男性不育的遗传学研究课件

男性不育的遗传学研究男性不育的遗传学研究22不育症：10-15%育龄夫妇(中国:7-10%);

男方因素：约50%(环境污染等).WHO：本世纪---心血管疾病、肿瘤、不育不孕

二胎时代到来，男女平等对待病因：生殖道梗阻、炎症或免疫性因素、性功能障碍; 60-75%病因不明,无精症或寡精症,

睾丸因素——第六次全国人口普查（2011）男性不育:精子异常表型、天然避孕模型22不育症：10-15%育龄夫妇(中国:7-10%);精子质量下降：全球面临的健康问题法国：17年，26609对不育夫妇；精子密度下降32%，1.9%/年；正常精子形态率下降33%，1.7%/年；精子密度原因:环境因素-EDCs；现代生活方式-烟酒，应激，肥胖(生育后)RollandMetal.HumReprod2013精子形态学精子质量下降：全球面临的健康问题法国：17年，26609对非梗阻性无精症：男性不育中的难题并发症：睾丸生殖细胞肿瘤、性功能障碍治疗：助孕技术

–ICSI

（绕开精子发生障碍）

缺陷：--绕过自然选择机制

--传递遗传缺陷(非整倍体配子)，后代存在致病遗传风险或群体风险意义：可受益于供精助孕技术，不能生育自己血缘关系的后代，源头上认识精子发生障碍的分子机制及干预

非梗阻性无精症：男性不育中的难题并发症：睾丸生殖细胞肿瘤、男性不育的分类睾丸前睾丸后睾丸男性不育的分类睾丸前睾丸后睾丸Kallmann综合症（KS）：1）促性腺激素释放激素(GnRH)缺陷2）外周嗅觉神经系统发育异常发病率：男性1/8,000，女性1/40,000男性不育的睾丸前因素：Kallmann综合症(KS)2006Cell.Mol.LifeSci.2009EuropeanJournalofHumanGeneticsKallmann综合症（KS）：1）促性腺激素释放激素(GnFGF8,PROKR2,PROK2,WDR11,HS6ST1,CHD7,SEMA3A,SOX10KAL1FGFR1仅能阐明30%KS2006DevGenesEvolKS的遗传学基础FGF8,PROKR2,PROK2,WDR11,HS汉族Kallmann综合症家系汉族Kallmann综合症家系KAL1基因146位G>T突变(p.49Cys>Phe)X染色体Xp22.32区域连锁KAL1基因146G>T突变(p.49Cys>Phe）KAL1基因146位G>T突变(p.49Cys>Phe突变Anosmin-1不影响蛋白结构和功能Anosmin-1定位Anosmin-1诱导NLT迁移3D结构突变Anosmin-1不影响蛋白结构和功能Anosmin-1线粒体tRNAcys基因(MT-tRNAcys)5800位A>G突变1/40低促相同线粒体突变线粒体tRNAcys基因(MT-tRNAcys)5800CARS2和anosmin-1协同影响GnRH神经元迁移CARS2和anosmin-1协同影响GnRH神经元迁移Ctl.KSB淋巴细胞系Anosmin-1146G>T突变不影响细胞增殖CARS2和anosmin-1协同影响GnRH神经元迁移Ctl.KSBp38通路可能介导anosmin-1诱导的GnRH神经元迁移p38通路可能介导anosmin-1诱导的GnRH神经元迁移23bp:GGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGGCars2基因敲除斑马鱼模型23bp:GGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGGCCars2-cas9突变斑马鱼GnRH3神经元迁移异常Cars2

突变斑马鱼幼鱼：高死亡率Cars2-cas9突变斑马鱼GnRH3神经元迁移异常Car+H2O+AAWTCars2-cas9

Cars2基因影响斑马鱼嗅觉发育3s6s10s12s15s18s+H2O+AA+H2O+AAWTCars2-cas9Cars2基因影响F2纯合子成鱼胚胎致死，表现心脏扩大F2纯合子成鱼胚胎致死，表现心脏扩大CARS2基因在睾丸间质细胞中调控甾体类激素生成芳香化酶表达水平CARS2基因在睾丸间质细胞中调控甾体类激素生成芳香化酶表hCG睾酮GnRH神经元线粒体半胱氨酸途径MEK/ERK途径KS家系睾丸间质细胞迁移功能CARS2线粒体功能总结p38途径hCG睾酮GnRH神经元线粒体半胱氨酸途径MEK/ERK哺乳动物中同样存在雄性细胞质不育现象，线粒体在精子发生过程中发挥重要的作用。这一发现可能对生精过程调控研究和遗传咨询开辟一个新方向。临床意义哺乳动物胞质不育植物雄性不育的胞质遗传（已知）线粒体遗传哺乳动核基因突变/多态性影响不育（已知）临床遗传咨询生精过程调控新型分子机理研究哺乳动物中同样存在雄性细胞质不育现象，线粒体在精子发生过程中??II:1I:1I:2II:5II:7II:6II:4II:3II:2II:10II:9II:8III:13III:12III:11III:10III:9III:8III:7III:6III:5III:4III:3III:2III:1IV:5IV:4IV:3IV:2IV:1X连锁隐性遗传男性不育的睾丸因素：NOA??II:1I:1I:2II:5II:7II:6II:4II连锁遗传分析和全外显子测序，TEX11一个新发突变连锁遗传分析和全外显子测序，TEX11一个新发突变一个母系遗传的无精症家系，男性无精或极度少精，女性生育正常III：2为先证者先证者生精过程停滞，精原细胞过度增殖，曲精小管未见精子。男性不育的睾丸因素：NOA一个母系遗传的无精症家系，男性无精或极度少精，女性生育正常ISite9128947714769Normazoospermicmale2/248(0.8%)3/248(1.2%)1/248(0.4%)Azoospermicmale5/119(4.2%)0/119(0)0/119(0)线粒体全基因组测序：B4c1b2单倍型；两个私有突变：9477G>A

14769A>G此单倍型背景下，这两个突变同时发生不存在。无精症群体中，一个具有同一单倍型背景的病人有极其类似的生精停滞表型正常个体（248例）和无精症病人（119例）：B4c1b2单倍型较高发生在无精症群体中B4c1b2单倍型可能与无精症发生的易感性有关此单倍型可能与无精症发生的易感性有关WangF,etal.2015Site9128947714769Normazoosperm测男“芯”，解“男”题---首张男性不育基因筛查芯片

WalkingInfertileMen’sCode遗传因素：染色体异常、Y染色体微缺失、单基因突变意义：--目前遗传学筛查检出率很低,特发性男性不育--遗传病因的确诊可避免不必要的药物和手术治疗

--ICSI子代可能面临同样生殖异常的风险生精调控基因特发性男性不育测男“芯”，解“男”题---首张男性不育基因筛查芯片

Wal测男“芯”，解“男”题---首张男性不育基因筛查芯片

男“芯”似海应用：全面的遗传风险评估和相应生育指导，阻断遗传缺陷，孕育健康子女，个性化治疗新一代高通量测序

突变基因功能分析遗传风险评估个性化精准治疗测男“芯”，解“男”题---首张男性不育基因筛查芯片

男“芯.

NGS与辅助生育技术结合造福患者男性不育症患者特发性弱精症染色体平衡易位携带者正常ICSI后PGS筛查胚胎单细胞高通量测序SNPArray核型定位ICSI结合高通量测序阻断平衡易位遗传.NGS与辅助生育技术结合造福患者男性不育症患者特发转化型临床：利用基因敲除动物模型进行干预实验KO动物：建立不育动物模型发病机理：研究不育发生的分子机制/发现信号通路

的异常/找出关键蛋白/基因干预：rescue回复其生育功能

激活/抑制信号通路转化型临床：利用基因敲除动物模型进行干预实验KO动物：建立不诺男育TM与非梗阻性无精症的精准治疗Providingadvancedgenomicsolutions!诺男育TMProvidingadvancedgenomi诺男育TM

850个特发性男性不育症相关基因筛查第二代高通量并行测序技术探针杂交高效液相捕获技术与弱精症、无精症明确相关的基因SPATA9、SPATA16、SPEF2、DAZ2、DAZ3、LHCGR等与精子分化、发育明确相关的基因 RBMY1J、RBMY1B、TXNDC8、SPAG8、MEIG1、SSFA2等与生殖系统分化、功能维持明确相关的基因 AR、NANOS1、SPECC1、SPACA4、SPATA22、GGN等在睾丸、附睾等生殖器官高丰度表达的基因 ABCB9、ACRBP、ANKRD7、BRS3、CLGN、GTF2A1L、TAF7L等.

诺男育TM男性不育基因检测诺男育TM850个特发性男性不育症相关基因筛查.基因全面

一次检测850个生殖系统高表达、生精过程相关基因，包括绝大部分有明确致病位点报道的特发性男性不育疾病。经验丰富已完成2万例人类样本测序，在国际杂志上发表多篇高水平论文分析专业强大的信息分析和报告解读团队，权威数据库结合诺禾独有的中国人群基因组数据库，提供专业的分析和解读服务.

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诺男育TM男性不育基因检测结果充实

生精过程强关联基因变异状况全报告，潜在的未报道生精障碍相关位点一并涵盖挖掘深入

配合家系样本，检测可疑位点，高通量鉴别受损基因，发现新的生精障碍致病机理支撑强大

独有的Novo-Zhonghua中国人群基因组数据库，为快速识别低频突变、精确定位疑似位点提供可靠支持.诺男育TM男性不育基因检测结果充实敬请批评指正！敬请批评指正！男性不育的遗传学研究男性不育的遗传学研究3737不育症：10-15%育龄夫妇(中国:7-10%);

男方因素：约50%(环境污染等).WHO：本世纪---心血管疾病、肿瘤、不育不孕

二胎时代到来，男女平等对待病因：生殖道梗阻、炎症或免疫性因素、性功能障碍; 60-75%病因不明,无精症或寡精症,

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–ICSI

（绕开精子发生障碍）

缺陷：--绕过自然选择机制

--传递遗传缺陷(非整倍体配子)，后代存在致病遗传风险或群体风险意义：可受益于供精助孕技术，不能生育自己血缘关系的后代，源头上认识精子发生障碍的分子机制及干预

非梗阻性无精症：男性不育中的难题并发症：睾丸生殖细胞肿瘤、男性不育的分类睾丸前睾丸后睾丸男性不育的分类睾丸前睾丸后睾丸Kallmann综合症（KS）：1）促性腺激素释放激素(GnRH)缺陷2）外周嗅觉神经系统发育异常发病率：男性1/8,000，女性1/40,000男性不育的睾丸前因素：Kallmann综合症(KS)2006Cell.Mol.LifeSci.2009EuropeanJournalofHumanGeneticsKallmann综合症（KS）：1）促性腺激素释放激素(GnFGF8,PROKR2,PROK2,WDR11,HS6ST1,CHD7,SEMA3A,SOX10KAL1FGFR1仅能阐明30%KS2006DevGenesEvolKS的遗传学基础FGF8,PROKR2,PROK2,WDR11,HS汉族Kallmann综合症家系汉族Kallmann综合症家系KAL1基因146位G>T突变(p.49Cys>Phe)X染色体Xp22.32区域连锁KAL1基因146G>T突变(p.49Cys>Phe）KAL1基因146位G>T突变(p.49Cys>Phe突变Anosmin-1不影响蛋白结构和功能Anosmin-1定位Anosmin-1诱导NLT迁移3D结构突变Anosmin-1不影响蛋白结构和功能Anosmin-1线粒体tRNAcys基因(MT-tRNAcys)5800位A>G突变1/40低促相同线粒体突变线粒体tRNAcys基因(MT-tRNAcys)5800CARS2和anosmin-1协同影响GnRH神经元迁移CARS2和anosmin-1协同影响GnRH神经元迁移Ctl.KSB淋巴细胞系Anosmin-1146G>T突变不影响细胞增殖CARS2和anosmin-1协同影响GnRH神经元迁移Ctl.KSBp38通路可能介导anosmin-1诱导的GnRH神经元迁移p38通路可能介导anosmin-1诱导的GnRH神经元迁移23bp:GGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGGCars2基因敲除斑马鱼模型23bp:GGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGGCCars2-cas9突变斑马鱼GnRH3神经元迁移异常Cars2

突变斑马鱼幼鱼：高死亡率Cars2-cas9突变斑马鱼GnRH3神经元迁移异常Car+H2O+AAWTCars2-cas9

Cars2基因影响斑马鱼嗅觉发育3s6s10s12s15s18s+H2O+AA+H2O+AAWTCars2-cas9Cars2基因影响F2纯合子成鱼胚胎致死，表现心脏扩大F2纯合子成鱼胚胎致死，表现心脏扩大CARS2基因在睾丸间质细胞中调控甾体类激素生成芳香化酶表达水平CARS2基因在睾丸间质细胞中调控甾体类激素生成芳香化酶表hCG睾酮GnRH神经元线粒体半胱氨酸途径MEK/ERK途径KS家系睾丸间质细胞迁移功能CARS2线粒体功能总结p38途径hCG睾酮GnRH神经元线粒体半胱氨酸途径MEK/ERK哺乳动物中同样存在雄性细胞质不育现象，线粒体在精子发生过程中发挥重要的作用。这一发现可能对生精过程调控研究和遗传咨询开辟一个新方向。临床意义哺乳动物胞质不育植物雄性不育的胞质遗传（已知）线粒体遗传哺乳动核基因突变/多态性影响不育（已知）临床遗传咨询生精过程调控新型分子机理研究哺乳动物中同样存在雄性细胞质不育现象，线粒体在精子发生过程中??II:1I:1I:2II:5II:7II:6II:4II:3II:2II:10II:9II:8III:13III:12III:11III:10III:9III:8III:7III:6III:5III:4III:3III:2III:1IV:5IV:4IV:3IV:2IV:1X连锁隐性遗传男性不育的睾丸因素：NOA??II:1I:1I:2II:5II:7II:6II:4II连锁遗传分析和全外显子测序，TEX11一个新发突变连锁遗传分析和全外显子测序，TEX11一个新发突变一个母系遗传的无精症家系，男性无精或极度少精，女性生育正常III：2为先证者先证者生精过程停滞，精原细胞过度增殖，曲精小管未见精子。男性不育的睾丸因素：NOA一个母系遗传的无精症家系，男性无精或极度少精，女性生育正常ISite9128947714769Normazoospermicmale2/248(0.8%)3/248(1.2%)1/248(0.4%)Azoospermicmale5/119(4.2%)0/119(0)0/119(0)线粒体全基因组测序：B4c1b2单倍型；两个私有突变：9477G>A

14769A>G此单倍型背景下，这两个突变同时发生不存在。无精症群体中，一个具有同一单倍型背景的病人有极其类似的生精停滞表型正常个体（248例）和无精症病人（119例）：B4c1b2单倍型较高发生在无精症群体中B4c1b2单倍型可能与无精症发生的易感性有关此单倍型可能与无精症发生的易感性有关WangF,etal.2015Site9128947714769Normazoosperm测男“芯”，解“男”题---首张男性不育基因筛查芯片

WalkingInfertileMen’sCode遗传因素：染色体异常、Y染色体微缺失、单基因突变意义：--目前遗传学筛查检出率很低,特发性男性不育--遗传病因的确诊可避免不必要的药物和手术治疗

--ICSI子代可能面临同样生殖异常的风险生精调控基因特发性男性不育测男“芯”，解“男”题---首张男性不育基因筛查芯片

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男“芯”似海应用：全面的遗传风险评估和相应生育指导，阻断遗传缺陷，孕育健康子女，个性化治疗新一代高通量测序

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NGS与辅助生育技术结合造福患者男性不育症患者特发性弱精症染色体平衡易位携带者正常ICSI后PGS筛查胚胎单细胞高通量测序SNPArray核型定位ICSI结合高通量测序阻断平衡易位遗传.NGS与辅助生育技术结合造福患者男性不育症患者特发转化型临床：利用基因敲除动物模型进行干预实验KO动物：建立不育动物模型发病机理：研究不育发生的分子机制/发现信号通路

的异常/找出关键蛋白/基因干预：rescue回复其生育功能

激活/抑制信号通路转化型临床：利用基因敲除动物模型进行干预实验KO动物：建立不诺男育TM与非梗阻性无精症的精准治疗Providingadvancedgenomicsolutions!诺男育TMProviding