凝血-炎症网络与抗凝课件

凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用

1.凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用

一.炎症与凝血同属宿主反应

促炎性介质

激活免疫相关细胞

炎症

诱生性TF表达病原微生物入侵

补体激活接触激活激肽生成凝血XIIa生成

2.一.炎症与凝血同属宿主反应促炎炎症与凝血在抵入侵中的作用

炎症：非特异性免疫－吞噬与降解病原微生物。

凝血：纤维蛋白网―限制病原微生物迁徙。

促炎性介质与凝血因子的结构同源性

TF与细胞因子受体

EPCR与MHC-1类/CD1家族分子

炎症与凝血过度反应SIRS&DIC

3.炎症与凝血在抵入侵中的作用

炎症：非特异性免疫－吞噬与降解二.炎症介质促进凝血

致病成分：①内毒素→LPSBP→CD14→TLR4

②肽聚糖和脂磷壁酸→TLR2

NF-κB

促炎性细胞因子(TNFα,IL-1ß,

IL-8等)

TF表达4.二.炎症介质促进凝血

致病成分：①内毒素→LPSBP→C促炎物质TF表达图5.促炎物质TF表达图5.促炎物质

膜磷脂转位：自身毒素问题

血小板反应性增高

急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加

负性蛋白包括TM和EPCR减少

内皮细胞与白细胞表达AM，相互反应

(E-&P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18)

VEC受损

6.促炎物质膜磷脂转位：自身毒素问题

血小板反应7.7.三.凝血促进炎症丝氨酸蛋白酶蛋白酶活化受体（PAR）

（凝血酶，FXa等）

促炎性细胞分子和黏附分子表达PAR分布：大多数细胞，尤与炎症有关细胞PAR分型：分型基因定位主要激活物PAR-15q13IIaPAR-25q13trypin.tryptase.Xa,VIIa/TFPAR-35q13IIa(为PAR-4辅因子）PAR-419q12IIa

FXa效应器蛋白酶受体（EPR）

8.三.凝血促进炎症丝氨酸蛋白酶蛋白酶活化受体（PAR）8N

syntheticreceptoractivatingpeptidesproteaseN’Gprotein

Ccellcellularresponses9.

四.抗凝蛋白的抗炎作用败血症时血浆中抗凝蛋白减少

①

血管内凝血对抗凝蛋白消耗②炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗凝蛋白的降解③肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合成减少

全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于机体维持稳态10.四.抗凝蛋白的抗炎作用败血症时血浆中抗凝蛋白减少10.抗凝血酶Ⅲ的抗炎机制

①灭活丝氨酸蛋白酶，抑制PAR与EPR活化

②AT与GAG结合刺激PGI2生成，抑制白细胞－内皮细胞相互反应

③抗溶酶体蛋白酶④减轻缺血/再灌引起的组织损伤

动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期需重做用量：第一天1000-3000单位，第二，三天多500-1000单位，静脉滴注11.抗凝血酶Ⅲ的抗炎机制11.组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎机制

①灭活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR与EPR活化②抑制IL-6表达与释放动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期不够满意

争论：Sepsis时TFPI不一定降低促炎介质并不引起TFPI下调对Ⅱa与其他Serpase无作用

12.组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎机制12.活化蛋白C（APC）

ⅡaTMC4bBP.PS

Ⅱa/TM灭活FVaPCPSPC/EPCRAPC/EPCRAPC/PS灭活FVⅢaEPCR

结合PAI-1蛋白C途径受抑突出：⑴PC因消耗与合成障碍而减少⑵促炎介质引起TM与EPCR表达下调⑶C4bBP增加引起游离PS减少13.活化蛋白C（APC）13.

APC抗炎机制⑴通过灭活FVa和FVⅢa，使Serpase生成减少，抑制PAR与EPR活化⑵通过结合PAI-1与TAFI活化，促进纤溶⑶APC与EPCR结合后进入核内，直接抑制NF-κB依赖性基因表达⑷促进抗凋亡基因（A1Bcl-2等）表达抑制凋亡基因（TRMP等）表达

14.

APC抗炎机制14.CoagulationTNFCascade

APCICAM-1XaseE-selectinIκB/NF-κBVCAM-1

IIasecxc-3

APCAdhesionIIaIncreasedgeneexpressionproteins(BCL2-A1,LAP,PCNA,A201,…)NF-κB

Decreasedgeneexpression(TRMP,calreticulin)NF-κB-mediatedgenetranscriptioncellapoptosiscellsurvival

15.Coagulation

III期临床试验对rhAPC防治败血症的疗效肯定用量与用法：Xigris(drotrecoginalfa[activated].rhAPC),EliLilly&Co.

败血症，成人24μg/kg/h,静脉滴注，连续96h副作用：出血倾向，故不宜推注，防量过大

以APTT监测

16.III期临床试验对rhAPC防治败血症的疗效肯定16.THANKYOU17.THANKYOU17.凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用

18.凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用

一.炎症与凝血同属宿主反应

促炎性介质

激活免疫相关细胞

炎症

诱生性TF表达病原微生物入侵

补体激活接触激活激肽生成凝血XIIa生成

19.一.炎症与凝血同属宿主反应促炎炎症与凝血在抵入侵中的作用

炎症：非特异性免疫－吞噬与降解病原微生物。

凝血：纤维蛋白网―限制病原微生物迁徙。

促炎性介质与凝血因子的结构同源性

TF与细胞因子受体

EPCR与MHC-1类/CD1家族分子

炎症与凝血过度反应SIRS&DIC

20.炎症与凝血在抵入侵中的作用

炎症：非特异性免疫－吞噬与降解二.炎症介质促进凝血

致病成分：①内毒素→LPSBP→CD14→TLR4

②肽聚糖和脂磷壁酸→TLR2

NF-κB

促炎性细胞因子(TNFα,IL-1ß,

IL-8等)

TF表达21.二.炎症介质促进凝血

致病成分：①内毒素→LPSBP→C促炎物质TF表达图22.促炎物质TF表达图5.促炎物质

膜磷脂转位：自身毒素问题

血小板反应性增高

急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加

负性蛋白包括TM和EPCR减少

内皮细胞与白细胞表达AM，相互反应

(E-&P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18)

VEC受损

23.促炎物质膜磷脂转位：自身毒素问题

血小板反应24.7.三.凝血促进炎症丝氨酸蛋白酶蛋白酶活化受体（PAR）

（凝血酶，FXa等）

促炎性细胞分子和黏附分子表达PAR分布：大多数细胞，尤与炎症有关细胞PAR分型：分型基因定位主要激活物PAR-15q13IIaPAR-25q13trypin.tryptase.Xa,VIIa/TFPAR-35q13IIa(为PAR-4辅因子）PAR-419q12IIa

FXa效应器蛋白酶受体（EPR）

25.三.凝血促进炎症丝氨酸蛋白酶蛋白酶活化受体（PAR）8N

syntheticreceptoractivatingpeptidesproteaseN’Gprotein

Ccellcellularresponses26.

四.抗凝蛋白的抗炎作用败血症时血浆中抗凝蛋白减少

①

血管内凝血对抗凝蛋白消耗②炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗凝蛋白的降解③肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合成减少

全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于机体维持稳态27.四.抗凝蛋白的抗炎作用败血症时血浆中抗凝蛋白减少10.抗凝血酶Ⅲ的抗炎机制

①灭活丝氨酸蛋白酶，抑制PAR与EPR活化

②AT与GAG结合刺激PGI2生成，抑制白细胞－内皮细胞相互反应

③抗溶酶体蛋白酶④减轻缺血/再灌引起的组织损伤

动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期需重做用量：第一天1000-3000单位，第二，三天多500-1000单位，静脉滴注28.抗凝血酶Ⅲ的抗炎机制11.组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎机制

①灭活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR与EPR活化②抑制IL-6表达与释放动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期不够满意

争论：Sepsis时TFPI不一定降低促炎介质并不引起TFPI下调对Ⅱa与其他Serpase无作用

29.组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎机制12.活化蛋白C（APC）

ⅡaTMC4bBP.PS

Ⅱa/TM灭活FVaPCPSPC/EPCRAPC/EPCRAPC/PS灭活FVⅢaEPCR

结合PAI-1蛋白C途径受抑突出：⑴PC因消耗与合成障碍而减少⑵促炎介质引起TM与EPCR表达下调⑶C4bBP增加引起游离PS减少30.活化蛋白C（APC）13.

APC抗炎机制⑴通过灭活FVa和FVⅢa，使Serpase生成减少，抑制PAR与EPR活化⑵通过结合PAI-1与TAFI活化，促进纤溶⑶APC与EPCR结合后进入核内，直接抑制NF-κB依赖性基因表达⑷促进抗凋亡基因（A1Bcl-2等）表达抑制凋亡基因（TRMP等）表达

31.

APC抗炎机制14.CoagulationTNFCascade

APCICAM-1XaseE-selectinIκB/NF-κBVCAM-1

IIase