靶向药AZD9291的说明

AZD9291的说明更新于2014年12月21日星期日阿斯利康的AZD9291,是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18,19,21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M）。AZD9291与WZ4002和CO-1686一样，也是基于嘧啶骨架。AZD9291-Leading3rdGenerationEGFRTKIAgingpopulationsintheUSTEUandJapanandhighlevelsoi

smokinginChinainfluencetheupwardNSCLCtrendsDayados&dEffic&cyofAZG9291inPC9伯”。而$19xenograftmodel*AZD9261isanDayados&dEffic&cyofAZG9291inPC9伯”。而$19xenograftmodel*PreliminaryPhaseIdataonAZD9291wasreportedattheECCO/ESMOmeetinginAmsterdaminSeptember2013•AZD9291targetsboththeactivatingmutant,EGFRm+andtheresistancemutation,T790M,whilstmainlaini*PreliminaryPhaseIdataonAZD9291wasreportedattheECCO/ESMOmeetinginAmsterdaminSeptember2013CAS#:1421373-65-0分子式：C28H33N7O2分子量：499.62化学名：N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide.AZD-9291isapotentandselectivemutatedformsEGFRinhibitor(Exon19deletionEGFRIC50=12.92nM,L858R/T790MEGFRIC50=11.44nM,wildtypeEGFRIC50=493.8nM)临床形态是AZD9291mesylate(甲磺酸盐)，分子量为595.71。剂量换算：临床量/非正版量=1：1.2,那么40mgAZD9291=48mg，80mgAZD9291=96mg胃溶胶囊，空腹服用，每天一次，单药每天80mg，联合使用20-40mg。AZD9291的专利WO2013014448A12-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidinederivativesasegfrmodulatorsusefulfortreatingcancerFigure1.AZ口Figure1.AZ口9201significantlydelaysresistanceinEGFR-mutantPCO(EGFRexon19ctelatiQn)cellsinvitroTimetoresistance(days)Figure2.DetectionofT790MresistanceinEGFR^TKI-treatedPC9cell0ne&Initialconcentrationwaseqmaltothepfuliferalivehalf-maximalinhibitoryconcentiErtion(ICgjpreviouslydeterminedforeachinhibitor:gefitinib2DnWLafatinib0.8nM,WZ400230nW,AZD9291IQnMn=numberofssparatgre&istantpopulaiiorigi白rrorbarsaraslaridard白rroroflh白m&anFigure2.DetectionofT790MresistanceinEGFR^TKI-treatedPC9cell0ne&■NdT7ADWdelectad体外肿瘤细胞试验显示，AZD9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和WZ4002更久。相关临床试验（目前一共有16个试验，三个已经完成）：TnaJDrugStatusPhase此口5四1■乳与PlaOnurn-Base-J口金口加卜口1即刚6同可旧5。却斗.^jchancedarMetastalicMcn-SmsllCellLungCantsrRJCTI12151501]AZD9291Alimla.Carbopledn.CispQbn尺白皿briqPhESG3PhalliA2D9291阴始L3MIS1U再inKECLCAJIerPredouaEGFRTKITherapynEGfr勤otwqm“mugnPsMwTumoursLNCT02094251]AEDKiH国总皿bnqPhase2Immune霜白如怙恒&Ghd?ors^leci£dSrriaJlM削总！xi伯s[GefiUrib.陀口5t四]crBeiuneOnlh*D(xsla?fli)gra1stlEEunEMEHMrneraprflLfTTiemellmuni3b}i.V11haSequentialSwil由Ioa2rdIkTTLTJEDU726)inPetfinisLocallfAdwencadorbtdla&lsticN.[NCTQ21796T1]■BfZDDSBtIrasfia,MEDI47JS,aeLimflOnll],Tajoiere.itet1511rHuEab国电皿bngFhesa2卢工口9的1FnsTimeInPabenifi^scenclrgDoseShi电|l'4CTflifl03622]AZD9SQ1RecniQn^Fheaei/Phase2siudf10Ws电38meET6C1MAZD9国1ontheBln-DflLevelsSimyastaiminPaCHLStvmEGFRrn+rJSCLG|NDTQ21972J4)AiZD9291ZaoorNalyfftrecrumngPhase1PZDSZaiInComtilnatinnAscRndlngDas-ssMNs到Theigpeutlcs|NCTa21434t.fi；AZD9291,MEDW73d,Seumeonic,voltinibRecniDncPhase151udj1o*^ssess1hs日3武LmIsandSeTm,WAZD9291inPsdqntsWfli.^rhancedSolidTumaursandNcrrn^LiwrFundlDriorWild口r¥口坐旧花LM?『Impalmeni：LNCI0216177QJAZD9291NolyeLnecnjmrgPhase151UdJ10DeterrnirflIh伺Efl^a口CFoodQnne日0皿L守卸与or°ZD9E31CrslDosingaraTatJelForniutalloriinPsiientsWihFJan-Smalcel!LUIflCanrarIHCTQ2163733]AZD9291MolyeLnKHiiflngPhase15ludj1oi^ss-bssweetagIB口旧Kinmw®[acvpsminhitJtdrjnnwePharmaMkinelicsorAZD929l咕PaflenhWthEGFRPositiveMan■酎nailC«l!LungCancerPanentsWH加ChosflnFrumThose忡qHews.^rEBci)Be-enPrescnbedanCGFRTKIMedrane(Su...|MC-Tfi2l57631)AZD9291nracnnamisNOltfEtnKnjinrgFhasa1£1udp1o*asess1he日陋clatRifsmpidnanBloodLeyelsandGafelr口r，里口g的工mPaiiantewnnegfrfti-nsclc[nctc121gz2封下]AZD9291rfamplnNolyelHKnjmrigPhasia1AZD9291FirstTimeInPatientsAscendingDoseStudy(AURA)/show/NCT01802632Drug:AZD9291Startingdose20mg,administeredoncedaily.IftoleratedsubsequentcohortswilltestincreasingdosesofAZD9291,untilamaximumtolerateddoseormaximumfeasibledoseisdefined关于本临床的二篇详细报道(发表时间有先后，临床人数增加，数据不断更新，会有差异)。(1)ESMO2014会议的数据：ESMO2014Congress,26-30September,Madrid,Spain;Abstract#7579一共57名非小细胞肺腺癌病人进入临床试验，80mg组从2013年12月开始，160mg组从2014年8月开始，其中有5名T790M阳性，42名T790M阴性，10名未知。有效缓解率为63%,疾病控制率为95%，无进展生存期未知。Figure6.Bestpercentagechangefrombaselineintargetlesionsizeofpatientsinthefirst-linecohorts(N=57)50-|D,discontinuedUDD,discontinuedUD苏』二心埠kEgi而6型qEdialELlDS二056BS芒Q>口」0>£L苗必小PTsHinlMQ 5。m怦4丫加N?GLC则则n；irnm临床数据显示，AZD9291能入脑。主要副作用：皮疹（包括座疮）56%，其中80mg组为60%，160mg组为52%，；腹泻49%，其中80mg组为40%，160mg组为59%；皮肤干燥21%；口腔炎21%；搔痒18%；乏力12%；肺炎症状3人，均在80mg组，1名经治疗后完全恢复，1名继续治疗中，1名没有相应治疗，正常服药中；以上副作用均未达3级以上。血小板减少症12%，其中3级以上1人（2%）。ASCO2014会议的数据：AZD9291I期试验共纳入了199名晚期、EGFR突变的NSCLC患者。这些NSCLC患者都曾接受过一次或多次EGFR抑制剂治疗，但治疗后仍出现影像学上的进展。这是一个国际性研究，65%的研究对象是亚洲人，32%的研究对象是白人。这是因为EGFR突变在亚洲患者中更常见（大约40%患者为亚洲人，10%为白人，不同研究中略有不同）。受试者接受不同剂量AZD9291（20mg，40mg，80mg，160mg，240mg）。所有剂量组患者，所有亚组患者，甚至包括那些脑转移患者，都有药物治疗效果。总的来说，51%的患者表现为肿瘤缩小。Janne博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果，最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物试验选择剂量会是80mg，一天一次。现已上市的EGFR抑制剂，有包括美国境内的盐酸厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼（621帝），美国境外的吉非替尼（易瑞沙）。AZD9291有两个与众不同的特点。首先，新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。199名参与I期临床试验患者中，89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中，64%的患者AZD9291治疗有效。美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。这也是正在进行的AURA试验（NCT01802632）的目标人群。其余患者中，43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低，只有23%。但是事实是，这些药物治疗效果表明，相较其他EGFR抑制剂，新药是有效且具有抗突变活性的。此外，部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象，患者开始对药物耐药，但继续服药后，再次出现药物治疗效果。第二，相比目前其他药物来说，AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR，而不会影响皮肤和其他器官，避免了皮疹或座疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、PeterYu博士表示，相比其他药物，AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应，如：腹泻和皮疹，不常见且更温和。Yu博士指出，AZD9291皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗，同时保留健康组织，这就保留了正常生殖细胞EGFR。在新闻展示会上，Janne博士详细介绍了ADZ9291的药理毒性。ADZ9291没有毒性限制剂量，副作用多数性质温和。大多数常见副作用是1级，主要为腹泻（30%）、皮疹（24%）、恶心（17%）。16名患者中出现了3级或4级副作用，6名患者（3%）因此减少了用药剂量，7名患者（4%）因此停药。有5例间质性肺炎的报道（1例在80mg剂量组，4例在160mg剂量组）。所有患者副作用对症治疗有效，完全康复。Janne博士表示，正在对这些副作用进行进一步研究。Responserate*inoverallpopulationBestpercentagechangefrombasebneinIsrgetlesion:allevahJiaiUiapalients,escalationandexpansion(n=205]tfMTCftMiicri3•longed叫me♦Cwallr«sp£H»WlOfiRi- 电隰Cl4M.典隆].3d*tanncamORRor『&&+OwtaUckdiuaairini皿 US%口TBHkSK)]:如niqBCmg:.鼻一口|H臂DD1 初5qim诧CRHSta44WM AKT丹111M(ML ®MA.i：对YUI^^0*讨“力star朗JaZ UMiirav4jvdin-Miakiiriipwrav炉pdiwtaTUWinsifrirX

AZD9291:Responserate*inT790M+(centraltest)uIR150fflflI2Mm40mgaokng口咫.=S4%(初IQT,35%Cl55%,73%JInparentsuIR150fflflI2Mm40mgaokng口咫.=S4%(初IQT,35%Cl55%,73%JInparents嗣由EGFST79CM*NSCLCQvbZIdisafiwcwiirdrata-(CR+PR+SO)=94%(IQIi'IDT：95%Ci酩%,2962%8S3%■zcinjqu♦WjBf0D7»mi皿1加mgnn■MbMig口中28N|1Q7]SOORR 93%T79QM+evauablepatients,expansioncohortsonly(N=1G7)Thdu^fisc：enfimrfy比仍事弊时可嘘中时轴节加副储电金6体面却讷$七叩眸即用3口嗯祈«的幄Pnp^alica:dl第键dCr孙。力竹曲mp(5T790M*pslfin1swCinibK?li<jeM&CiSTtssfrsmmems>.idan 院即修名[CR/PRSD,arPO；Lt*=1D7(liflm12)175口帖+网叫n场13。“阳01节wt刖scwramnun•姓品口汕怛『esp口n河arentflihIuSSJC㈱GNibreued;QD,ono的呼AbstractBOOS:PnesenlMbyPasA.J^nneEfficacy■AsofJanuary16.theoverallresponserate*{ORR)toAZD929iwas「($?相的ehcentraffytestedEGF曰1790诉+patients-23%fl0/43central印tastedEGFRT79OM-patients-51%(91/177)inallevaluablepatfenteTheoveralldiseasecontrolrateEnpatientswithT790M+NSCLCwas96%(8HB9),Thelongestdurationofresponseattimeofdatacutoffwasongoing>8monthsActivityisseenacrossMldoselevelsCentralT咫，皿+ 找_ CenlrelT790M-T7WM-pUlblYKWbi CiknpuhKiI日5bliMi[n«42$W、：即IM」ALL-AJMtEfiHLJ■KILCentralT咫，皿+ 找_ CenlrelT790M-T7WM-pUlblYKWbi CiknpuhKiI日5bliMi[n«42$W、：即IM」ALL-AJMtEfiHLJ■KILI2GIIY-Indufcatansirmeflnwo-cris^!.;cniwr™.pon#Mmu-iririsc.enlki'nflfiisnD.dl»EDnrtinu»dfn»jkrn«rrt:I.imputadvaJgPflESEKTEDAT：(3)与CO-1686、HM61713的比较:EMSO2014会议上的比较数据：0RR:RRT790NI+RRT79DM-mPFS(months)Afatinib+cetuximab32%2B%4.58HM6171329%12%4.34{\c>w&r自cohortsonly)CO-168658%net地宝也d>12monthsmPFSnotmetAZD929165%22%mPFSnotmetAnyGrade(Gr3)DiarrheaRashIL口fSOBHyperglycemiaQICAfatinib+cetuximab71%97%NRNRNRHM5171321%24%10%0%3%C0*16B623%4%NR55%(22%)AZD929120%27%3%1%1%注：ENA2014会议的CO-1696数据有更新，它对T790M阴性病人的有效率比AZD9291要高一些。药代动力学数据：AZD9291的半衰期约50小时，其它数据未知。ToDeterminetheRelativeBioavailabilityofDifferentFormulationsofAZD9291andtheEffectofFood.https:〃/ct2/show/NCT01951599StudyEvaluatingthePharmacokineticandMassBalanceofSingleDose［14C］AZD9291inVolunteershttps:〃/ct7show/NCT02096679/content/1211Supplement/B212.shortCrossDA,AshtonSE,GhiorghiuS,etal.AZD9291,anirreversibleEGFRTKI,overcomesT790M-mediatedresistancetoEGFRinhibitorsinlungcancer.CancerDiscov2014;Jun3.pii:CD-14-0337.