药事管理学课件之七-药品生产质量管理

药事管理学课件之七--药品生产质量管理第一页，共108页。生产——生产要素的投入及其有机组合形成的产出。包括：

有形产品无形产品咨询服务第二页，共108页。药品生产——指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段第三页，共108页。第四页，共108页。第五页，共108页。土法制药第六页，共108页。铁研船第七页，共108页。药品生产企业——应用现代科学技术，自主地进行药品的生产和经营活动，实行独立核算、自负盈亏，具有法人地位的经济实体，包括药品生产的专营和兼营企业。第八页，共108页。无锡华瑞制药企业生产基地第九页，共108页。质量——是反映实体满足明确或隐含需要能力的特性总和。安全性有效性稳定性均一性经济性药品质量特性第十页，共108页。药品质量管理——是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用的药品质量，以及对影响药品质量的工作质量、保证体系的质量所进行的监督管理。第十一页，共108页。药品生产质量管理的特点质量第一、预防为主。企业内部实行全面质量管理执行强制性的质量标准

实行规范化的生产外部推动、监督和检查相结合机制药品质量是生产出来的第十二页，共108页。真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%18.20%33.15%5%64.25%87.29%15%96.18%99.83%30%99.96%≈100.00%药品的检验的不可靠性实例：试验目的：不合格的可能性（%）试验批量：60000支无菌注射剂试验方法：USP无菌测试方法第十三页，共108页。《中国药典》2010版的检验状况

每批随机抽取10支，其中5支置于30～35℃条件，另5支置于20～25℃培养14天，均应无菌生长。即使是按照《USP》标准在存在1%的不合格药品的情况下，按照规定的检验方法无法检出不合格产品的概率超过80%.第十四页，共108页。概率游戏在一个暗箱中有60000个小球，其中99%是蓝色球，1%是红色球，混合均匀。如果每次从暗箱中随机取出一个球，并不再放回，

试问：

1、连续10次均取不到红色球的概率是多少？

2、连续20次均取不到红色球的概率是多少？第十五页，共108页。抽球的次数蓝色球数红色球数连续抽不到红球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.970298510459397599970.960595040559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111059391599910.9043752231159390599900.8953299631259389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.8429238901859383599830.8344922621959382599820.8261448362059381599810.817880770第十六页，共108页。权威人士的评论

GMP是金标准，如果生产环节存在重大差错的话，就没有必要进行检验了。

——国家药典委员会副秘书长王平药品质量是设计、生产出来的，通过检验来验证和确认，生产和质检是产品质量管理中不可分割的两个方面。

——中国食品药品检定研究院院长李云龙第十七页，共108页。第十八页，共108页。药品生产质量管理规范GoodManufacturingPracticeforDrugs

药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产符合预期标准的优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。第十九页，共108页。第二十页，共108页。

国际GMP制度的发展概况1938年，美国联邦法中出现GMP的萌芽。

1945年，美国FDA内部实施类似GMP的指导性文件。

1962年，美国在重新修订的食品药品及化妆品法中，推荐实施GMP。

1963年，美国FDA发布实施GMP法令，进入法制化。

1969年，第22届世界卫生大会讨论通过了WHO的

GMP条文，进入国际化时代。

1977年，世界卫生大会通过GMP，建议成员国实施。第二十一页，共108页。

我国的GMP的发展概况1982年，中国医药工业公司制定了《GMP》(试行)。

1984年，《药品管理法》从法律上规定要实施《GMP》。1988年，卫生部颁布了我国法定的《GMP》。1992年，卫生部颁布了《GMP》修订版。

1998年，国家药品监督管理局再次颁布《GMP》修订版，并实行了强制的GMP认证政策。

2010年，国家药品监督管理局新修订颁布了《GMP》，基本与国际接轨并要求生产企业重新认证。第二十二页，共108页。第一章总则第二章机构与人员第三章厂房与设施第四章设备第五章物料第六章卫生第七章验证GMP的主要内容第八章文件第九章生产管理第十章质量管理第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十四章附则共十四章八十八条第二十三页，共108页。新版GMP内容三百一十三条五个附录第二十四页，共108页。第二十五页，共108页。12345强调了指导性、可操作性和可检查性强调了执行GMP的基础是诚实守信强调药品生产与药品注册及上市后监管的联系重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化文件管理并增大了违规难度新版GMP主要特点第二十六页，共108页。678910继承了98版GMP，吸纳当前监管经验突出了GMP把握的基本原则，注重科学评估复杂多变的情况吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情引入或明确了一些概念增加了术语一章，去掉了附则一章新版GMP主要特点第二十七页，共108页。GMP的指导思想——有效预防影响药品质量的因素，保证药品不混杂、

无污染、均匀一致，再经取样检验合格。第二十八页，共108页。影响药品质量的因素人机料法环验证第二十九页，共108页。人员实施GMP的关键。

—数量要求

—素质要求—培训考核第三十页，共108页。建立生产和质量管理机构第三十一页，共108页。生产管理负责人药学或相关专业本科以上学历学位。中级以上职称并具有执业药师资格。

具有三年以上生产质量管理经验且一年以上的生产管理经验。接受过生产产品相关专业系统培训。第三十二页，共108页。质量受权人药学或相关专业本科以上学历学位。中级以上职称并具有执业药师资格。五年以上的药品生产质量管理经验。药品生产过程控制及质量检验经历。理论专业知识过硬接受过产品放行有关的系统培训。第三十三页，共108页。第三十四页，共108页。机器设备、仪器仪表及工器具等实施GMP的基础。

—凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品。

—与设备连接的管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装要避免死角、盲管。

—用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度均应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。第三十五页，共108页。乳剂生产关键设备第三十六页，共108页。第三十七页，共108页。第三十八页，共108页。第三十九页，共108页。第四十页，共108页。第四十一页，共108页。设备的使用、维修与保养设备的设计、选型、安装应符合生产要求。设备应方便清洗、消毒或灭菌。生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。维修—红字完好—绿字运行—绿字封存—红字第四十二页，共108页。第四十三页，共108页。第四十四页，共108页。第四十五页，共108页。物料原材料辅料中间体半成品成品包装材料第四十六页，共108页。物料管理预防污染、混淆和差错。确保储存条件，保证产品质量。防止不合格物料投入使用或成品出厂。控制物料及成品的可追溯性、数量、状态、效期。第四十七页，共108页。购进药品生产所用物料应从符合规定的单位购进。按规定办理入库。第四十八页，共108页。储存待验、合格、不合格物料要分区存放。不合格物料要专区存放并有明显标志。湿度、温度应符合物料规定储存条件固、液体原料分开储存，挥发性物料应密封储存。按规定使用期限储存，无规定期限者储存不超过三年。第四十九页，共108页。物料状态与控制待验——黄色，标识处于搁置、等待状态。合格——绿色，标识被允许使用或被批准放行。不合格——红色，标识不能使用或不准放行。第五十页，共108页。物料领用和发放依据生产、包装指令领取。发放领用复核，防止差错。及时登记卡、账，要可追溯。物料拆零环境与生产环境相适应，防止污染。先进先出，近期先出。第五十一页，共108页。第五十二页，共108页。质量检验产成品出厂必须按标准检验合格。不合格不得出厂。问题产品必须召回。第五十三页，共108页。第五十四页，共108页。第五十五页，共108页。标签和说明书的管理入库核对——必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。保管和领用

——由专人保管、领用。1）专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取。2）计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量。3）标签发放、使用、销毁应有记录。第五十六页，共108页。第五十七页，共108页。天士力滴丸包装流水线第五十八页，共108页。第五十九页，共108页。法文件——指一切涉及药品生产质量管理的书面标准和实施中的记录结果。第六十页，共108页。文件的意义使我们的工作有章可循、照章办事、有案可查。使我们的管理和操作标准化、程序化。使企业管理由人制过渡到法制，由经验管理转变为标准化管理。第六十一页，共108页。5W1HWho：谁做When：什么时间做Where：在什么地点做What：做什么事情Why：什么原因做How：做到什么程度。第六十二页，共108页。文件的类型规章制度技术标准——生产工艺规程和岗位标准操作规程原始记录——批生产记录第六十三页，共108页。生产工艺规程——是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的标准化汇总。包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。第六十四页，共108页。岗位操作法——是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面的进一步详细要求。包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。第六十五页，共108页。批生产记录——一个批次的成品的所有生产记录。

批号：在规定限度内具有同一性质和质量并在同一连续周期中生产出来一定数量的药品为一批。如：01091201或2012030808第六十六页，共108页。文件管理——指文件的设计、起草、修订、审核、批准、及撤销、印制、分发、培训、执行、归档、保存和销毁的一系列过程的管理活动。第六十七页，共108页。第六十八页，共108页。环指药品生产所处的整个环境。

—环境卫生

—人员卫生

—工艺卫生第六十九页，共108页。环境卫生——药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区地面、路面及运输等应不对药品产生污染。——生产行政、生活和辅助区的总体布局应合理并且不得相互妨碍。第七十页，共108页。第七十一页，共108页。基本要求一平：工房四周平整。二净：玻璃、门窗净，地面通道净。三见：轴见光、沟见底、设备见本色。四无：无油垢、无积水、无杂物、无垃圾。第七十二页，共108页。第七十三页，共108页。第七十四页，共108页。第七十五页，共108页。人员卫生保持个人良好的卫生习惯保持工装整洁并符合生产要定期检查身体健康状况第七十六页，共108页。第七十七页，共108页。每个手套(5只手指)胸口处衣帽结合处帽兜额头处靴子与工作裤接口处

前臂无菌区人员更衣确认和监测第七十八页，共108页。第七十九页，共108页。第八十页，共108页。隔离操作第八十一页，共108页。工艺卫生清场

——生产区不得存放非生产物品并及时处理生产中的废弃物。清洁

——按规定对厂房、设备、容器等清洗清洁。洁净——洁净区域的划分与管理。第八十二页，共108页。尘埃粒子在线监测第八十三页，共108页。地面取样墙面取样无菌分装设备门进出门把手仪器、设备操作键传递窗门把手洁净区表面微生物取样点检测第八十四页，共108页。浮游菌监测器第八十五页，共108页。第八十六页，共108页。洁净室区空气洁净度的四个级别100级10,000级100,000级300,000级第八十七页，共108页。洁净级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μm100级352020352020

10000级3520293520002900100000级3520002900352000029000300000级352000029000不作规定不作规定空气悬浮粒子的标准规定表

第八十八页，共108页。洁净级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时表面微生物接触（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套100级111110000级10555100000级1005025－300000级20010050－洁净区微生物监测的动态标准表第八十九页，共108页。第九十页，共108页。第九十一页，共108页。第九十二页，共108页。第九十三页，共108页。洁净室或区的环境要求:

照明：300LX温度：18–26℃湿度：45%–65%不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕第九十四页，共108页。关键操作区气流方向示例MMSCIP灭菌直接包材接触部100级