特异性无免疫应答免疫抑制-海南医学院课件

第十八章免疫耐受Immunologictolerance海南医学院微生物学与免疫学教研室制作Copyright2009第十八章免疫耐受Immunologictoleranc1概念机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，即抗原不能激活T与B细胞完成特异正免疫应答的过程，不能产生正免疫应答的相应特异免疫效应细胞，不能执行正免疫应答效应。体液免疫细胞免疫免疫耐受免疫应答无应答免疫原耐受原正免疫应答负免疫应答概念机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象2免疫耐受与免疫抑制是否相同？免疫耐受：特异性无免疫应答免疫抑制：非特异性无免疫应答免疫缺陷：非特异性无免疫应答免疫耐受与免疫抑制是否相同？免疫耐受：特异性无免疫应答3第一节免疫耐受的形成与表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致1945Owen异卵双生小牛血液中同时存在两种不同抗原血型的红细胞，称为红细胞镶嵌体(chimera)免疫耐受第一节免疫耐受的形成与表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致4获得耐受现象：当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受××新生期成年期移植皮肤CBAA系小鼠新生期成年期移植皮肤/cCBA皮肤Balb/c皮肤CBA皮肤存活排斥排斥CBA骨髓移植CBA骨髓移植Medawar获得耐受现象：当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对“5（一）抗原因素与免疫耐受1、抗原剂量后天接触抗原导致的免疫耐受低带（low—zone）耐受：低剂量抗原引起的免疫耐受。高带（high—zone）耐受：高剂量抗原引起的免疫耐受。一般剂量越大诱导的耐受越持久（一）抗原因素与免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受低带（l6低带耐受：T耐受（不完全耐受）高带耐受：T、B耐受（完全耐受）耐受原（HGG）耐受T细胞耐受B细胞+正常B细胞正常T细胞HGGHGG检测应答（抗HGG）检测应答（抗HGG）低带耐受：耐受原（HGG）耐受T细胞耐受B细胞+正常B细胞正7低带与高带耐受主要特征比较低带耐受高带耐受T细胞B细胞快慢长短TD抗原TD、TI抗原参与细胞产生速度持续时间抗原低带与高带耐受主要特征比较82、抗原类型HGG聚合状态免疫原单体状态耐受原4、抗原在体内持续存在3、抗原免疫途径：iv>ip>im，口服易诱导耐受2、抗原类型HGG聚合状态免9（二）机体因素与免疫耐受1、年龄：胚胎期、新生期：易诱导耐受成年期：不易诱导耐受未成熟的免疫系统：易诱导耐受成熟的免疫系统：不易诱导耐受2、遗传因素：与动物种属、品系有关。如（NZB×NZW）F1品系小不易诱导耐受，好发自身免疫病。3、机体处于免疫抑制状态：易诱导免疫耐受。此时进行器官移植不发生移植排斥。（二）机体因素与免疫耐受1、年龄：10第二节免疫耐受机制克隆无能(clonalanergy)

缺乏共刺激信号免疫忽视(immunologicalignorance)克隆缺失(clonaldeletion)抑制细胞(superessorTcell)的作用第二节免疫耐受机制克隆无能(clonalanerg11中枢耐受：外周耐受：指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。指T及B免疫细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。中枢耐受：外周耐受：指在胚胎期及在T与B细胞发12一、中枢耐受：克隆缺失（clonaldeletion）1、胚胎期体内有许多免疫活性细胞克隆2、每一细胞克隆都具有其抗原特异性受体3、胚胎期或新生期未成熟T与B细胞接触抗原，TCR/BCR分别与抗原肽：MHC分子呈高亲和力结合时，则引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，致克隆缺失。Bnrnet：克隆选择学说一、中枢耐受：克隆缺失（clonaldeletion）1、13阳性和阴性选择胸腺微环境基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病，如重症肌无力。阳性和阴性选择胸腺微环境基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病14Fas/FasL基因突变——易发生自身免疫性疾病，如SLEFas/FasL基因突变——易发生自身免疫性疾病，如SLE15基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病骨髓微环境不成熟B细胞成熟B细胞结合抗原克隆删除，自身免疫耐受基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病骨髓微环境不成熟B细胞成16特异性无免疫应答免疫抑制-海南医学院课件17二、外周耐受（1）特异免疫应答细胞缺乏激活信号1、克隆无能（clonalanergy)（2）特异免疫应答细胞激活受阻①免疫细胞不能到达外周淋巴器官相应区域。

②抗原受体被封闭，抗原不能抵达特异免疫应答细胞表面（3）缺乏辅助细胞

①Th缺乏

②M缺乏二、外周耐受（1）特异免疫应答细胞缺乏激活信号1、克隆无能（18细胞凋亡，克隆消除细胞凋亡，克隆消除19特异性无免疫应答免疫抑制-海南医学院课件20BCR被封闭大量多价Ag使BCR广泛交联“冻结”B细胞BCR被封闭大量多价Ag使BCR广泛交联“冻结”B细胞21免疫忽视物理屏障血脑屏障、血胎屏障等睾丸眼前房不充分表达抗原肽被蛋白酶体水解细胞内抗原抗原肽与自身MHC分子不适合免疫忽视物理屏障血脑屏障、血胎屏障等不充分表达抗原肽被蛋白酶22免疫抑制细胞的作用（Ts）TGF-βThCTL—免疫抑制细胞的作用（Ts）TGF-βTh—23第三节免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受1、口服免疫原，建立全身免疫耐受第三节免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受1、口服免疫24（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受（四）脱敏治疗，防止IgE型抗体产生（五）防止感染（六）诱导产生特异性拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击（七）自身抗原肽拮抗剂的使用（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建25二、打破免疫耐受（一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗：

肿瘤多肽疫苗、基因转染（二）细胞因子及其抗体的合理使用：

IFN-γ、GM-CSF、抗TGF-Β等（三）多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子二、打破免疫耐受（一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗26第十八章免疫耐受Immunologictolerance海南医学院微生物学与免疫学教研室制作Copyright2009第十八章免疫耐受Immunologictoleranc27概念机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，即抗原不能激活T与B细胞完成特异正免疫应答的过程，不能产生正免疫应答的相应特异免疫效应细胞，不能执行正免疫应答效应。体液免疫细胞免疫免疫耐受免疫应答无应答免疫原耐受原正免疫应答负免疫应答概念机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象28免疫耐受与免疫抑制是否相同？免疫耐受：特异性无免疫应答免疫抑制：非特异性无免疫应答免疫缺陷：非特异性无免疫应答免疫耐受与免疫抑制是否相同？免疫耐受：特异性无免疫应答29第一节免疫耐受的形成与表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致1945Owen异卵双生小牛血液中同时存在两种不同抗原血型的红细胞，称为红细胞镶嵌体(chimera)免疫耐受第一节免疫耐受的形成与表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致30获得耐受现象：当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受××新生期成年期移植皮肤CBAA系小鼠新生期成年期移植皮肤/cCBA皮肤Balb/c皮肤CBA皮肤存活排斥排斥CBA骨髓移植CBA骨髓移植Medawar获得耐受现象：当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对“31（一）抗原因素与免疫耐受1、抗原剂量后天接触抗原导致的免疫耐受低带（low—zone）耐受：低剂量抗原引起的免疫耐受。高带（high—zone）耐受：高剂量抗原引起的免疫耐受。一般剂量越大诱导的耐受越持久（一）抗原因素与免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受低带（l32低带耐受：T耐受（不完全耐受）高带耐受：T、B耐受（完全耐受）耐受原（HGG）耐受T细胞耐受B细胞+正常B细胞正常T细胞HGGHGG检测应答（抗HGG）检测应答（抗HGG）低带耐受：耐受原（HGG）耐受T细胞耐受B细胞+正常B细胞正33低带与高带耐受主要特征比较低带耐受高带耐受T细胞B细胞快慢长短TD抗原TD、TI抗原参与细胞产生速度持续时间抗原低带与高带耐受主要特征比较342、抗原类型HGG聚合状态免疫原单体状态耐受原4、抗原在体内持续存在3、抗原免疫途径：iv>ip>im，口服易诱导耐受2、抗原类型HGG聚合状态免35（二）机体因素与免疫耐受1、年龄：胚胎期、新生期：易诱导耐受成年期：不易诱导耐受未成熟的免疫系统：易诱导耐受成熟的免疫系统：不易诱导耐受2、遗传因素：与动物种属、品系有关。如（NZB×NZW）F1品系小不易诱导耐受，好发自身免疫病。3、机体处于免疫抑制状态：易诱导免疫耐受。此时进行器官移植不发生移植排斥。（二）机体因素与免疫耐受1、年龄：36第二节免疫耐受机制克隆无能(clonalanergy)

缺乏共刺激信号免疫忽视(immunologicalignorance)克隆缺失(clonaldeletion)抑制细胞(superessorTcell)的作用第二节免疫耐受机制克隆无能(clonalanerg37中枢耐受：外周耐受：指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。指T及B免疫细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。中枢耐受：外周耐受：指在胚胎期及在T与B细胞发38一、中枢耐受：克隆缺失（clonaldeletion）1、胚胎期体内有许多免疫活性细胞克隆2、每一细胞克隆都具有其抗原特异性受体3、胚胎期或新生期未成熟T与B细胞接触抗原，TCR/BCR分别与抗原肽：MHC分子呈高亲和力结合时，则引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，致克隆缺失。Bnrnet：克隆选择学说一、中枢耐受：克隆缺失（clonaldeletion）1、39阳性和阴性选择胸腺微环境基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病，如重症肌无力。阳性和阴性选择胸腺微环境基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病40Fas/FasL基因突变——易发生自身免疫性疾病，如SLEFas/FasL基因突变——易发生自身免疫性疾病，如SLE41基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病骨髓微环境不成熟B细胞成熟B细胞结合抗原克隆删除，自身免疫耐受基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病骨髓微环境不成熟B细胞成42特异性无免疫应答免疫抑制-海南医学院课件43二、外周耐受（1）特异免疫应答细胞缺乏激活信号1、克隆无能（clonalanergy)（2）特异免疫应答细胞激活受阻①免疫细胞不能到达外周淋巴器官相应区域。

②抗原受体被封闭，抗原不能抵达特异免疫应答细胞表面（3）缺乏辅助细胞

①Th缺乏

②M缺乏二、外周耐受（1）特异免疫应答细胞缺乏激活信号1、克隆无能（44细胞凋亡，克隆消除细胞凋亡，克隆消除45特异性无免疫应答免疫抑制