糖尿病与心力衰竭课件

糖尿病与心力衰竭郑州大学第一附属医院黄振文重要性糖尿病(DM)是动脉粥样硬化重要危险因素,但人们尚未充分认识到DM是心力衰竭(HF)的重要独立危险因素弗明汉研究发现,

DM患者HF发生率比非DM男性高4倍,女性高8倍DM可进一步恶化HF的预后,显著增加HF患者住院率及死亡率。二者并存,预后极差

RamachandranA.Epidemiologyofheartdiseaseintype2diabetes.Medicographia,2007,29:207-212内容提要一、糖尿病心力衰竭发病机制二、糖尿病CHF临床特征三、DM患者HF的预防及治疗四、降糖药物对心血管病影响是一种独特的心肌疾病进程,与高血压、心肌缺血无关,也不同于原发扩张型心肌病。其发生率男性DM增加2倍,女性增加5倍,

HF相对风险是一般人群的5倍病理特点:早期是心肌间质和血管周围纤维化,过碘酸Schiff(PAS)-阳性物质沉积,心肌细胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成;晚期心室重构,心室腔扩张糖尿病性心肌病(DCM)

原因

机制糖代谢障碍过量AGE和ROS生成,导致NO失活:心肌胶原沉积和纤维化

脂代谢紊乱FFAs/甘油三酯堆积:脂毒性导致细胞坏死/凋亡RAS激活心肌细胞肥大/凋亡;醛固酮致心肌间质纤维增生/微血管周围胶原积聚

多元醇通道活性增加

糖不能代谢,多元醇通路激活,细胞内糖转变为山梨醇。大量山梨醇蓄积,细胞内高渗,细胞渗透性水肿/破裂及功能障碍糖基化终产物(AGE)增加

AGEs通过细胞因子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚;糖化的纤维蛋白沉积,微血管闭塞,糖尿病微血管病变己糖胺旁路激活

正常仅3~5%葡萄糖通过己糖胺旁路(HBP)代谢。高血糖,HBP活化,从而促进PAI-1和TGF-β1转录,两者都与心肌损害有关蛋白激酶C激活

高血糖使细胞内二酯酰甘油↑,激活PKC;

AGEs与其受体相互作用激活PKC;

氧化应激及FFA等激活PKC

PKC通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基质沉积,促发微血管病变/心肌损害糖尿病心脏自主神经病变早期:心脏迷走神经末梢受损害,心交感神经张力相对优势,心率常常偏快晚期:心脏迷走和交感神经末梢均受损,而心率不快,且心率变异性减低

应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死，

使DM病人存活率下降44%~85%。二、糖尿病CHF临床特征

早期呈无症状性舒张功能障碍一旦出现心衰,以急性左心衰竭(舒张

性心衰)为主晚期心室腔扩张,出现慢性充血性心力衰竭。顽固心衰和(或)猝死更为常见实验室检查1.左心室肥大

UCG标准:左心室质量男>125g/m2女>110g/m2

ECG标准:男性(RavL+SV3)×QRS时间

>2440mm×ms；女性

(RavL+SV3+8)×QRS时间2.BNP或NT-proBNP增高与舒张功能障碍呈正相关,且独立于心室肥厚LevyD,GarrisonRJ,SavageDD,etal.NEnglJMed,1990,322:1561–1566

3.超声:舒张功能障碍

二尖瓣血流频谱异常早期:

弛缓减慢,E峰下降,A峰升高,E/A1,称弛缓受损期随病情进展:

左室顺应性减退,左房压增高,二尖瓣跨瓣压差增大,流速增加,E峰增高,左室压快速上升,1<E/A<2，称“伪正常化充盈期”晚期:左房压显著高,致二尖瓣提前开放,舒张早期二尖瓣跨瓣压明显升高(E峰明显升高),

僵硬心室的舒张压迅速上升与左房压快速平衡(DT缩短、A峰减小),E/A>2,称限制型充盈期

肺静脉血流频谱异常

测定收缩期波(S)、舒张期波(D)和舒张末心房血流逆向波(Ar)。正常S/D>1,Ar波流速低、持续时间短、峰值流速<35cm/s早期左室弛缓减退时,S/D比值增加。随之,左室顺应性减退,

S波逐渐降低,D波逐渐升高,S/D<1,Ar波流速增加、持续时间延长.

可用于二尖瓣血流频谱“伪正常化”的鉴别

三、DM患者HF的预防及治疗1.多种危险因素综合控制强化治疗,微血管病/大血管病风险↓40~60%

①血糖控制有效抑制AGEs生成

UKPDS显示:HbA1c减少1%

DM死亡风险↓21%,MI减少14%。餐前血糖:5.1~6.1mmol/L餐后2h血糖:7.0~7.8mmol/L

HbA1c:<6.5%UKPDS:靶标<6mmol/L,可显著↓心衰发生率②血压控制

UKPDs研究:HF发生率↓56%建议DM病:<130/80mmHg,

伴肾病(尿蛋白>1g/24h)或CVD时:<125/75mmHg为达标常需3种药联合,ACEI、ARBs和长效钙拮抗剂是首选

Opie等荟萃58010例高血压治疗4年,

ACEI和ARBs新发DM↓20%,

钙拮抗剂↓16%;而β-B/利尿剂↑新发DM,

是对照组4倍。替米沙坦具有PPAR-激动剂作用,除降压还可改善胰岛素抵抗OpieLH,SchallR.Oldantihypertensiveandnewdiabetes.JHypertens,2004,22:1453-1458

2.亚临床DCM的防治

①抗纤维化治疗

ACEI/ARBs/醛固酮受体拮抗剂

②醛糖还原酶(AR)抑制剂抑制AR活性,纠正多元醇代谢紊乱

依帕司他已在欧洲/日本上市;雷尼司他的一项多中心/随机/双盲/安慰剂对照研究,可有效改善DM周围神经病变③糖基化终产物(AGEs)抑制剂

四氢噻唑衍生物OPB-9195，抑制AGEs形成,阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球沉积

AGEs中和抗体:也正在研究中

④己糖胺途径(HBP)抑制剂中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制DM大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临床实验证据Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,etal.AttenuationofextracellularmatrixaccumulationindiabeticnephropathybytheAGEcross-linkbreakerALT-711viaaproteinkinaseCalphadependentpathway.[J].Diabetes,2004,53(11):2921-2930.3.心力衰竭治疗①急性左心衰竭处理治疗:

吸氧、利尿、血管扩张剂(硝酸盐类/硝普钠)吗啡；一般不用洋地黄

预防:

低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类②心力衰竭长期治疗ACEI/ARBs

除非禁忌/不耐受，DM合并HF均应使用。HOPE研究HF发病率↓33%,新发T2DM风险↓44%。ARBs作用与ACEI相似,不能耐受ACEI可用ARBs替代β阻滞剂大量证据β1阻滞剂↓DM患者HF死亡率及猝死。醛固酮受体拮抗剂

EPHESUS试验证实DM和非DM患者同样获益

优降糖同时与胰腺β细胞和心肌细胞位点结合；而达美康、亚莫利仅与胰腺β细胞结合。优降糖对缺血心肌影响:治疗后LVEF明显↓,室壁运动显著恶化。新一代达美康/亚莫利治疗DM,其AMI死亡率与非DM相似;而优降糖治疗后AMI死亡率增高②非磺脲类促分泌剂:如瑞格列奈(诺和龙)和那格列奈(糖力)的心血管影响报道尚少EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-5032.胰岛素增敏剂

①双胍类:

UKPDS34研究:二甲双胍与磺脲类或胰岛素相比,发生DM心血管事件和死亡均低。特别是与任何原因的心衰住院增加无关

metforministheonlyantidiabeticagent

notassociatedwithanymeasurableharminpatientswithdiabetes

andheartfailure.

但二甲双胍致乳酸酸中毒,在严重HF相对禁忌EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-503②噻唑烷二酮(TZDs)类:PPAR-激动剂匹格列奈(瑞彤)、罗格列奈(文迪雅)瑞彤:

PROactive研究降低T2DM死亡率,减少非致命性MI和卒中发生率文迪雅:晚近Nissen荟萃24项研究，使心脏事件↑43%,心脏死亡↑64%,引起争议DormandyJA,CharbonnelB,EcklandDJ,etal.Secondarypreventionofmacrovasculareventsinpatientswithtype2diabetesinthePROactiveStudy:arandomizedcontrolledtrial.Lancet,2005,366:1279-1289

3.胰岛素治疗在缺血应激期使用胰岛素控制血糖,可提高心肌灌注和改善舒张功能DIGAMI研究:心肌梗死后立即强化胰岛素治疗,可减少DM病人的死亡率

vonBibraH,etal.Augmentedmetaboliccontrolimprovesmyocardialdiastolicfunctionandpe