唑来膦酸的抗肿瘤作用优选ppt资料

唑来膦酸的抗肿瘤作用(zuòyòng)第一页，共40页。抗肿瘤适应症在全球(quánqiú)尚未被批准，以下医学研究数据仅供参考第二页，共40页。绝经(juéjīnɡ)组的描述95%CI=0.另外的5年再发和生存期ZOLq3wkx1yr2021;102(7):1099-1105.BrJHaematol,1997;etc)优势下降(±SD)调整的HR=0.细胞(xìbāo)粘附006)

↑病理的CR率多瘤种临床研究证明

ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有(jùyǒu)抗肿瘤特性CancerRes,2000;etc)AZURE新辅助疗法(n=205)9

↓RITS下降了44%(P=.CancerRes,2002;WoodJ,etal.ZO-FAST：提高34%DFSGnantM,etal.播散肿瘤(zhǒngliú)细胞（DTCs）在肿瘤(zhǒngliú)转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤(zhǒngliú)特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤(zhǒngliú)特性的临床研究证据第三页，共40页。播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移(zhuǎnyí)过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据第四页，共40页。外渗微转移(zhuǎnyí)转移(zhuǎnyí)病理性骨折(gǔzhé)肿瘤骨转移形成的分子机制ClézardinP.,CurrPharmDes,2021

第五页，共40页。骨转移——“恶性循环(èxìngxúnhuán)”矿化的骨基质(jīzhì)骨中的肿瘤(zhǒngliú)细胞成骨细胞新生骨破骨细胞溶骨因子NF-kappa-B受体活化因子配体（RANKL）甲状旁腺激素相关蛋白（PTH-rp）白细胞介素类1,6,8肿瘤坏死因子（TNFs）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）成骨因子内皮素1成纤维细胞生长因子骨形成蛋白胰岛素样生长因子骨源性肿瘤生长因子转化生长因子-β胰岛素样生长因子成纤维细胞生长因子血小板源性生长因子骨形成蛋白来源于RoodmanGD.NEnglJMed.2004;350:1655-1664.第六页，共40页。骨微观环境：

肿瘤细胞(xìbāo)生存和生长的一个有利的微环境骨髓为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身(quánshēn)DTC负荷的一个指示。ShiozawaY,etal.Leukemia2021;22:941-50.骨内膜微环境(huánjìng)血管微环境(huánjìng)造血干细胞（HSCs）归巢静止迁移干细胞“避难所”第七页，共40页。原发肿瘤(zhǒngliú)-骨髓相互作用原发肿瘤循环肿瘤细胞细胞因子骨髓播散肿瘤细胞（DTCs）骨髓来源细胞骨髓来源细胞因子远处转移第八页，共40页。DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后(yùhòu)指标Janni,Racketal.Cancer.2005;103(5):884-891;Janni,Rack,PanteletalSABCS2006.Abstr#18.来源于3个中心的726名乳腺癌患者初步诊断(zhěnduàn)后的第32个月，15.4%的患者检测到DTCs中位随访时间为55个月平均值（月）9无病生存期长期(chángqī)无病生存期总体生存期每个P<.001第九页，共40页。播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程(guòchéng)中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据第十页，共40页。含氮的双膦酸盐类(N-BPs)作用(zuòyòng)的分子机制甲羟戊酸牻牛儿基二磷酸法尼基二磷酸(FPP)牻牛儿基牻牛儿基二磷酸(GGPP)FPP合成酶RasSRhoSKavanaghetal.,PNAS,2006;Rondeauetal.,ChemMedChem,2006;Kavanaghetal.,JBC,2006GGPP合成酶NBPs抑制了FPP合成酶,因此阻断了对于细胞功能和生存所必需的小信号蛋白的异戊烯化X第十一页，共40页。双膦酸盐类临床前期(qiánqī)的抗肿瘤特性细胞(xìbāo)粘附细胞(xìbāo)增殖细胞凋亡血管形成抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白

(vanderPluijmG,etal.JClinInvest,1996;BoissierS,etal,CancerRes,1997;etc)抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡(ShipmanCM,etal.BrJHaematol,1997;etc)抑制癌细胞迁移和侵袭(BoissierS,etal.CancerRes,2000;etc)抑制血管生成(FournierP,etal.CancerRes,2002;WoodJ,etal.JPharmacolExpTher,2002;etc)刺激人类gdT细胞的扩增(KunzmannV,etal.Blood,2000;etc)12第十二页，共40页。唑来膦酸可以抑制多个关键步骤的转移(zhuǎnyí)过程13改编自MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.侵袭(qīnxí)血管(xuèguǎn)形成原发性肿瘤

转移粘附和外渗停滞于远端的毛细血管微转移抑制血管生成减少对骨的粘附

协同抗癌药物

诱导肿瘤细胞调亡刺激免疫监视减少基质侵袭直接的抗肿瘤效应间接的抗肿瘤效应第十三页，共40页。PrimarytumorBoneLiverBrainZOLZOL1.MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593;2.FidlerIJ.NatRevCancer.2003;3(6):453-458.唑来膦酸在肿瘤复发(fùfā)转移过程中的作用14第十四页，共40页。早期乳腺癌唑来膦酸辅助(fǔzhù)治疗时DTC降低缩写:BL,基线(jīxiàn);Chx,化疗;DTC,播散肿瘤细胞;ZOL,唑来膦酸.

1.RackB,etal.AnticancerRes2021;30(5):1807-1813;2.AftR,etal.LancetOncol.2021;11(5):421-428.;3.SolomayerEF,etal.PresentedatSABCS2021;Abstract2048;4.LinAY,etal.JClinOncol.2021;26(suppl):20s.Abstract559.Racketal1(N=172)每4周使用ZOL(n=31)vs不使用ZOL6个月(n=141)6个月051015202530P=.099Aftetal2(N=120)每3周使用ZOLvs

不使用ZOL1年(w/Chx)3个月010203040506070P=.054Linetal4(N=45)

每4周使用ZOLvs

使用BL2年1年P=.0018DTCs水平下降的患者,%01020304050607080P=.012年Solomayeretal3(N=96)

每4周使用ZOL(n=44)vs不使用ZOL2年

(+AdjRx;n=52)12个月P=.009010203040506070

15PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%第十五页，共40页。4cyclesET4cyclesETZOL(4mgIV)q3wk2cyclesETClinicalStageII/IIIbreastcancer(N=120)2cyclesETZOLq3wkx1yrSURGERYSequentialchemotherapy+/-endocrine+/-trastuzumabAbbreviations:ET,epirubicin/taxotere.

AssessmentofDTCsinbonemarrow新辅助/辅助DTC评估(pínɡɡū)研究设计RANDOMIZE16第十六页，共40页。基线(jīxiàn)状态骨髓DTC+患者：

治疗3个月后DTC状态PatientsWithDTC+

BoneMarrow,%NoZOL28/5825/53

ZOL26/6017/56P=.054Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2021;11(5):421-428.17第十七页，共40页。基线(jīxiàn)状态骨髓DTC–患者：

治疗3个月后DTC状态PatientsWhoRemainedDTC–,%NoZOL30/3015/25

ZOL34/3427/31P=.03018Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2021;11(5):421-428.第十八页，共40页。病理学完全缓解率(pCR)PatientsWithpCR,%19Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2021;11(5):421-428.第十九页，共40页。目录(mùlù)：播散(bōsàn)肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据第二十页，共40页。无骨转移间歇期(在18个月时的分析(fēnxī))晚期实体(shítǐ)瘤：ZOL延长了无骨转移生存期

*研究者主导型临床实验(IIT)BMFS=无骨转移生存期.1-乳腺,肺部,颈部(jǐnɡbù),前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.

MystakidouKetal.MedOncol.2005;22:195-201.累计的比例时间（月）1.00.2001020304050P<0.0005中位BMFS,

月ZOL(n=20) 12无治疗(n=20) 6

主要终点：无骨转移生存期（BMFS）N=40第二十一页，共40页。膀胱癌：ZOL提高(tígāo)了骨转移患者的生存期**研究者主导型临床实验(IIT)SRE=骨骼相关事件(shìjiàn);OS=总体生存率.ZaghloulMSetal.IntJClinOncol.2021;e-Pub:DOI10.1007/s10147-010-0074-5ProportionofPatients,%唑来膦酸安慰剂P=0.0041年总体(zǒngtǐ)生存率时间（周）100163240720020406080主要终点：骨骼相关事件（SRE）次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OSN=40488245664第二十二页，共40页。23非小细胞肺癌(fèiái)：

ZOL提高了晚期肺癌(fèiái)的总生存期和疾病进展时间**研究者主导型临床实验(IIT)NSCLC=非小细胞肺癌;TTP=疾病进展时间;OS=总体(zǒngtǐ)生存率;BLR=骨病灶反应;BPI=骨痛量表.

ZarogoulidisKetal.IntJCancer.2021;125:1705–1709总体(zǒngtǐ)生存率疾病进展时间50%P<0.001265days150天50%578days384天P<0.0011.00.20累计生存率05001000150020002500生存期（天）A组(n=87)B组(n=57)1.00.20累计生存率0200400600800疾病进展时间（天）A组(n=87)B组(n=57)主要终点：TTP，OS次要终点：BLR，BPI得分，骨指标

N=144第二十三页，共40页。ABCSG-12：

绝经(juéjīnɡ)前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ZOL缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验(shìyàn)12;ANA,阿那曲唑;BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;PgR,孕酮受体;q6mo,每6个月;R,随机;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑来膦酸DatafromGnantM,etal.NEJM.2021;360(7):679-691.TAM20mg/天ANA1mg/天

治疗(zhìliáo)持续时间：3年(平均随访时间：48个月)研究终点：主要终点：第5年无病生存(DFS)次要终点：无复发生存，总体生存(OS)，骨密度(BMD)，安全性全部4组接受了戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL每6个月4mgANA+ZOL每6个月4mg随机长期监测5年再发和5年生存期(DFS,OS)3年

BMD5年

BMDN=1,803绝经前的患者乳腺癌I/II期(分层分析,n=404)分层研究:ER+

和/或者PgR+

年龄分期

分级淋巴结状态24第二十四页，共40页。ABCSG-12(48个月随访(suífǎnɡ))：

ZOL提高DFS36%缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验(shìyàn)12;DFS,无病生存率;HR,风险比;ZOL,唑来膦酸LinegraphreprintedfromGnantM,etal.NEJM.2021;360(7):679-691.BarchartreprintedfromColemanRE.EurJCancer.2021;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284随机(suíjī)后的时间（月）无病生存率,%ZOLvs无ZOL(n=904)无ZOL(n=899)ZOLDFS事件,n01020304050607080901029690411010202不伴先前再发的死亡继发性恶性肿瘤对侧乳腺癌远处复发局部复发ZOL 无-ZOL HR=0.64P=.01平均随访时间=48个月无-ZOL(83个事件)vsZOL(54个事件)绝对差=2925DFS事件第二十五页，共40页。ZOL是否(shìfǒu)还有延续效应?TAM20mg/天ANA1mg/天

治疗(zhìliáo)持续时间：3年全部(quánbù)4组接受了戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL每6个月4mgANA+ZOL每6个月4mg随机DFS和OS的随访治疗终止治疗后的结局(2年)

ABCSG-12的益处缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12;ANA,阿那曲唑;DFS,无病生存率;OS,总体生存率;q6mo,每6个月;R,随机;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑来膦酸.第二十六页，共40页。56716229ABCSG-12(62个月)：

治疗结束(jiéshù)后，ZOL的抗肿瘤延续效应仍提高DFS达32%随机化后的时间(shíjiān)（月）无病生存率,%ZOLvs无ZOL(n=903)无ZOL(n=900)ZOLDFS事件(shìjiàn),nZOL 无ZOL HR=0.68P=.008缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12;DFS,无病生存率;HR,风险比;Tx,治疗;ZOL,唑来膦酸ReprintedfromGnantM,etal.ASCO2021,abstract533.10090807060504030201001224364860728496108012010080604020044611015

无-ZOL(110个事件)vsZOL(76个事件)绝对差=34DFS事件27不伴先前再发的死亡继发性恶性肿瘤对侧乳腺癌远处复发局部复发第二十七页，共40页。ABCSG-12(62个月)：

无论何种内分泌治疗(zhìliáo)，ZOL均可以提高DFS缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验(shìyàn)12;ANA,阿那曲唑;DFS,无病生存率;HR,风险比;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑来膦酸.ReprintedfromGnantM,etal.ASCO2021,abstract533.100908070605040302010012243648607284961080随机化后的时间(shíjiān)（月）100908070605040302010012243648607284961080随机化后的时间（月）ANATAMZOL 无ZOL HR=0.68P=.06ZOL 无ZOL HR=0.67P=.07无病生存率,%无病生存率,%第二十八页，共40页。研究终点主要终点：12个月时的骨矿物质密度(BMD)次要终点：36个月和60个月时的BMD，疾病复发(fùfā)，骨指标，骨折Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST：

ZOMETA®-Femara®辅助(fǔzhù)协同试验缩写:ER,雌二醇受体;PgR,,孕酮受体;R,随机;SD,标准差;Z-FAST,择泰-弗隆辅助(fǔzhù)的协同试验.://.Identifier:NCT00050011.来曲唑+每6个月4mg唑来膦酸来曲唑N=2,194乳腺癌I–IIIa期绝经后或肿瘤治疗导致的闭经ER+

和/或者PgR+

T得分≥–2SD延迟的唑来膦酸下面如果有1项出现：BMDT得分<–2SD临床骨折36个月时无症状骨折治疗持续时间：5年随机第二十九页，共40页。ZO-FAST(60个月)相比延迟ZOL治疗

初始ZOL治疗降低DFS发生(fāshēng)风险达34%a对于同一名患者可能报告有多个部位.远处转移包括有:骨,脑,肝,肺,皮肤,淋巴结以及(yǐjí)其他部位.缩写:DFS,无病生存率;HR,风险比;ZO-FAST,择泰-弗隆辅助的协同试验;ZOL,唑来膦酸.ReprintedfromdeBoerR,etal.SABCS2021,posterP5-11-01.疾病(jíbìng)复发a绝对差=19DFS1009080706050403020100无病生存率%0612182430研究时间（月）364248546066HR=0.66;对数秩

P值=.0375前期使用ZOL4mg(42个事件)延迟使用ZOL4mg(62个事件)532533518511500491488475475463376368前期使用ZOL延迟使用ZOL风险数量5334第三十页，共40页。AZURE：乳腺癌辅助(fǔzhù)试验研究终点：主要终点：无病生存(shēngcún)(DFS)其他：无浸润性疾病生存(shēngcún)(IDFS)，骨转移/远处转移的时间，SREs，总体生存(shēngcún)率标准治疗:化疗±内分泌治疗;.缩写:BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;IDFS,invasive无病生存率;IV,静脉内;mets,转移;R,随机(suíjī);SREs,骨骼相关事件;ZOL,唑来膦酸.ColemanRE,etal.BrJCancer.2021;102(7):1099-1105.标准治疗标准治疗+ZOL静脉内4mg6剂(每3-4周)8剂(每3个月)5剂(每6个月)N=3,360乳腺癌分期II/III分层：N+/N–T期ER状态

辅助的系统性治疗

绝经前-/绝经后随访无进一步ZOL治疗：

另外的5年再发和生存期治疗持续时间：5年R第三十一页，共40页。79.271.2020406080CTCT+ZOL乳房(rǔfáng)切除率,%AZURE的探索性分析(fēnxī)：

新辅助治疗加用ZOL调整(tiáozhěng)的平均RITS,mmP=.006获得pCR的患者,%CTCTCT+ZOLCT+ZOL相对下降44%~2倍051015202505101520253027.415.5多变量分析,N=205.

缩写:CT,化疗;pCR,病理完全反应;RITS,残余浸润性肿瘤直径;ZOL,唑来膦酸.DatafromColeman,RE,etal.BrJCancer.2021;102(7):1099-1105.6.911.7

8%残余浸润性肿瘤直径乳房切除率病理反应第三十二页，共40页。AZURE总体(zǒngtǐ)患者人数：DFS和OS风险(fēngxiǎn)数量:

1,6811,5911,4651,3541,24358083

1,6781,5831,4451,3441,25256171DFSZOL:CONT:123456720406080

时间(年)ZOL:N=1,681CTRL:N=1,678调整的HR=0.9895%CI=0.85,1.13;P=.7910000123456720406080100时间(shíjiān)(年)风险数量:ZOL:CTRL:1,6811,6331,5601,4681,3806561001,6781,6321,5511,4731,3646238600调整的HR=0.8595%CI=0.72,1.01;P=.07死亡数为243和276OSZOL:N=1,681CTRL:N=1,678

缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.ColemanRE,etal.SABCS2021,abstractS4-5.无事件患者,%生存的患者,%第三十三页，共40页。AZURE绝经后a亚组研究(yánjiū)：

提高OS的同时减少了DFS事件的发生n=551n=550DFS事件(shìjiàn)DFS事件(shìjiàn),na绝经或者>60years.缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.ReprintedfromColemanRE,etal.SABCS2021,abstractS4-5.总体生存率

29%

1234520406080时间,年ZOL(n=550)550532509475448202551536502466424191CTRL(n=551)调整的HR=0.7195%CI=0.54,0.94;P=.017死亡数为86vs120ZOLCTRL00100生存患者,%风险数量147(26.1%)116(21.1%)总事件无再发死亡其它远处骨+/-其它远处局部第三十四页，共40页。AZURE通过绝经状态(zhuàngtài)对DFS的治疗效应典型(diǎnxíng)优势比绝经(juéjīnɡ)组的描述Pre+<5yearspost+unknownstatus>5yearspostmenopausal

21(异质性)=5.34;P=.02优势下降(±SD)

1.82.0

0.8N=1,041247个事件N=2,318505个事件高水平雌二醇环境低水平雌二醇环境HR=0.76(95%CI=0.60,0.98)HR=1.13(95%CI=0.95,1.35)缩写:CI,置信区间;DFS,无病生存率;HR,风险比;SD,标准差.AdaptedfromColemanRE,etal.SABCS2021,abstractS4-5.第三十五页，共40页。AZURE&ABCSG-12：DFS比较(bǐjiào)绝经(juéjīnɡ)组的描述ABCSG-12

由内分泌疗法引起(yǐnqǐ)的绝经DFS风险比优势下降(±SD)N=1,803183个事件

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0*在雌二醇受体状态,淋巴结状态和T期不平衡方面所做的调整.缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12;DFS,无病生存率;ER,雌二醇受体;SD标准差.改编自ColemanRE,etal.SABCS2021,abstractS4-5.

>绝经超过5年a

N=1,041247个事件第三十六页，共40页。乳腺癌临床研究

ZOL改善(gǎishàn)预后的临床证据AZURE：提高29%OSABCSG-12：提高(tígāo)32%DFSZO-FAST：提高34%

DFS多个试验证明ZOL对于(duìyú)雌激素去势的乳腺癌妇女具有抗肿瘤特性第三十七页，共40页。多瘤种临床研究证明

ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有(jùyǒu)抗肿瘤特性化疗(huàliáo)辅助(fǔzhù)治疗新辅助疗法AZURE新辅助疗法(n=205)9

↓RITS下降了44%(P=.006)

↑病理的CR率Aft持续DTC+的BC患者(N=120)10的比例(P=.054)Back2021：第６个月仍DTC+的BC患者(N=172)11比例(P=.099)AZURE6

(绝经前或绝经后;

n=2,258)5

组间DFS较为相似

ZOL治疗时OS的趋势(P=.07)Z-FAST/ZO-FAST(N=1,667)7

43%↑DFS(P=.0183)ABCSG-128(N=1,803)

↑DFS36%(P=.01)AZURE6

(绝经超过5年或者>60岁;n=1,041)

↑DFS24%(P=NR)

↑OS29%(P=.017)

转移膀胱癌

(N=40)1

↑OS(