药物性肝损伤兼容模式

关于药物性肝损伤兼容模式第1页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六临床表现药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。它的肝外表现，可有溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。药物性肝病病理表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响；而所有类型的肝损伤均可由药物引起。第2页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝损伤的发病机制药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。第3页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝损伤的发病机制固有毒性药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和／或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和／或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。直接毒性作用某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和／或脂肪变性。间接毒性作用某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。药物固有毒性引起肝损害的特点：1、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害；2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现；3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。第4页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝损伤的发病机制特异体质有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。免疫因素有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关。代谢因素多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。特异体质者药物性肝损害特点：1不可预测性;2仅发生在某些人或人群(特异体质),或有家族集聚现象;3与用药剂量和疗程无关;4在实验动物模型上常无法复制;5具有免疫异常的指征;6可有肝外组织器官损害的表现。第5页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝病的诊断l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：“肝损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高达正常上限2倍以上(ALT≥2N)，或AST、AP溶血磷脂酸极性相似的磷脂（AP）和总胆红素(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限2倍以上；若单纯AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N～2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示，若其比值R(ALT／ALP)≥5或ALT≥2N，则诊为“肝细胞性肝损伤”；若ALP≥2N或R≤2，则诊为“胆汁淤积性肝损伤”；若ALT≥2N，ALP升高，且2<R<5，则诊为“混合性肝损伤”。第6页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝病的诊断该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类：药物相关性肝损害：具有下述四点中的前三点中的其中两点及第四点：1．用药后5～90天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害，用药后<5天或>90天出现症状或发现化验检查异常，停药后15天内出现肝细胞损害，30天内出现淤胆与药物性肝损害相符；2．停药后8天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％以上强烈支持药物性肝损害；肝细胞型停药后3O天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％以上，淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％以上支持药物性肝损害；3．排除其它致病因素；4．再次用药，转氨酶升高达正常上限两倍以上。第7页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤诊断标准：符合以下诊断标准1+2+3，或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤。1、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：一般5—90d特异质反应<5d慢性代谢药物可>90d停药后出现≤15天停药后胆汁淤积≤30d2、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：ALT8d内下降＞50%高度提示ALT30d下降≥50%提示ALP/TB峰值下降≥50%（180d）3、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；4、再次用药反应阳性。第8页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六非药物相关性肝损害：具有下述三点中前两点的任何一点及第三点：1．用药前即出现症状及化验检查异常，或在除外药物代谢慢等因素的情况下，停药15天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害；2．肝细胞型停药后30天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50％，淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50％不支持药物性肝损害；3．存在其它致病因素。药物性肝损伤排除标准：具备以下第3项，且具备1、2中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤1、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；2、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复3、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。2．1．3不确定性药物性肝损害：1．在存在其它致病因素的情况下，用药与出现症状或发现化验检查异常的时间支持药物性肝损害；2．无其它致病因素，但用药与出现症状或发现化验检查异常的时间不支持药物性肝损害。第9页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六1997年，Maria等提出了“药物性肝损害诊断临床评分”系统：I．用药与临床表现的时间关系：A．用药至出现症状或发现化验检查异常的时间：4天一8周(再次用药时小于4天)加3分；<4天或>8周加1分；B．停药至出现症状或发现化验检查异常的时间：0—7天加3分；8～15天不加分；>15天(需除外胺碘酮等停药后在体内的持续作用)减3分；C．停药至转氨酶降至正常上限两倍以下的时间：<6个月(淤胆型或混合型)；<2个月(肝细胞型)加3分；>6个月(淤胆型或混合型)或>2个月(肝细胞型)不加分。Ⅱ．排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠，急性低血压)完全排除加3分；部分排除不加分；可能存在减1分；很可能存在减3分。Ⅲ．肝脏外表现：皮疹、发热、关节痛、嗜酸性粒细胞增多(>6％)、血细胞减少，有>=4项加3分；有2～3项加2分；仅有1项加1分；无不加分。Ⅳ．再次用药：再次出现症状或发现化验检查异常加3分；未再出现症状或发现化验检查异常不加分。V．既往有关该药引起药物性肝损害的报道：有加2分；无且该药上市不足5年不加分；无且该药上市超过5年减3分。总分>17可确诊为药物性肝损害；14～17很可能为药物性肝损害；10—13可能为药物性肝损害；6～9药物性肝损害的可能性很小；<6可排除药物性肝损害。Aithal等回顾了1992——1996年间135例发生药物不良反应的患者的资料，并将其按1990年巴黎国际会议共识区分为“药物相关性肝损害”、“非药物相关性肝损害”和“不确定性药物性肝损害”。同时，将其按“药物性肝损害诊断临床评分”系统进行评分，以6分和9分为界分为三组。研究表明，上述两套诊断系统具有良好的一致性第10页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝损伤的临床监测

监测原则：1、提高防治药物性肝损伤的临床意识；合理用药，及时检测及停用疑似药物2、药物性肝毒性临床检测建议：--生化指标无报道药物不须监测可能药物密切检测3.2药物性肝损伤的临床监测方法：1、血清转氨酶大于正常上限2—5倍，无症状着，2-4周监测；2、血清转氨酶大于正常上限10倍—肝损伤，立即停药观察；3、血清转氨酶大于正常上限3倍，TB随之升高至正常上限的2倍以上，而ALP正常—高危险性肝细胞黄疸，立即停药观察第11页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝损伤治疗治疗原则1、关键是停用和防止再次使用引起肝损伤的药物，尽量避免同类药物；2、误服大量肝毒性药物者，早期洗胃、导泻、并加用吸附剂，清除残余药物；也可用血液透析、利尿等措施促进其排泄和清除；3、加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生；4、应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物；5、重症患出现肝功能衰竭时，可采用人工肝支持疗法，对预期有可能死亡的高危患者，应考虑紧急肝移植治疗。第12页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六治疗方法一般支持疗法1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡-充足热卡→减少体内蛋白消耗→利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外，日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给－葡萄糖能够解毒、补充热量，高渗葡萄糖还能够利尿、排毒、退黄作用。静脉补充葡萄糖时应每4-6克糖加1个单位胰岛素以促进糖原的合成，并注意补钾。需要注意长期、过量使用葡萄糖有发生糖尿病、脂肪肝的潜在危险。严重的患者在液体受限制的情况下单纯补充葡萄糖其热量往往不够，可以输入中长链脂肪乳（单纯长链脂肪乳因氧化不全可引起脂肪肝和胆红素升高）。3.补充多种维生素-维生素C是一种氧化还原剂，有解毒作用-维生素E为脂溶性维生素，动物实验表明维生素E缺乏可以引起肝细胞坏死。-维生素K为脂溶性维生素，在肝内促进凝血酶原及凝血因子2、7、9、10的合成，激发肝细胞摄取营养物质而促进肝细胞的修复，并延缓皮质激素在肝内的分解而间接加强皮质激素的作用。维生素K110-40mg/日肌注或静滴，静脉应用每分钟不要超过2.5mg。－复合维生素B参与糖脂蛋白质的代谢并促进肝细胞的再生。第13页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六保肝治疗

1．降酶－联苯双酯（停药后反弹率高达40%以上）、甘草甜素（甘利欣、强力宁、美能：具有保护肝细胞膜，抗炎、免疫调节、类固醇作用、抑制病毒增殖的作用）、中药水飞蓟类（复方益肝灵）、茵枝黄等。2．退黄－苯巴比妥类（鲁米那）、腺苷蛋氨酸（思泰美：特异性针对肝内胆汁淤积）、熊去氧胆酸（促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性）、门冬氨酸钾镁（降BIL，防止肝坏死，促进肝细胞再生）、消胆胺（阴离子交换树脂，亲和胆盐，可止痒）、胆维他（能够增加肝内还原性谷胱甘肽的水平，促进胆汁的分泌、能够降低门静压、促进唾液的分泌，促进胃肠的蠕动、消除口臭）、纳洛酮（有止痒作用）。3．改善微循环－丹参（活血化淤、改善微循环、促进肝细胞再生和抗纤维化）、葛根素、前列腺素（凯时、保达新、勃乐欣：能够改善微循环、保护肝细胞膜和溶酶体膜防止和减轻肝细胞的坏死，主要用于肝衰竭的早期）。4.改善肝细胞代谢（解毒）-还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰或者古拉定：能够与含巯基毒物结合而解毒，并有抗自由基氧化作用而保护肝细胞膜）、硫普罗宁（凯西莱：能够与含巯基毒物结合而解毒，并有抗自由基作用而保护肝细胞膜，对急性肝细胞损害和放化疗引起的白细胞下降有较好的防治作用）、肝泰乐。5．促进肝细胞再生－促肝细胞生长素、易善复（它主要成分为磷脂，从大豆中提取，作用于肝细胞膜和参与肝脂肪代谢，从而护肝和防治脂肪肝）第14页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六肾上腺皮质激素的应用

机制：肾上腺皮质激素可以抑制免疫反应、稳定肝细胞膜而起到非特异性抗炎、抗过敏、抗渗出的作用，并能够促进肝细胞对非结合胆红素的摄取。主要用于利胆，短程给药。适应症：黄疸迅速加重（胆红素每日上升超过17.1umol/L），或者其他方法治疗10天左右黄疸无明显下降（胆红素超过340umol/L）的青壮年患者。对于有肝炎病毒复制、严重感染、严重糖尿病、严重高血压、有精神病史、有活动性消化性溃疡有近期出血史、有食道胃静脉曲张近期出血史、有活动性结核病、妊娠3个月以内的孕妇、以及肝癌患者要慎用或者不用。老年人也要慎重。药物选择常用的有强的松（强的松龙）、甲基强的松龙、琥铂酸氢化考的地松、地塞米松等。地塞米松为长效制剂，组织作用时间可达36小时，抗炎作用是强的松的200倍，水钠滞留副作用轻，但其在体内的替代作用特别强，应用1个月就可以使得肾上腺皮质萎缩。氢化考地松含50%的酒精成分，对肝脏不利，所以常用琥铂酸氢化考的松。强的松需要在肝脏转化为强的松龙后才能够起作用，并有可能加重肝脏负担，所以口服最好选择强的松龙。方法1、琥铂酸氢化考的松每日静滴200-300mg。有效者（指7-10天胆红素下降40%-50%）继续使用到黄疸明显消退后减量。当减到100mg-150mg/日后可以停此药而改口服强的松龙，以后再逐渐减量到停药。少部分病人使用肾上腺皮质激素后可能出现转氨酶和胆红素反而增高的情况，所以治疗7-10天仍然无效应停止使用肾上腺皮质激素，不宜再加大用量，以防出现肾上腺皮质激素的副作用。2、强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。第15页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六人工肝治疗和肝移植第16页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六药物性肝损伤预防

1、正确使用药物：仅在必要时使用药物，尽量减少用药种类。病人治疗期间应认真地对肝肾功能进行监测，以便及时发现问题，及时处理。一旦发现肝脏受损应该立即停用有关的药品。如果选择了具有肝毒性的药物，特别是疗程很可能达2－4周以上时，则应监测肝功能或其它指标,以确保治疗安全性。对于毒性大的药物短期内不重复使用。2、选择药物注意其有效性和安全性，用药前应了解患者既往有无药物过敏史，若有过敏史者应特别小心药物的选择。有药物性肝病史者，应避免应用同类药物。对过敏体质者、老幼患者及肝肾病患者用药剂量及时间应十分慎重。既往对此药有可疑超敏性的患者不再重复使用；3、停药指征：当转氨酶超出正常上限3倍时应停药;任何血清胆红素和白蛋白水平或凝血酶原时间异常以及临床症状出现时，即应立即停药。第17页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六抗肿瘤药物肝损害的诊断

抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般符合以下条件时，认为药物性肝损害的可能性较大：化疗前无肝脏基础病，化疗后出现临床症状或血生化异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。鉴别诊断包括肿瘤进展、并存肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等。第18页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六抗肿瘤药物的剂量调整

烷化剂

除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂的肝毒性罕见，有肝脏基础病时一般也无需减量。

环磷酰胺：在肝脏代谢为活性产物。环磷酰胺引起的肝毒性并不常见，偶有肝功能异常的报道，可能的机制是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害。虽然肝功能异常时，肝脏毒性并未增加，但通常建议血清BIL介于3.1~5mg/dl之间或AST≥180IU/L时，环磷酰胺减量25%；BIL≥5mg/dl时停用。

异环磷酰胺：肝功能异常的发生率约为3%。一般情况下，肝功能异常时无需减量。肝功能明显异常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl时，建议减量25%。

第19页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六亚硝脲类药物

亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备，增加肝脏的氧化损伤风险。出现严重肝损害时需调整亚硝脲类药物的剂量，但尚无规范可供参考。

卡莫司汀：20%~25%使用卡莫司汀的患者会出现BIL、ALP和AST的升高，肝功能损害有可能延迟至治疗后4个月出现。应用常规剂量时，肝功能异常通常是轻度的，并且在短时间内即可恢复正常。

链佐星：使用链佐星的患者出现肝损害的比例为15%~67%，通常表现为肝细胞损伤，可在治疗后数日至数周出现，肝损害通常无症状，可迅速完全地恢复。

第20页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六抗肿瘤抗生素

蒽环类抗生素：代表药物阿霉素，在肝脏代谢，80%经胆汁排泄。胆汁淤积可延迟阿霉素及其代谢产物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢，也不增加肝脏毒性。肝功能异常时，按如下标准减量：BIL1.2~3mg/dl或AST2~4倍ULN，减量50%；BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，减量75%。

米托蒽醌：在肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌的清除减少，可引起转氨酶一过性升高。轻度肝功能异常时（BIL1.5~3mg/dl）建议减量50%，严重肝功能损害时（BIL>3mg/dl）减量75%。

博来霉素：50%经尿排泄，其余在多种组织内灭活，较少引起肝功能异常。

丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒性少见，但有大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。BIL>1.5~3mg/dl减量50%，BIL>3.1mg/dl减量75%。

达卡巴嗪：在肝微粒体代谢，肝功能异常会增加肝毒性风险。该药有肝脏血管毒性，可累及中小血管，表现为急性血管闭塞，与典型VOD有所不同。第21页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六抗代谢类药物

该类药物主要在肝脏代谢，所致肝损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量。

阿糖胞苷：大部分经肝脏代谢，严重肝功能不全时须减量，以避免治疗相关中枢神经系统毒性。37%~85%的白血病患者使用该药时出现肝功能损害，但往往由多因素混杂（如同时存在溶血、脓肿等）引起。该药较少引起胆汁淤滞。

氟尿嘧啶和卡培他滨：氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢，因此在肝功能衰竭时[血清胆红素（BIL）>5mg/dl]应避免静脉用药。其导致的肝损害罕有报道，肝功能异常多出现在与其他药物（如奥沙利铂等）合用时。卡培他滨主要经小肠吸收，在肿瘤组织内转化为氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影响其代谢，应用中无须减量，亦不引起肝损害。

脱氧氟尿苷：多用于肝动脉灌注化疗，其肝毒性较静脉氟尿嘧啶有所增加，可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。所致肝毒性呈时间和剂量依赖性，大多可于停药后减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，则病情不可逆转。

吉西他滨：通常引起一过性转氨酶升高，一般无须减量。BIL升高时肝毒性风险增加，建议减量。

甲氨蝶呤：应用标准剂量时，大多以原形从尿中排泄；大剂量应用时部分经肝脏代谢。该药通常引起转氨酶和（或）乳酸脱氢酶（LDH）一过性升高，每日连续给药所致的肝损害比间隔给药重，但停药一个月内均可恢复。大剂量应用可引起60%~80%的患者转氨酶急剧升高[为正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周内自行恢复。长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化，偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。肝功能不良时不一定减量，出现大量胸腹水时应先行引流，否则须减量。第22页，共25页，2022年，5月20日，4点9分，星期六作用于微管的抗肿瘤药

在肝功能异常时，该类药物须减量。

长春碱类及依托泊甙：主要在肝脏代谢，通过胆汁排泄。肝功能不全时须按下述标准调整剂量：BIL1.2~3mg/dl或天冬氨酸氨基转移酶（AST）60~180IU/L，减量50%；BIL3~5mg/dl，减量75%；BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停药。长春碱类可引起一过性转氨酶升高。依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性；大剂量时可引起BIL、转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）升高，约在用药3周后出现，一般于12周后缓解，无永久损害。

紫杉类：通过肝细胞色素P450代谢，胆汁排泄。转氨酶、ALP轻度升高可降低紫杉醇清除，增加药物毒性。减量原则：BIL≤1.5mg/dl、AST>2倍ULN，总剂量<135mg/m2；BIL1.6~3.0mg/dl，总剂量≤75mg/m