肿瘤免疫学课件

肿瘤免疫学

TumorImmunology

刘振华福建省立医院肿瘤内科

主要内容肿瘤抗原机体抗肿瘤免疫效应机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫学诊断肿瘤的免疫学治疗肿瘤免疫学（TumorImmunology)

是研究肿瘤的免疫原性、杀伤肿瘤的免疫效应机制、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤免疫诊断与防治的一门学科。概述Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors

证实:肿瘤特异性抗原的存在肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用Burnet免疫监视学说：机体免疫系统可监视肿瘤的发生并及时清除癌变细胞免疫监视功能低下则可发生肿瘤1.肿瘤抗原(tumorantigen)是指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。

1.1根据肿瘤抗原的特异性肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原（Tumorspecificantigen，TSA)（Tumorassociatedantigen，TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高肿瘤相关抗原

（tumorassociatedantigens，TAA）

非肿瘤细胞所特有，正常细胞也有微量表达，细胞癌变时表达量明显增加无肿瘤特异性如胚胎抗原（CEA,AFP）胚胎抗原

是一类正常情况下表达在胚胎组织中而不表达在成熟组织上的蛋白分子。当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表面，也可分泌到血清中甲胎蛋白(AFP)癌胚抗原(CEA)分泌型胚胎抗原，主要由胚胎期肝和卵黄囊产生的70kDa的糖蛋白正常成人血清中含量极微≤20ng/ml肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，常超过500ng/ml肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一项重要免疫学指标甲胎蛋白(AFP)膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白最初在结肠癌和直肠癌组织中检出主要表达于2-7个月胎儿肠、胰和肝脏等组织正常机体，消化道分泌后大多进入肠腔，血清中水平极低（＜2.5ng/ml）细胞癌变时，进入血液，血清水平增高临床观察CEA动态水平，有助于判断疗效及复发、转移。癌胚抗原(CEA)癌胚抗原临床应用1.2根据诱发肿瘤的原因和肿瘤发生情况分类物理或化学因素诱发的肿瘤抗原生物因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤自发性肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原化学致癌剂或辐射基因突变特点：肿瘤抗原的抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性病毒诱生的肿瘤抗原DNA病毒、RNA病毒低特异性病毒特异性病毒诱发的肿瘤抗原病毒肿瘤(肿瘤抗原)EBVB细胞淋巴瘤、鼻咽癌HPV宫颈癌(E6、E7)HBV、HCV原发性肝癌HTLV-1T细胞白血病细胞免疫T淋巴细胞NK细胞巨噬细胞树突状细胞体液免疫CDCADCC2.1细胞免疫应答T细胞NK细胞巨噬细胞树突状细胞Ｔ细胞CD4+T细胞产生大量细胞因子促进CD8+T细胞活化激活巨噬细胞参与抗肿瘤作用

CD8+TCTL特异性识别杀伤肿瘤抗原（直接杀伤）分泌细胞因子如IFN-γ、TNF-α(间接杀伤)KillingoftumorcellsbyCTLDirectCTLattackCTLTUMOURCELLFas(CD95)FasLTCRClassI+AgPerforinGranzymeBγδT细胞多分布在全身各处上皮组织内不受经典MHC分子限制杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞免疫监视功能的第一道防线NK细胞细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤选择性杀伤MHCⅠ类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线

巨噬细胞加工递呈肿瘤抗原，激活T活化MΦ释放溶酶体酶、NO等活化MΦ释放TNF、IL-12、IFN-γ、CSF等ADCC树突状细胞(DC)APC很强的递呈抗原能力刺激未致敏Ｔ细胞的活化增殖IR-MediatedTumourEliminationγδTNKTNKIFNγNKNKDCLNCXC10-12NKcellsandothereffectorsrecruitedtositebychemokines,whichalsotargettumourgrowthdirectly.γδTNKTNKDCIFNγInnateIRrecognisestumourcellestablishmentCTLNKTNKMΦIFNγCTLCD4CXC10-12CTLCTLCD4MΦMΦTumour-specificTcellshometotumoursite,alongwithmacrophagesandothereffectorstoeliminatetumourcells.

2.2体液免疫应答补体依赖的细胞毒作用（CDC）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）抗体的调理作用AntitumorEffectorMechanismsCTLNKcellMacrophageHumoralMechanismsTumorcell

3.肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素与宿主有关的因素

3.1与肿瘤细胞有关的因素肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigensEscapefromimmunosurveillanceAntigenicmodulation抗原调变（antigenicmodulation）宿主对肿瘤抗原的体液免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，从而逃避免疫攻击。EscapefromimmunosurveillanceBlockingantibodyEscapefromimmunosurveillanceTumorsshedtheirneo-antigensEscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHCEscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymoleculesEscapefromimmunosurveillanceTumorssecreteImmunosuppressiveMolecules3.2与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能障碍先天性免疫缺陷后天获得性免疫功能低下者肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官激活体内抑制性免疫细胞4.肿瘤的免疫学诊断检测肿瘤标志

检测肿瘤抗体

肿瘤的放射免疫成像诊断抗原名称主要肿瘤AFP原发性肝细胞癌CEA直结肠癌CA199胰腺癌PSA前列腺癌CA125卵巢癌CD分子白血病，淋巴瘤肿瘤的免疫诊断5.肿瘤的免疫学治疗主动免疫疗法免疫导向疗法过继免疫疗法细胞因子疗法基因疗法

5.1主动免疫疗法

给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。肿瘤疫苗现阶段研究较多的肿瘤疫苗有：肿瘤细胞疫苗、肿瘤核酸疫苗、肿瘤多肽疫苗、肿瘤基因工程疫苗和抗独特型肿瘤疫苗等。在免疫原性强的肿瘤中，肿瘤疫苗已显现其临床疗效。肿瘤疫苗Rohrbach等制备出了融合蛋白疫苗，它由细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)胞外结构域和HER2蛋白特异性抗原片段组成。实验证实，CTLA-4-HER2融合蛋白疫苗可促进针对过表达HER2肿瘤细胞的免疫杀伤作用，并可形成特异性的免疫记忆。肿瘤疫苗2006年人类历史上第一个宫颈癌疫苗“Gardasil”被批准上市，它能预防人乳头瘤状病毒(HPV)16/18型感染长达5年以上，降低宫颈癌的发病率德国癌症研究中心的科学家HaraldzurHausen因发现HPV导致子宫颈癌而获得2008年的医学诺贝尔奖。

5.2免疫导向疗法将具有细胞毒作用的杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”，利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性将杀伤因子“导向”肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。常用的杀伤因子：放射性核素抗肿瘤药物氨甲蝶呤阿霉素毒素蓖麻毒素白喉毒素绿脓杆菌外毒素抗体导向疗法自1997年单克隆抗体Rituxin第一个被美国FDA批准上市,经过10余年的努力,目前已有多种抗体被相继证实具有临床疗效。Rituxan(rituximab)是抗CD20抗原的嵌合抗体,用于治疗非霍奇金淋巴瘤。Herceptin(trastuzumab)是一种能与人类表皮生长因子受体2(Her2)结合的人源化单克隆抗体,用于治疗乳腺癌。抗体导向疗法抗EGFR的Erbitux(cetuximab)用于治疗结直肠癌和头颈部癌症。抗EGFR的ABX2EGF(panitumumab),用于治疗结肠癌。

这些抗体被称为癌症的分子靶向药物Monoclonalantibodiesthatrecognizetumor-specificantigensmightbeusedinavarietyofwaystohelpeliminatetumorstumorprodrugdrugtoxinradioisotope

Enzyme5.3过继免疫疗法将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细胞在体外进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和预防复发的目的。常见的免疫效应细胞有LAK、TILCD3AK、CTLLAK（lymphokineactivatedkiller）用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的外周血单个核细胞TIL（tumorinfiltratinglymphocytes）从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经IL-2诱导激活扩增CD3AK（CD3antibodyactivatedkiller）抗CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞CTL用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆LAKLAK细胞在体外有广谱的抗自体及异基因肿瘤的活性，为MHC非限制性杀伤，其主要效应细胞表达CD56、CD16标志。根据多年的研究总结，LAK对治疗黑色素瘤有效率平均18％；肾细胞癌平均27％；淋巴瘤平均50％；结肠癌平均9％。淋巴因子激活杀伤细胞联合IL-2治疗可以提高有效率，但生存期无改善。TILTIL是继LAK之后的一种新的免疫活性细胞，这种细胞在体外经IL-2刺激后可大量增殖，其杀伤肿瘤细胞的活性比LAK细胞强50~100倍，但临床实验研究的结果显示TIL细胞并没有表现出优于LAK细胞的体内抗瘤作用。5.4细胞因子疗法将某些细胞因子注射体内后，可调节、增强一种或多种免疫细胞的活性，发挥更强的抗肿瘤免疫功能目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF-α、IFN-γ、CSF等增加MHC-I分子的表达缓解毛细胞白血病,对癌症有弱的效应IFN-α,IFN-βIFN-β增加MHC-I分子的表达,激活Tc和NK细胞缓解卵巢癌IL-2使T细胞活化和增殖,激活NK细胞缓解肾细胞癌和黑色素瘤TNF-α激活巨噬细胞和淋巴细胞减少恶性腹水细胞因子用于免疫治疗陈宝安等将细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)与同源树突状细胞(DC)共培养后，观察其对肝癌细胞株SMMC-7721的作用效果。研究表明，DC-CIK共培养能提高CIK对SMMC-7721肝癌细胞的杀伤活性，其杀瘤作用较单纯CIK细胞更强。5.5基因疗法克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因，体外转染受体细胞，然后回输体内直接将目的基因体内注射，使目的基因在体内有效表达增强体内抗肿瘤作用或改善