性胆囊炎缺血性肠病胰腺炎103APS胃肠道表现下腔静脉血栓形成Budd-ChiarisyAPS眼科表现视网膜中央动脉阻塞视网膜中央静脉阻塞症状：视野缺损、闪光、斑点、视物模糊均为急症，需立即处理104APS眼科表现视网膜中央动脉阻塞32APS内分泌表现肾上腺梗死：肾上腺皮质功能不全（Addison）垂体梗死睾丸梗死吴夕、赵久良等，疑难病例析评：下肢肿痛-晕厥-皮肤色素沉着。《中华医学杂志》2016105APS内分泌表现肾上腺梗死：肾上腺皮质功能不全（Addiso提示APS的其他表现BMJ2010;340:c2541106提示APS的其他表现BMJ2010;340:c254134辅助检查107辅助检查35抗磷脂抗体谱广义抗磷脂抗体谱包括：抗心磷脂抗体：ACL抗磷脂结合血浆蛋白抗体：β2GP1凝血酶原（PT）蛋白C蛋白S膜联蛋白Annexin

A2和A5抗磷脂-蛋白复合物抗体磷脂酰肌醇

anti-PI磷脂酰乙醇胺anti-PE磷脂酰丝氨酸/凝血酶原（anti-PS/PT）波形蛋白/心磷脂复合物：anti-vimentin狼疮抗凝物：功能性抗体，1952年发现，1972年命名108抗磷脂抗体谱广义抗磷脂抗体谱包括：36抗心磷脂抗体（ACL）最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板减少有明显相关性ACL阳性者，血小板减少3倍于ACL阴性者习惯性流产与IgG型ACL关系密切，并可能和抗体的滴定度有关检测方法：ELISA目前尚无金标准两种类型：109抗心磷脂抗体（ACL）最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板APS>80%

SLE50%：77%出现孕期并发症，病因静脉血栓形成致子宫内梗死

其它CTD（RA、PSS、SS、MCTD）5-40%，较少发生APS异常妊娠20％（自发性流产、死胎和早产）正常妊娠产妇2％ACL的检出率110APS>80%

SLE50%：77%出现孕期并发症，IgA、IgG或IgM亚型高浓度IgG抗体诊断价值最高APS:44-50%很多患者血清中可检出IgA和IgM抗体

高浓度IgG与血小板减少症、缺血性卒中及心肌梗死显著相关高浓度的IgM与溶血性贫血高度相关高浓度的IgA与习惯性流产、重症格林－巴林综合征高度相关ACL的分型与疾病的关系111IgA、IgG或IgM亚型ACL的分型与疾病的关系39靶抗原：2-GP1

与细胞膜上磷脂结合（磷脂同辅因子），发挥抗凝血作用2-GP1参与2-GP1抗体形成的免疫基础：

发生构像改变，暴露隐避抗原

在磷脂结合处聚集，浓度增高，产生抗原活性2-GP1抗体抑制磷脂依赖的凝血反应，参与APS发病2-GP1抗体生物学功能112靶抗原：2-GP1

与细胞膜上磷脂结合（磷脂同辅因子）

APS：IgG和/或IgMβ2-GP1抗体的阳性率为30-60%在一些无症状的人群中也可出现该抗体（低滴度，一过性）可独立存在；常伴随AcL一起出现，与AcL滴度正相关抗B2GP1抗体：特异度高（94.5%），灵敏度低24%APS特异性指标！2-GP1抗体的检出率113APS：IgG和/或IgMβ2-GP1抗体的阳性率为30Anti-PS/PT抗体有研究显示：aPS/PT抗体在APS中的阳性率（62.5%）高于aCL抗体或抗β2GPI抗体，而特异度均大于90%；纳入GAPSS评分系统部分血清阴性的APS检测该抗体阳性

114Anti-PS/PT抗体有研究显示：aPS/PT抗体在APSAPS实验室检查特点115APS实验室检查特点43抗磷脂抗体的临床意义APS实验室诊断的必要条件血栓事件的独立危险因素三抗体阳性患者血栓事件再发风险极高LAC阳性与动脉血栓事件相关用于血栓事件再发风险评估病态妊娠方面aPLs与病态妊娠之间有明确关联，特别是LAC但aPLs在预测病态妊娠方面价值有限目前没有较强的证据显示aPLs与原发不孕、体外受精失败之间有关联结缔组织病、特别是SLE的脏器损害的相关因素与中枢神经系统受累相关指导抗凝治疗策略116抗磷脂抗体的临床意义APS实验室诊断的必要条件44什么时候需要进行抗磷脂抗体检测？抗体检测适应症难以解释的静脉血栓事件青年卒中（<50岁）系统性红斑狼疮及其他CTD合并血栓事件者难以解释的血小板减少症反复流产或伴有早产的妊娠并发症实验室检查意外发现APTT延长117什么时候需要进行抗磷脂抗体检测？抗体检测适应症45诊断118诊断46原发性APS的分类标准

（Asherson,1988年）临床静脉血栓动脉血栓习惯性流产

血小板减少实验室

IgG-aCL（中、高水平）

IgM-aCL(中、高水平）狼疮抗凝物(LA)阳性确诊条件

1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标

2、aPL2次阳性，时间间隔>3月

3、随访5年以上，排除继发于SLE或其他自身免疫病119原发性APS的分类标准

（A（2006年Sydney-11thinternationalAPS）RevisedSapporoAPS分类标准（2006）120（2006年Sydney-11thinternationa标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素如有以下因素应标明：男>55；女>65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕药；肾病综合征；肿瘤；手术建议APS进一步分类：I：>1实验标准；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1121标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周问题1:APS是独立的疾病？APS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现我们115例APS的分析，83.5%--SLE13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE）APS为SLE的forerunner?问题2-非APS分类标准的症状？

尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能：①心脏瓣膜病②网状青斑③血小板减少④肾脏病⑤神经精神症状

122问题1:APS是独立的疾病？APS绝大多数是继发于SLE，许问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓123问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？aCL、B2GP1抗体CAPS的分类标准

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同时或一周内相继出现3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准）确诊的CAPS:符合4条可能的CAPS:1)4条，除了累及器官为2个2)4条，除了实验室检查的aPL（＋）２次间隔<６Ｗ（病人短期内死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的时间>1W但在1月内124CAPS的分类标准

Asherson，Lupus(200尚未纳入诊断标准的临床特征血小板减少症网状青斑偏头痛心脏瓣膜增厚自身免疫性溶血性贫血癫痫发作心肌病变瓣膜赘生物肾脏受累（TMA）肺动脉高压舞蹈症TIA脊髓炎125尚未纳入诊断标准的临床特征血小板减少症53治疗126治疗54APS病情评估：血栓事件再发风险评估有无其他血栓事件高危因素肥胖：BMI>30kg/m2高脂血症吸烟妊娠、产褥期长期制动外科手术后口服避孕药雌激素替代127APS病情评估：血栓事件再发风险评估有无其他血栓事件高危因素APS病情评估：血栓事件再发风险The

Global

APS

Score:

GAPSS高脂血症：3分高血压：1分aCL-IgG/M：5分Anti-b2GP1-igG/M：4分LAC：4分Anti-PS/PT：3分GAPSS>=10分，血栓再发风险极高Rheumatology(Oxford),2015.54(1):p.134-8.128APS病情评估：血栓事件再发风险TheGlobalAPS抗磷脂抗体抗凝功能减弱干扰激肽释放酶的生成，干扰内皮细胞释放纤溶酶原活化物抗PC、PS干扰AT活性血栓形成(VTE占70%)纤溶活性降低血小板活化、破坏增多干扰血小板膜磷脂抑制内皮细胞释放PGI2血小板减少自发性流产免疫功能异常抗磷脂综合征的发病机制129抗磷脂抗体抗凝功能减弱干扰激肽释放酶的生成，干扰内皮细胞释抗磷脂抗体抗凝功能减弱干扰激肽释放酶的生成，干扰内皮细胞释放纤溶酶原活化物抗PC、PS、TM干扰AT活性血栓形成纤溶活性降低血小板活化、破坏增多干扰血小板膜磷脂抑制内皮细胞释放PGI2血小板减少自发性流产免疫功能异常免疫抑制/调节××抗血小板治疗×抗凝治疗抗磷脂综合征的治疗130抗磷脂抗体抗凝功能减弱干扰激肽释放酶的生成，干扰内皮细胞释APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley风湿病学第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率131APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案引自Lockshin血栓性APS治疗原则原则：预防血栓事件一级预防改变生活方式：戒烟、减肥、运动、低血脂、避免口服避孕药、激素替代治疗低剂量阿司匹林（LDA

75-100mg/d）HCQ：SLE-APS常规推荐二级预防U