药物不良反应监测版

关于药物不良反应监测版第1页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六国家药品不良反应监测中心第2页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六千手观音21位演员中18人因药致聋第3页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药物性耳聋增长2-4万人/年1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药品有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80％Descriptionofthecontents还在以每年2～4万人的速度递增

国家药品不良反应监测中心第4页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六苯甲醇——臀肌挛缩症

2004年，在湖北省鹤峰县发现有495人（2-29岁）患有臀肌挛缩症。国家药品不良反应监测中心第5页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六苯甲醇——臀肌挛缩症跛行八字腿蛙形腿难翘“二郎腿”下蹲受限皮肤凹陷表现国家药品不良反应监测中心第6页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六苯甲醇——臀肌挛缩症手术费3000元/人，一个乡148.5万元治愈后会留下清晰的疤痕国家药品不良反应监测中心第7页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六苯甲醇——臀肌挛缩症原因

苯甲醇具有局部麻醉作用，能减轻肌肉注射时的疼痛感，上世纪70～80年代被临床普遍使用。反复使用苯甲醇作为青霉素的溶媒肌肉注射引起臀肌挛缩。国家药品不良反应监测中心第8页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六含汞药物与肢端疼痛病氨基比林与白细胞减少症磺胺酏剂与肾衰国外药品不良反应危害事件第9页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六这些伤害事件会给同学们带来什么样的思考第10页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六沙利度胺事件怎么回事？时间、地点？造成后果？药理机制？当时的药品审批和评价的机制有何特点？1、新药上市前仅在动物身上进行实验，未进行临床实验。2、没有提供长期的毒性实验数据3、未进行药物的致畸实验。第11页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六国家药品不良反应监测中心沙利度胺事件

1956沙利度胺在西德上市能有效地改善妊娠呕吐反应上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”19611960迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家沙利度胺被禁用第12页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六国家药品不良反应监测中心沙利度胺事件

2.受害人数：全世界受害者超过1万人,“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名

1.调查结果：经流行病学调查和动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起第13页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六1998年，美国批准反应停重新上市！用于晚期麻风病，改善患者肢体溃烂及关节僵硬症状作为抗癌药（骨髓瘤）及某些自身免疫系统疾病治疗药使用辅助治疗爱滋病治疗骨髓纤维化反应停这个药仍在临床应用！第14页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六第15页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六基本概念药品不良反应/事件报告一、药品不良反应的基础理论

第16页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)药品突发性群体不良反应（事件）新的药品不良反应药品严重不良反应/事件药品不良反应的分型基本概念第17页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应

卡托普利降血压刺激性干咳第18页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六正确认识药品的不良反应ADR≠药品质量问题(伪劣药品)ADR≠医疗事故或医疗差错ADR≠药物滥用(吸毒)ADR≠超量误用第19页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症第20页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应第21页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害

第22页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在

第23页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应第24页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾第25页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应第26页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药(精神依赖性)，一旦停药会产生严重的戒段症状者称身体依赖性第27页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症有些药物长期服用后，可导致机体某些器官、组织及细胞的过度增生，形成良性或恶性肿瘤第28页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症指引起遗传物质(DNA)的损伤性变化第29页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用第30页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应第31页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用停药综合症由于药物较长期应用，致使机体对药物的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳第32页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)药品突发性群体不良反应（事件）新的药品不良反应药品严重不良反应/事件药品不良反应的分型第33页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良事件（AdverseDrugEvent

，ADE）是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。患者使用合格药品后发生异样反应，有可能与临床用药出现的各种情况有关，不排除可能出现的医生超量用药、用药不当和药物相互作用造成的结果。第34页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良事件药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系并发症病情恶化死亡事故其他“齐二药”事件为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对ADE也要进行监测亮菌甲素：辅料“丙二醇”被“二甘醇”替代，造成严重的肾衰竭第35页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良事件的可能原因ADE发生的可能原因药物因素机体因素给药方法其他因素第36页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药物因素1．药理作用2．药物相互作用3．药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用4．药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响5．药物杂质的影响药品不良事件的可能原因第37页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六合并用药种类与ADR发生率之间对应关系第38页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六机体因素1．年龄2．性别3．遗传和种族4．病理状态5．食物、营养状态药品不良事件的可能原因第39页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六给药方法1．给药途径

2.给药间隔和时辰3.给药剂量和持续时间4.配伍和给药速度5.减药或停药药品不良事件的可能原因第40页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六其他因素1．环境2．生活、饮食习惯药品不良事件的可能原因第41页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六ADR与ADE逻辑关系质量问题药品不良反应误用、差错等不良事件可疑药品不良反应第42页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)药品突发性群体不良反应（事件）新的药品不良反应药品严重不良反应/事件药品不良反应的分型第43页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品突发性群体不良反应（事件）同一地区同一时间段同一种药品诊断预防治疗多人不良反应（事件）不同情况严重程度一级事件二级事件出现人数超过50人3例以上死亡其他发生率超过已知的2倍出现人数超过30人出现死亡病例其他第44页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)药品突发性群体不良反应（事件）新的药品不良反应药品严重不良反应/事件药品不良反应的报告和监测第45页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六新的药品不良反应药品说明书中未载明的不良反应静滴香丹注射液皮肤瘙痒香丹注射液药品说明书**偶见过敏反应皮肤瘙痒属于过敏反应的表现形式第46页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)药品突发性群体不良反应（事件）新的药品不良反应药品严重不良反应/事件药品不良反应的报告和监测第47页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品严重不良反应/事件引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长患者出现对生命有危险的不良反应，若不及时救治就可能导致人体永久的或显著的伤残第48页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)药品突发性群体不良反应（事件）新的药品不良反应药品严重不良反应/事件药品不良反应的分型第49页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六药品不良反应A型B型C型不良反应与药理作用的关系常见(大于1%)剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现罕见(<1%)非预期的较严重时间关系明确背景发生率高非特异性(指药物)没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清药品不良反应分型第50页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六

二、因果关系评定准则

及评定方法

第51页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六（一）、药物不良反应（ADR）报告因果关系评定准则

1．时间方面的联系2．以往是否已有对该药不良反应的报道和评述3．发生事件后撤药的结果4．不良反应症状消失后再用药出现的情况5．有否其他原因或混杂因素第52页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六

药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是ADR监测工作的重要内容。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种，其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则，以下重点介绍。（二）、因果关系评定方法第53页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六

该方法将因果关系的关联度程度分为肯定、很可能、可能、条件、可疑五级。我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。本法所用五级标准如下：Karch和Lasagna评价方法第54页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六Karch和Lasagna评价方法肯定：用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；

很可能：时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果可能：时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；条件：时间顺序合理；与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；可疑：不符合上述各项标准。第55页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六肯定很可能可能

条件可疑时间顺序合理时间顺序合理时间顺序合理时间顺序合理不符合前述各项标准

与已知的ADR相符与已知的ADR相符与已知的ADR相符与已知的ADR有一定相符停药后反应停止停药后反应停止患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果

不能合理地以患者疾病来解释

重新用药反应再现

无法用病人疾病来合理解释

ADR因果关系评定的五级标准第56页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六因果关系评定方法

贝叶斯不良反应诊断法（BayesianAdverseReactionDiagnosticInstrument，简称Bayes）

本法用于评定发生不良事件中可疑药物引起的概率相对于其它因素引起的概率的大小间接判断事件与可疑药品之间的关联度。Bayes方法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今难在常规工作中被接受。第57页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法：该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系程度，运用综合分析方法，将药品和不良反应分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类。因果关系评定方法第58页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六三、药物不良反应监测方法和报告系统第59页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六各省中心WHO国家中心个人经营企业生产企业SFDA医疗机构我国药品不良反应监测现状第60页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六26省省以下监测机构

21省专家委员会19省协调领导小组16省独立机构编制机构现状省级用户：232基层用户：7000(35133

)医疗机构占：59％；生产、经营企业：37％；其它占：4％；信息网络建设34个省级监测技术机构

我国药品不良反应监测现状第61页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六

截止到目前病例报告累计数量已逾100万份！病例报告增长情况我国药品不良反应监测现状第62页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六信息反馈各省级中心网站第63页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六

报告的原则1

报告的程序、时限2

如何正确填写4药品不良反应/事件报告

关联性评价5

报告范围3第64页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六你认为可疑药品不良反应/事件请尽快报告！

1.报告的原则可疑即报第65页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六国家药品不良反应监测中心市级药品不良反应监测中心省级药品不良反应监测中心医疗卫生机构；药品生产、经营企业；个人省级食品药品监督管理局/省卫生厅WHO国家食品药品监督管理局/卫生部

2.报告的程序第66页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六2、报告的时限死亡病例

严重的或新的一般的及时报告15日之内每季度向省、市（自治区）第67页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应。上市五年以上的药品，主要是报告严重的、罕见的或新的不良反应。3、报告的范围第68页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六全国药品不良反应监测网第69页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六易漏项！易错项3个时间、3个项目、2个尽可能

药品信息第70页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六不良反应过程描述—3个时间3个项目和2个尽可能

3个时间：不良反应发生的时间；采取措施干预不良反应的时间；不良反应终结的时间。3个项目：第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查；药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查；发生药品不良反应后采取的干预措施结果。2个尽可能：

不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体；与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。第71页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六总结一句话：“三个时间三个项目两个尽可能。”套用格式：“何时出现何不良反应(两个尽可能)，何时停药，采取何措施，何时不良反应治愈或好转。”要求：相对完整，以时间为线索，重点为不良反应的症状、结果，目的是为关联性评价提供充分的信息。不良反应过程描述—3个时间3个项目和2个尽可能

第72页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六不良反应过程描述1

患者因败血症静滴万古霉素1gBid,6月5日（发生ADR时间）患者尿量明显减少,300ml/d。急查肾功Cr440μmol./L,BUN21.6mmol/L。（第一次ADR出现时的相关症状、体征和相关检查）。患者用药前肾功能及尿量均正常。即（干预时间）停用万古霉素。（采取的干预措施）。停药后患者尿量逐渐增多，至6月10日（终结时间）尿量恢复正常。6月11日复查肾功能：Cr138μmol/L，BUN7.2mmol/L。（采取干预措施之后的结果）第73页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六不良反应过程描述2

患者因真菌性败血症（热带念珠菌）用5%GS+二性霉素B脂质体25mg缓慢静滴,于13:15结束。13：20（发生ADR时间）出现寒战，心率增至160次/分，Bp160/106mmHg,R加深至40次/分。（第一次ADR出现时的相关症状、体征和相关检查）。立即（干预时间）予非那根25mgim,安定、吗啡静推。（采取的干预措施）。于14：00（终结时间）上述症状缓解。（采取干预措施之后的结果）第74页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六不良反应过程描述3

患者因“衣原体尿路感染”于1月27日予注射用阿奇霉素0.5gqd,当天10:00静滴完该药后，出现轻微药疹，未作处理。28日患者早上静滴完该药后颈部、胸、大腿出现散在红色丘疹，瘙痒,予扑尔敏4mg口服，下午症状缓解。29日患者早上静滴完该药后再次出现红色丘疹，遍及全身，瘙痒。（不良反应动态变化）。立即给予给予非那根25mgim，扑尔敏4mgTid,并停止使用阿奇霉素。于2月1日皮肤基本恢复正常。一般病例报告的审核第75页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六

不良反应/事件分析：①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？②反应是否符合该药已知的不良反应类型？③停药或减量后，反应是否消失或减轻？④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？

4、关联性评价第76页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六6级评价标准

关联性评价

12345肯定

＋

＋

＋

＋－

很可能

＋

＋

＋？

－

可能

＋

±

±？？±？可能无关

－

－

±？

？

±？

待评价

需要补充材料才能评价

无法评价

评价的必须资料无法获得

＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明4、关联性评价第77页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六案例分析

某患者因糖尿病于X日予灯盏细辛注射液2支+NS250ml静滴,当还剩余10ml时,病人出现寒战、恶心、胸闷、剧烈呕吐，发热，立即停药，继而出现抽搐、面色苍白、大小便失禁，呼之不应。予肌注非那根等处理后，病人逐渐好转。（血压：75/48mmHg,脉搏：120次/分，呼吸：26次/分，体温：38.8度）

符合：1、时间合理

2、符合已知反应类型

5、不能用病程进展等因素解释；排除输液反应

结论：很可能是药品不良反应.一般病例报告的审核第三章药品不良反应/事件报告表质量的审核处理第78页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞++++，白细胞+～++，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：12345+++？－结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应第79页，共87页，2022年，5月20日，7点30分，星期六例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mgqd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655μsec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。分析：发病前曾用