药品申报与审批课件

新产品开发概论新产品开发概论1一、概述二、新药申报与审批三、仿制药申报与审批第三节药品注册与审批一、概述第三节药品注册与审批2《药品注册管理办法》第四章～第九章

新药申请的申报与审批

仿制药的申报与审批进口药的申报与审批非处方药的申报与审批补充申请的申报与审批药品再注册一、概述《药品注册管理办法》第四章～第九章一、概述3（一）基本程序二、新药申请的申报与审批临床前研究申请新药临床研究（IND）递交申请SFDA批准临床试验I期II期III期临床前研究补充长期动物毒性（一）基本程序二、新药申请的申报与审批临床前研究申请新药临床4新药申请（NDA）新药生产审批递交申请SFDA批准新药上市监测IV期临床试验ADR报告新药申请（NDA）新药上市监测5说明：基本程序主要对应三次报批，一个监测：报新药临床试验（研究用新药申请）：需准备材料：临床前研究的药理学、药效学、药代动力学、药学、质量标准、毒理学资料报新药生产（新药申请）：需准备材料：I、II、III期临床试验药理、药效研究、临床药代动力学研究、试生产条件下的提取工艺和制剂工艺研究，完成稳定性试验，补充必要的毒性研究资料。说明：6上市后的临床监测：需提供的资料：IV期临床试验资料，ADR报告转正申请：SFDA批准新药申请，同时发布该药品的注册标准（药品标准）和说明书。药品标准，试行期2年，试行期届满前3个月，申请人提出转正申请。国家药典委员会全面评审后，SFDA以《国家药品标准颁布件》的形式批准药品试行标准转正。上市后的临床监测：7（二）注册管理办法的主要特点1、特殊审批含义：系指药品注册过程中，国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，对经审查确定符合《药品注册管理办法》第四十五条及《中药注册管理补充规定》第三条规定的注册申请，在药品注册受理、现场核查、检验、审评、审批等环节予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流。（《药品注册特殊审批管理规定》第二条）（二）注册管理办法的主要特点8哪些新药申请可以实行特殊审批？（《药品注册管理办法》第四十五条）（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。（二）未在国内外获准上市的化学原料药和制剂以及生物制品（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病，并具有明显临床疗效优势的新药。（四）治疗目前尚没有治疗手段的新药。（主治病证未在国家批准的中成药［功能主治］中收载的新药，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。）体现了新物质导向与临床治疗价值导向并重。哪些新药申请可以实行特殊审批？（《药品注册管理办法》第四十五9何时提出特殊审批：（一）、（二）项，在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在5个工作日对其提交的申请资料予以确认。（三）、（四）项的，在申报生产时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批。何时提出特殊审批：102、多单位联合研制新药的申请（第四十六条）应当由其中一个单位申请注册，不得重复申请联合申请，应当共同署名每个品种，包括同一品种不同规格，只能由一个单位生产2、多单位联合研制新药的申请（第四十六条）11药品批准文号只能对应特定的生产厂家若可多家生产，则表示SFDA对一个药品注册申请发出了多个批准文件，行为不具合法性防止不具研究能力的企业“搭顺风车”给上市监督和行政处罚带来极大不便为什么一个药品不允许多家单位生产？药品批准文号只能对应特定的生产厂家为什么一个药品不允许多家单123、对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请（第四十七条和第六十五条）采用新技术，且具有明显的临床优势申请人是具备生产条件的企业不发给新药证书靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊制剂除外厘清新药证书发放范围，明确了注册要求，实际上提高了简单改剂型申请的技术要求。3、对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请（第四十七134、取消批临床阶段的质量标准复核及样品复核检验（第三十六条，第五十二条）申请人可按拟定的标准自行检验委托药检所检验生物制品需SFDA指定的药检所检验药监部门保留对临床用样品的抽样权4、取消批临床阶段的质量标准复核及样品复核检验（第三十六条，145、药品批准上市前需进行生产现场检查（第十六条、第六十条、第六十一条、第六十二条）由SFDA药品认证管理中心负责申请人在收到生产现场检查通知6个月内提出申请药品认证管理中心在收到申请后，30日内组织现场检查，并抽样，交药检所复核5、药品批准上市前需进行生产现场检查（第十六条、第六十条、第151、基本流程（三）新药临床试验申请程序申请人完成临床前研究填写《药品注册申请表》向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样省局形式审查发受理通知书发不予受理通知书说明理由合格不合格5日内1、基本流程（三）新药临床试验申请程序申请人完成临床前研究填16现场核查研制情况、原始资料药检所检验样品、复核标准初步审查申报资料提出审查意见出具药品检验报告现场核查报告报送国家药审中心，通知申请人申报资料5日内生物制品3批30工作日内现场核查研制情况、原始资料药检所检验样品、复核标准初步审查申17国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料SFDA审批临床试验批件审批意见通知件90日特殊审批80日不完善20日批准不批准10日送达10日送达国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药18《药品注册申请表》所提交电子表格和打印表格需一致，打印表格需加盖骑缝公章省级药品监督管理部门对申报资料进行形式审查，审查申报资料是否符合法定形式。省局现场核查：药物研制情况、原始资料，保证药品研制和样品的真实性、科学性和规范性，打击造假行为，确保药品的安全性。说明《药品注册申请表》所提交电子表格和打印表格需一致，打印表格需19省药检所检验现场考核抽取样品，复核药品标准，避免送样存在的弊端，如伪造样品和试验数据。省局完成形式审查和现场核查后，将审查意见、核查报告及申报资料送交国家药审中心。国家药审中心在90日内组织药学、医学和其他学科技术人员对申报资料进行技术审评。省药检所检验现场考核抽取样品，复核药品标准，避免送样存在的弊20研究用样品制备规模和要求非临床安全性试验中试或以上规模的样品临床试验一般制剂：生产规模的样品有效成分或有效部位制成的制剂：中试或以上规模的样品研究用样品制备规模和要求21一、基本流程（四）新药生产申请申请人完成临床试验填写《药品注册申请表》向省级药监部门及中检所报送资料省局形式审查向中检所报送标准物质原料和资料受理通知书不予受理通知书，说明理由符合要求不符合要求5日内一、基本流程（四）新药生产申请申请人完成临床试验填写《药品注22省局组织临床试验原始资料和现场核查；抽取3批样品药检所检验药品，复核标准初步审查申报资料提出审查意见提出复核意见现场核查报告申报资料报送国家药审中心，通知申请人发出标准复核通知30日内60日内省局组织临床试验原始资料和现场核查；抽取3批样品药检所检验药23国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料150日特殊审批120日不完善SFDA审批不予批准，发《审批意见通知件》通知申请人申请生产现场检查并告知局认证中心不符合规定符合规定国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药24申请人收到通知后6个月内向局认证管理中心提出申请局认证中心组织现场检查，核定工艺，并抽样1批药检所样品检验药品注册生产现场检查结果通知书国家药审中心形成综合意见30日内10日内申请人收到通知后6个月内向局认证管理中心提出申请局认证中心组25SFDA审批SFDA发新药证书、《药品批准文号》审批意见通知件10日内符合规定不符合规定10日内SFDA审批SFDA发新药证书、《药品批准文号》审批意见通26二、说明申请人报生产时需准备的申报资料：《药品注册申请表》《药品研制情况核查报告表》《药品研制情况申报表》《药物临床研究批件》中检所出具的对照品原材料检验回执单申报资料目录按项目编号排列的临床研究资料以及其他变更和补充资料，并详细说明变更的理由和依据二、说明27药品认证管理中心在生产现场检查中的职责（第六十二条）：对样品批量生产过程等进行现场检查确定核定的生产工艺的可行性在生产过程中抽取1批样品（生物制品3批）在生产中抽样，“静态”变为“动态”改变了原《办法》只抽样不看生产过程、不验证生产工艺的做法，保证了科学性和有效性药品认证管理中心在生产现场检查中的职责（第六十二条）：28设立新药监测期的目的：保护公众健康对新药的安全性、质量可控性继续监测代替原有的新药行政保护制度新药监测期时限：根据不同品种不超过5年－－第六十六条（五）新药监测期设立新药监测期的目的：（五）新药监测期29对进入监测期药品的要求：考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况药品生产企业每年向所在地省级药监部门报告出现严重质量问题、不良反应需及时向所在地省级药监部门报告，药监部门应立即组织调查，并报国家局备案必须在3年内组织生产监测期内的新药，不批准其他企业生产和进口－－第六十七条、第六十八条、第六十九条、第七十一条对进入监测期药品的要求：30课后作业分组设计（根据指导原则进行实验设计，并作PPT，于最后一堂课各组派代表上台讲解，各组成绩纳入平时考核成绩）No.1若申报盐酸二甲双胍缓释片，属于化学几类新药？若申报临床，需要报送哪几类资料，若申报生产，需要报送哪几类资料？（1位同学）No.2资料2（需要提供哪些证明性文件，1位同学）No.3资料3（简要写出立体依据，4位同学合作）No.4资料7(其制剂工艺，5位同学合作)No.5资料10（简要设计质量研究所需要做的工作及采取的方法，5位同学）No.6资料14（简要设计稳定性试验及检测指标，5位同学）No.7资料16（简要总结药理毒理研究文献资料，5位同学）No.8资料28（简要总结国内外相关的临床试验资料及文献资料，5位同学）No.9资料29（简要设计人体相对生物利用度试验方案

，5位同学）

课后作业分组设计（根据指导原则31（一）什么是仿制药仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。－－《药品注册管理办法》第十二条“国家标准”－－国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括《中华人民共和国药典》、药品注册标准、其他药品标准。范围：中药－9类，化学药－6类，生物制品－15类三、仿制药的申报与审批（一）什么是仿制药三、仿制药的申报与审批32区别与“模仿药”（MeToo药）指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。如：西咪替丁－－H2受体阻断剂MeToo药：雷尼替丁、法莫替丁……“模仿药”需按新药申报区别与“模仿药”（MeToo药）33（二）申请人资质持有《药品生产许可证》、GMP证书的药品生产企业申请的药品与《药品生产许可证》载明的生产范围一致新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后方可提出仿制药注册申请新药监测期已届满专利期届满前2年（二）申请人资质34（三）仿制药申报限制新药监测期、新药临床公告期、新药保护期、新药过渡期、中药品种保护期内的品种在中国专利期届满前2年可提出申请正式授予国家保密的品种（三）仿制药申报限制35（四）仿制药的申报要求基本原则：同质性（药学等效、生物学等效）可替代性择优性仿品种而不是仿标准！（四）仿制药的申报要求36根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现药学等效性，而不是仅仅停留在质量标准的一致性。仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主要解决质量均一性的问题。措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求力度（方法验证、批次分析、杂质定性等）根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现药学等效性，而不是37药学等效评价：相同的活性成分相同的剂型相同的给药途径相同的剂量规格或浓度相同的质量－－主药含量、纯度、均一性、稳定性要与被仿药一致外形、辅料、包装等方面可不同药学等效评价：38生物等效性评价：含义：系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异，以此评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同的临床效应。生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。生物等效性评价：39方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。口服固体制剂：生物等效性试验－－18-24例需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学药，应当进行临床试验，病例数至少为100：至少100例生物制品：III期临床试验方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。40适宜的质量控制措施原料药、辅料的质量制剂的处方工艺经验证的生产工艺可接受的质量标准适宜的质量控制措施41重点关注被仿对象的选择：对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。选择：首先原研企业其次是通过比较，择优选取重点关注被仿对象的选择：42（五）仿制药申报资料《药品注册申请表》《药品研制情况申请表》申报资料目录按项目编号排列的申报资料（五）仿制药申报资料43（六）基本申请流程填写《药品注册申请表》向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样省局形式审查发受理通知书发不予受理通知书说明理由合格不合格5日内省局药品认证中心申请生产现场检查（六）基本申请流程填写《药品注册申请表》省局形式审查发受理通44现场核查研制情况、原始资料药检所检验样品、复核标准初步审查申报资料出具药品检验报告现场核查报告报送国家药审中心，通知申请人申报资料5日内抽样3批30工作日内生产现场核查5日内生产现场检查报告省局审查资料提出审查意见符合规定不符合规定发《审批意见通知件》现场核查研制情况、药检所检验样品、复核标准初步审查申报资料出45国家药审中心对省局的意见和申报资料进行审核要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料SFDA审批临床试验批件审批意见通知件160日不完善20日批准不批准10日送达10日送达药品批准文号批准国家药审中心对省局的意见和申报资料进行审核要求申请人在4个月46国家药审中心进行审核完成临床试验SFDA审批审批意见通知件不批准10日送达10日送达批准药品批准文号20日国家药审中心进行审核完成临床试验SFDA审批审批意见通知件不47现场核查定义食品药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的研制情况及条件进行核查，对申报资料进行形式审查，并对试制的样品进行检验。（《药品管理法实施条例》第二十九条）药品注册现场核查

现场核查定义药品注册现场核查

48现场核查《药品注册管理办法》第五条：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。“现场考察”现场核查《药品注册管理办法》第五条：省、自治区、直辖市（食品49现场核查程序药品注册申请人申请，报送《现场核查申请表》省局受理5日内对申报资料和原始记录进行审查（原始资料审查也可与核查同时进行）确定核查时间及核查员，发出《药品注册现场核查通知书》。申请人可以提出变更时间及人员回避要求省局提前2天告知被核查单位，并通知现场核查员现场核查程序药品注册申请人申请，报送《现场核查申请表》50现场核查程序申请现场核查单位应及时与确定的核查员联系申请现场核查单位应做好充分准备1、研究所用的设备、仪器2、原始材料（发票、工艺、质量、稳定性等所有涉及的研究原始记录、图谱、照片）3、仪器、设备的使用记录4、主要研究者应在现场5、中试产品6、稳定性研究样品现场核查程序申请现场核查单位应及时与确定的核查员联系51现场核查方法1、查看现场、询问有关人员、调阅相关资料、记录、图片等。2、核查员可以对研制的现场设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，作为现场核查报告的附件。要求被查单位负责人在有关说明和复印件上签字。若被核查单位拒绝回答或提供相关资料，核查组应及时向省局报告，在无法协商的情况下，可以停止检查，形成详细书面意见（被核查单位负责人签字或单位盖章，被考核单位可提出陈述意见）报省局。现场核查方法1、查看现场、询问有关人员、调阅相关资料、记录、52现场核查方法核查重点：（1）原料及原料药、中药材的来源、数量、时间（2）仪器设备型号、产地、性能及相应的使用记录（3）试制记录（含图谱、底片、照片）原始性、与申报资料的一致性（4）样品量（5）相关人员对研制过程的熟悉情况

现场核查方法核查重点：53现场核查方法3、确定考核结果（合格、不合格，对于暂不能做出是否合格结论的，须详细说明情况，提出具体处理意见）4、填写《药品注册现场核查报告表》或《药包材生产现场核查表》，药品注册现场核查合格的应填写《药品注册现场核查表》，所有表格均由双方相关人员签字，并加盖被考核单位公章。药包材生产现场核查需要企业整改的，应提出具体书面整改意见。5、3个工作日将有关表格报省局现场核查方法3、确定考核结果（合格、不合格，对于暂不能做出是54现场核查内容现场核查的内容：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。现场核查内容55现场核查内容1、人员研制的主要试验人员及其分工，是否具有相应的专业及实际操作技能，所承担的试验研究的项目、研制时间、试验报告等与申报资料、现场记录是否一致，人员是否为资料加盖公章单位人员2、管理制度是否贯彻执行GLP、GSP、GMP，是否建立了与药品研制质量管理有关的制度及其执行情况现场核查内容1、人员56现场核查内容3、研制的设备、仪器能否满足相应研究的需要，与申报资料、原始记录所载设备型号、性能是否一致。设备使用记录中使用时间、内容与原始记录、申报资料是否相符。应在电脑数据库中储存的内容是否保存，其内容与原始记录、申报资料是否相符现场核查内容3、研制的设备、仪器57现场核查内容4、试制与研制记录形式是否符合《药品研究实验记录暂行规定》试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验负责人、操作者签名是否与申报资料一致工艺研究及其确定的工艺的试验数据、时间是否与申报资料是否一致供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制记录、检验检测记录（包括照片、图谱、化验单、病理报告）是否完整，与申报资料是否一致临床试验用药物的制备研究记录与申报资料是否一致，是否在符合GMP条件下生产临床试验的试验数据与申报资料是否一致，CRF表（病例报告表）及所附检验报告日期前后是否吻合，统计是否正确所有记录是否涂改，修改是否按照规定修改现场核查内容4、试制与研制记录58现场核查内容5、中试生产情况及条件能否满足生产需要，是否符合规定。申报生产的样品必须在取得《药品GMP认证书》的车间生产，新开办企业、新建药品生产车间或新增生产剂型的，必须符合《GMP》要求现场核查内容5、中试生产情况及条件59现场核查内容6、原料购进、使用情况化学原料药：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量、剩余量及购进日期化学药制剂：原料药的来源（供货协议、发票、药品批准证明文件复印件，赠送证明、赠送单位购买的发票及相关资料）、数量、检验报告、使用量、剩余量及购进日期中药：药材来源（购买凭证）、数量、产地、检验记录及购进日期辅料：所有辅料的来源、数量、使用量、剩余量及购进日期标准品、对照品购进数量、使用量及剩余量包装材料：购进发票、证明性文件、数量现场核查内容6、原料购进、使用情况60现场核查内容7、样品试制及留样情况样品的批号及试制量能否满足研究需要，其贮存条件、留样、使用和销毁记录实际样品量与试制量是否相符8、委托研究合同及试验单位的相关证明文件现场核查内容7、样品试制及留样情况61经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写62感谢聆听不足之处请大家批评指导PleaseCriticizeAndGuideTheShortcomings结束语讲师：XXXXXXXX年XX月XX日

感谢聆听结束语讲师：XXXXXX63新产品开发概论新产品开发概论64一、概述二、新药申报与审批三、仿制药申报与审批第三节药品注册与审批一、概述第三节药品注册与审批65《药品注册管理办法》第四章～第九章

新药申请的申报与审批

仿制药的申报与审批进口药的申报与审批非处方药的申报与审批补充申请的申报与审批药品再注册一、概述《药品注册管理办法》第四章～第九章一、概述66（一）基本程序二、新药申请的申报与审批临床前研究申请新药临床研究（IND）递交申请SFDA批准临床试验I期II期III期临床前研究补充长期动物毒性（一）基本程序二、新药申请的申报与审批临床前研究申请新药临床67新药申请（NDA）新药生产审批递交申请SFDA批准新药上市监测IV期临床试验ADR报告新药申请（NDA）新药上市监测68说明：基本程序主要对应三次报批，一个监测：报新药临床试验（研究用新药申请）：需准备材料：临床前研究的药理学、药效学、药代动力学、药学、质量标准、毒理学资料报新药生产（新药申请）：需准备材料：I、II、III期临床试验药理、药效研究、临床药代动力学研究、试生产条件下的提取工艺和制剂工艺研究，完成稳定性试验，补充必要的毒性研究资料。说明：69上市后的临床监测：需提供的资料：IV期临床试验资料，ADR报告转正申请：SFDA批准新药申请，同时发布该药品的注册标准（药品标准）和说明书。药品标准，试行期2年，试行期届满前3个月，申请人提出转正申请。国家药典委员会全面评审后，SFDA以《国家药品标准颁布件》的形式批准药品试行标准转正。上市后的临床监测：70（二）注册管理办法的主要特点1、特殊审批含义：系指药品注册过程中，国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，对经审查确定符合《药品注册管理办法》第四十五条及《中药注册管理补充规定》第三条规定的注册申请，在药品注册受理、现场核查、检验、审评、审批等环节予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流。（《药品注册特殊审批管理规定》第二条）（二）注册管理办法的主要特点71哪些新药申请可以实行特殊审批？（《药品注册管理办法》第四十五条）（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。（二）未在国内外获准上市的化学原料药和制剂以及生物制品（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病，并具有明显临床疗效优势的新药。（四）治疗目前尚没有治疗手段的新药。（主治病证未在国家批准的中成药［功能主治］中收载的新药，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。）体现了新物质导向与临床治疗价值导向并重。哪些新药申请可以实行特殊审批？（《药品注册管理办法》第四十五72何时提出特殊审批：（一）、（二）项，在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在5个工作日对其提交的申请资料予以确认。（三）、（四）项的，在申报生产时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批。何时提出特殊审批：732、多单位联合研制新药的申请（第四十六条）应当由其中一个单位申请注册，不得重复申请联合申请，应当共同署名每个品种，包括同一品种不同规格，只能由一个单位生产2、多单位联合研制新药的申请（第四十六条）74药品批准文号只能对应特定的生产厂家若可多家生产，则表示SFDA对一个药品注册申请发出了多个批准文件，行为不具合法性防止不具研究能力的企业“搭顺风车”给上市监督和行政处罚带来极大不便为什么一个药品不允许多家单位生产？药品批准文号只能对应特定的生产厂家为什么一个药品不允许多家单753、对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请（第四十七条和第六十五条）采用新技术，且具有明显的临床优势申请人是具备生产条件的企业不发给新药证书靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊制剂除外厘清新药证书发放范围，明确了注册要求，实际上提高了简单改剂型申请的技术要求。3、对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请（第四十七764、取消批临床阶段的质量标准复核及样品复核检验（第三十六条，第五十二条）申请人可按拟定的标准自行检验委托药检所检验生物制品需SFDA指定的药检所检验药监部门保留对临床用样品的抽样权4、取消批临床阶段的质量标准复核及样品复核检验（第三十六条，775、药品批准上市前需进行生产现场检查（第十六条、第六十条、第六十一条、第六十二条）由SFDA药品认证管理中心负责申请人在收到生产现场检查通知6个月内提出申请药品认证管理中心在收到申请后，30日内组织现场检查，并抽样，交药检所复核5、药品批准上市前需进行生产现场检查（第十六条、第六十条、第781、基本流程（三）新药临床试验申请程序申请人完成临床前研究填写《药品注册申请表》向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样省局形式审查发受理通知书发不予受理通知书说明理由合格不合格5日内1、基本流程（三）新药临床试验申请程序申请人完成临床前研究填79现场核查研制情况、原始资料药检所检验样品、复核标准初步审查申报资料提出审查意见出具药品检验报告现场核查报告报送国家药审中心，通知申请人申报资料5日内生物制品3批30工作日内现场核查研制情况、原始资料药检所检验样品、复核标准初步审查申80国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料SFDA审批临床试验批件审批意见通知件90日特殊审批80日不完善20日批准不批准10日送达10日送达国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药81《药品注册申请表》所提交电子表格和打印表格需一致，打印表格需加盖骑缝公章省级药品监督管理部门对申报资料进行形式审查，审查申报资料是否符合法定形式。省局现场核查：药物研制情况、原始资料，保证药品研制和样品的真实性、科学性和规范性，打击造假行为，确保药品的安全性。说明《药品注册申请表》所提交电子表格和打印表格需一致，打印表格需82省药检所检验现场考核抽取样品，复核药品标准，避免送样存在的弊端，如伪造样品和试验数据。省局完成形式审查和现场核查后，将审查意见、核查报告及申报资料送交国家药审中心。国家药审中心在90日内组织药学、医学和其他学科技术人员对申报资料进行技术审评。省药检所检验现场考核抽取样品，复核药品标准，避免送样存在的弊83研究用样品制备规模和要求非临床安全性试验中试或以上规模的样品临床试验一般制剂：生产规模的样品有效成分或有效部位制成的制剂：中试或以上规模的样品研究用样品制备规模和要求84一、基本流程（四）新药生产申请申请人完成临床试验填写《药品注册申请表》向省级药监部门及中检所报送资料省局形式审查向中检所报送标准物质原料和资料受理通知书不予受理通知书，说明理由符合要求不符合要求5日内一、基本流程（四）新药生产申请申请人完成临床试验填写《药品注85省局组织临床试验原始资料和现场核查；抽取3批样品药检所检验药品，复核标准初步审查申报资料提出审查意见提出复核意见现场核查报告申报资料报送国家药审中心，通知申请人发出标准复核通知30日内60日内省局组织临床试验原始资料和现场核查；抽取3批样品药检所检验药86国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料150日特殊审批120日不完善SFDA审批不予批准，发《审批意见通知件》通知申请人申请生产现场检查并告知局认证中心不符合规定符合规定国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药87申请人收到通知后6个月内向局认证管理中心提出申请局认证中心组织现场检查，核定工艺，并抽样1批药检所样品检验药品注册生产现场检查结果通知书国家药审中心形成综合意见30日内10日内申请人收到通知后6个月内向局认证管理中心提出申请局认证中心组88SFDA审批SFDA发新药证书、《药品批准文号》审批意见通知件10日内符合规定不符合规定10日内SFDA审批SFDA发新药证书、《药品批准文号》审批意见通89二、说明申请人报生产时需准备的申报资料：《药品注册申请表》《药品研制情况核查报告表》《药品研制情况申报表》《药物临床研究批件》中检所出具的对照品原材料检验回执单申报资料目录按项目编号排列的临床研究资料以及其他变更和补充资料，并详细说明变更的理由和依据二、说明90药品认证管理中心在生产现场检查中的职责（第六十二条）：对样品批量生产过程等进行现场检查确定核定的生产工艺的可行性在生产过程中抽取1批样品（生物制品3批）在生产中抽样，“静态”变为“动态”改变了原《办法》只抽样不看生产过程、不验证生产工艺的做法，保证了科学性和有效性药品认证管理中心在生产现场检查中的职责（第六十二条）：91设立新药监测期的目的：保护公众健康对新药的安全性、质量可控性继续监测代替原有的新药行政保护制度新药监测期时限：根据不同品种不超过5年－－第六十六条（五）新药监测期设立新药监测期的目的：（五）新药监测期92对进入监测期药品的要求：考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况药品生产企业每年向所在地省级药监部门报告出现严重质量问题、不良反应需及时向所在地省级药监部门报告，药监部门应立即组织调查，并报国家局备案必须在3年内组织生产监测期内的新药，不批准其他企业生产和进口－－第六十七条、第六十八条、第六十九条、第七十一条对进入监测期药品的要求：93课后作业分组设计（根据指导原则进行实验设计，并作PPT，于最后一堂课各组派代表上台讲解，各组成绩纳入平时考核成绩）No.1若申报盐酸二甲双胍缓释片，属于化学几类新药？若申报临床，需要报送哪几类资料，若申报生产，需要报送哪几类资料？（1位同学）No.2资料2（需要提供哪些证明性文件，1位同学）No.3资料3（简要写出立体依据，4位同学合作）No.4资料7(其制剂工艺，5位同学合作)No.5资料10（简要设计质量研究所需要做的工作及采取的方法，5位同学）No.6资料14（简要设计稳定性试验及检测指标，5位同学）No.7资料16（简要总结药理毒理研究文献资料，5位同学）No.8资料28（简要总结国内外相关的临床试验资料及文献资料，5位同学）No.9资料29（简要设计人体相对生物利用度试验方案

，5位同学）

课后作业分组设计（根据指导原则94（一）什么是仿制药仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。－－《药品注册管理办法》第十二条“国家标准”－－国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括《中华人民共和国药典》、药品注册标准、其他药品标准。范围：中药－9类，化学药－6类，生物制品－15类三、仿制药的申报与审批（一）什么是仿制药三、仿制药的申报与审批95区别与“模仿药”（MeToo药）指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。如：西咪替丁－－H2受体阻断剂MeToo药：雷尼替丁、法莫替丁……“模仿药”需按新药申报区别与“模仿药”（MeToo药）96（二）申请人资质持有《药品生产许可证》、GMP证书的药品生产企业申请的药品与《药品生产许可证》载明的生产范围一致新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后方可提出仿制药注册申请新药监测期已届满专利期届满前2年（二）申请人资质97（三）仿制药申报限制新药监测期、新药临床公告期、新药保护期、新药过渡期、中药品种保护期内的品种在中国专利期届满前2年可提出申请正式授予国家保密的品种（三）仿制药申报限制98（四）仿制药的申报要求基本原则：同质性（药学等效、生物学等效）可替代性择优性仿品种而不是仿标准！（四）仿制药的申报要求99根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现药学等效性，而不是仅仅停留在质量标准的一致性。仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主要解决质量均一性的问题。措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求力度（方法验证、批次分析、杂质定性等）根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现药学等效性，而不是100药学等效评价：相同的活性成分相同的剂型相同的给药途径相同的剂量规格或浓度相同的质量－－主药含量、纯度、均一性、稳定性要与被仿药一致外形、辅料、包装等方面可不同药学等效评价：101生物等效性评价：含义：系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异，以此评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同的临床效应。生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。生物等效性评价：102方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。口服固体制剂：生物等效性试验－－18-24例需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学药，应当进行临床试验，病例数至少为100：至少100例生物制品：III期临床试验方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。103适宜的质量控制措施原料药、辅料的质量制剂的处方工艺经验证的生产工艺可接受的质量标准适宜的质量控制措施104重点关注被仿对象的选择：对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。选择：首先原研企业其次是通过比较，择优选取重点关注被仿对象的选择：105（五）仿制药申报资料《药品注册申请表》《药品研制情况申请表》申报资料目录按项目编号排列的申报资料（五）仿制药申报资料106（六）基本申请流程填写《药品注册申请表》向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样省局形式审查发受理通知书发不予受理通知书说明理由合格不合格5日内省局药品认证中心申请生产现场检查（六）基本申请流程填写《药品注册申请表》省局形式审查发受理通107现场核查研制情况、原始资料药检所检验样品、复核标准初步审查申报资料出具药品检验报告现场核查报告报送国家药审中心，通知申请人申报资料5日内抽样3批30工作日内生产现场核查5日内生产现场检查报告省局审查资料提出审查意见符合规定不符合规定发《审批意见通知件》现场核查研制情况、药检所检验样品、复核标准初步审查申报资料出108国家药审中心对省局的意见和申报资料进行审核要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料SFDA审批临床试验批件审批意见通知件160日不完善20日批准不批准10日送达10日送达药品批准文号批准国家药审中心对省局的意见和申报资料进行审核要求申请人在4个月109国家药审中心进行审核完成临床试验SFDA审批审批意见通知件不批准10日送达10日送达批准药品批准文号20日国家药审中心进行审核完成临床试验SFDA审批审批意见通知件不110现场核查定义食品药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的研制情况及条件进行核查，对申报资料进行形式审查，并对试制的样品进行检验。（《药品管理法实施条例》第二十九条）药品注册现场核查

现场核查定义药品注册现场核查

111现场核查《药品注册管理办法》第五条：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。“现场考察”现场核查《药品注册管理办法》第五条：省、自治区、直辖市（食品112现场核查程序药品注册申请人申请，报送《现场核查申请表》省局受理5日内对申报资料和原始记录进行审查（原始资料审查也可与核查同时进行）确定核查时间及核查员，发出《药品注册现场核查通知书》。申请人可以提出变更时间及人员回避要求省局提前2天告知被核查单位，并通知现场核查员现场核查程序药品注册申请人申请，报送《现场核查申请表》113现场核查程序申请现场核查单位应及时与确定的核查员联系申请现场核查单位应做好充分准备1、研究所用的设备、仪器2、原始材料（发票、工艺、质量、稳定性等所有涉及的研究原始记录、图谱、照片）3、仪器、设备的使用记录4、主要研究者应在现场5、中试产品6、稳定性研究样品现场核查程序申请现场核查单位应及时与确定的核查员联系114现场核查方法1、查看现场、询问有关人员、调阅相关资料、记录、图片等。2、核查员可以对研制的现场设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，作为现场核查报告的附件。要求被查单位负责人在有关说明和复印件上签字。若被核查单位拒绝回答或提供相关资料，核查组应及时向省局报告，在无法协商的情况下，可以停止检查，形成详细书面意见（被核查单位负责人签字或单位盖章，被考核单位可提出