长托宁概述课件

长托宁

新型选择性抗胆碱药长托宁新型选择性抗胆碱药1序言

我们探讨的是一个既熟悉又陌生的话题：胆碱能系统功能。熟悉的是我们经常要用到它，陌生的是我们对这一系统的作用认识还很浅。由于这个系统在改善疾病的发生或改善中起到极其重要的作用，我们没有理由不将相关信息告知您！我们相信，有那么多投身相关研究的专家、学者的不断探索，新型抗胆碱药长托宁的问世，人们将找到影响疾病救治水平的新理论、新方法！——曾繁忠序言我们探讨的是一个2一、我们对胆碱能系统

有多少了解？

一、我们对胆碱能系统

有多少了解？

3胆碱能神经系统概述神经性胆碱能系统非神经性胆碱能系统胆碱能神经系统概述神经性胆碱能系统4（一）神经性胆碱能系统依赖于神经元支配的胆碱系统（一）神经性胆碱能系统依赖于神经元支配的胆碱系统5神经性胆碱能系统神经性胆碱能系统6

脑内神经广泛分布胆碱能受体，胆碱能受体90%为M受体，N受体只占10%。乙酰胆碱在脑内参与意识、记意、感觉、运动等活动。脑内N受体遇乙酰胆碱持续作用，会很快发生失敏，失敏态的N受体能影响M受体构象，使M受体对乙酰胆碱敏感性增加，而对抗胆碱药亲合力下降。这是中枢神经系统在重症疾病状态时的基本病理生理变化。神经性胆碱能系统国家自然科学二等奖Z-106-2-04神经元N受体及其失敏态的药理毒理和病理生理学特征的系列研究

汪海脑内神经广泛分布胆碱能受体，胆碱能受体90%为M受体7调控ACh释放AChE调控ACh释放AChE8受体名称受体亚型部位毒蕈碱(M）型M1 CNS、腺体，胃、神经节

受体M2心脏、神经元突触前膜、平滑肌 M3 腺体、平滑肌、CNS、血管 M4眼

烟碱（N）型

N1神经节、CNS、肾上腺髓质

受体 N2神经肌肉接头突触后膜 胆碱能受体各亚型在体内的分布受体名称受体亚型部位毒9胆碱能受体亚型的作用胆碱能受体亚型的作用10胆碱能受体亚型的作用眼睛

M4瞳孔收缩，调节视力—胆碱能受体亚型的作用眼睛11关于受体亚型结构功能杨世杰等.药理学.人民卫生出版社,2005,55.

胆碱受体亚型特点，M3、M5与M1类似。M4与M2类似。曹云飞等.全麻原理及研究新进展.人民军医出版社,2005,321.

目前研究结果，M受体分为5个亚型。M1、M3和M5受体结构相似，功能也基本一致。M2和M4受体结构相似，功能也基本一致。关于受体亚型结构功能杨世杰等.药理学.人民卫生出版社,20012后交感神经系统

后交感神经系统具有复杂的微小神经节结构，分布在具有神经活动的内脏，如心脏、输尿管、消化管等器官壁内。根据它们所在的不同部位，分别称为心脏、肠、输尿管、膀胱后交感神经系统。该系统的机能大致分两个方面：一是将中枢的控制信息传递到脏器，其次是在完全失去中枢控制的条件下通过局部反射弧独立地完成机能调节功能。后交感神经系统后交感神经系统具有复杂的微小神13心脏消化道膀胱生殖道心脏消化道膀胱生殖道14后交感神经系统的特点

(1)它的形成是由胚胎时原始成神细胞(prone-uroblast)沿着交感与副交感神经纤维发育游走而来。(2)仅支配具有自动运动功能的脏器。(3)与交感、副交感纤维构成突触联系而与躯体反射弧的传出成分无突触联系。(4)与交感、副交感系统一起具有公共的传入通路，并具有自己的感觉性环节。(5)与神经系统其它部分不存在拮抗性关系。(6)是一种基础神经支配，比交感与副交感神经系统对中枢有更大的独性。(7)具有自身的递质。后交感神经系统的特点(1)它的形成是由胚胎时原15心脏后交感神经的一般机能

大部分心脏后交感神经节位于心房外膜下组织,神经节受左、右迷走神经支配；神经节的细胞可分为运动性与感觉性两种，前者与胆碱能及肾上腺素能纤维形成突触联系，后者与器官壁感觉神经末梢相联系。后交感神经节与一般植物性神经节不同的是包含有感觉成分，由此产生信息通过神经节内的突触网络进行加工整合，实行机能的调节。因而，在心脏内存在着固有的反射弧。正常机体的心脏活动是外来神经与心内感受系统对心内神经系统共同完成的结果。心脏后交感神经的一般机能大部分心脏后交感神经16（二）非神经性胆碱能系统不依赖于神经支配的胆碱系统（二）非神经性胆碱能系统不依赖于神经支配的胆碱系统17乙酰胆碱是最古老的递质

乙酰胆碱（ACh）是一种最古老的分子，广泛存在于原生动物、原始植物、细菌、藻中，其已有近20多亿年的进化过程；是维持最基本生命活动的重要分子。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)乙酰胆碱是最古老的递质乙酰胆碱（AC18

德国梅茵兹大学的综述指出：在进化水平上，这个经典的神经递质是极端保守的，在原核和真核细胞中均存在。在植物，Ach参与水平衡和光合作用；在人类，参与细胞基本功能的调节，如：增殖、分化、运动、胞间相互作用、分泌以及营养物质的运输等。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)德国梅茵兹大学的综述指出：I.Wess19乙酰胆碱的生物学作用的概述：在神经性乙酰胆碱系统，作为调节神经元与效应细胞间快速信息传递的神经递质；在非神经性乙酰胆碱系统，作为参与调控细胞基本功能的局部细胞信号分子。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)乙酰胆碱的生物学作用的概述：I.Wessleretal.20

研究发现：乙酰胆碱(ACh)在人类的每一个细胞中都或多或少的存在。其广泛存在于上皮细胞（呼吸道、消化道、泌尿生殖道、表皮）、间皮（胸膜、心包）、内皮、肌肉和免疫细胞（粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、小泡巨细胞）中。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)研究发现：I.Wessleretal./Jp21研究发现：

N受体和M受体广泛表达在人类非神经性组织中，ACh以自分泌或旁分泌方式，通过相应的受体控制细胞和器官的内环境稳定或调节细胞的基本功能：基因表达、增生、分化、细胞骨架的形成、细胞间接触、细胞运动、迁移、纤毛运动、电活动、分泌和吸收等。也参与对免疫机能的调控，如细胞因子的释放，免疫细胞的增生和激活等。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)研究发现：I.Wessleretal./Jpn.J22研究提示乙酰胆碱可以刺激巨噬细胞释放中性粒、嗜酸粒细胞和单核细胞趋化活性物质。初步的研究表明黏膜炎症和乙酰胆碱水平增高造成的细胞损害和器官功能紊乱有关。

SatoE,KoyamaS,OkuboY,etal.Acetylcholinestimulatesalveolarmacrophagestoreleaseinflammatorycellchemotacticactivity［J］.AmJPhysiol,1998,2746）:L970-979.

研究提示SatoE,KoyamaS,OkuboY,et23

免疫刺激后的淋巴细胞可增强胆碱能系统的表达；激活后的乙酰胆碱受体参与淋巴细胞的免疫调节。如果能合理调控失控的免疫炎症反应，将为提高ALI/ARDS的治愈提供新的切入点。

FujiiT.Anindependent,nonneuronalcholinergicsysteminlymphocytesanditsrolesinregulationofimmunefunction［J］.NipponYakurigakuZasshi,2004,123（3）:179-188.

免疫刺激后的淋巴细胞可增强胆碱能系统的表达；激活24研究发现：细胞内信号转导作用通过N受体和M受体的介导在细胞内产生作用。这两种类型的受体与细胞内的离子通道或多或少的相互作用，并且是关键酶形成中的重要影响因素。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)研究发现：I.Wessleretal./Jpn.J25研究发现：N受体的亚型介导离子通道产生一个迅速的短暂的开放，引起钠离子、钾离子和钙离子的转移；G蛋白偶联型M受体可以调节cAMP和cGMP门控性通道的活动，这和调节钾离子通道和钙离子通道一样。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)研究发现：I.Wessleretal./Jpn.J26德国梅茵兹大学的研究得出结论：认为N受体和M受体的活动可以启动多信号活动：跨膜离子活动的激活（钠离子、钾离子、钙离子），细胞内Ca2+流动，cAMP的增加，NO的释放，前列腺素和其他分子的释放，酪氨酸酶的激活，小G蛋白和有丝分裂激活蛋白的激活。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)德国梅茵兹大学的研究得出结论：I.Wessleretal27德国梅茵兹大学关于NNAS的功能作用：非神经性乙酰胆碱系统除了受体介导的生理作用外，还可以干预细胞的生物学特性。非神经性乙酰胆碱的合成和降解可以影响胆碱和乙酰CoA在细胞内的有效数量。这两种成分在碳水化合物、脂肪、氨基酸代谢，在磷脂酰胆碱，在含有乙酰磷脂、类花生酸类物质的代谢中和在甘氨酸的合成中都有重要作用。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)德国梅茵兹大学关于NNAS的功能作用：I.Wesslere28关于人类NNAS的防御及抗菌作用：非神经性乙酰胆碱系统对上皮和粘膜的调节功能有助于上皮的防御机制，例如，紧密连接的形成，分泌过程，纤毛运动和局部免疫应答。通过M受体，乙酰胆碱可以调节上皮细胞的细胞外被的复合糖的侧面，因此促进了细菌与粘膜复合糖的结合，从而限制了细菌的进一步侵入。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)关于人类NNAS的防御及抗菌作用：I.Wessleret29关于乙酰胆碱受体拮抗剂的功能作用：乙酰胆碱受体拮抗剂引起上皮细胞和内皮细胞的细胞形态和细胞间接触的改变，细胞收缩使丝状体之间发生回缩并且使细胞之间相互分离。这个发现提示非神经性乙酰胆碱通过调节细胞形态和细胞表面运动性可以控制躯体内表面的细胞屏障作用（气管、胃、肠）和外表面的细胞屏障作用（皮肤）。I.Wessleretal./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)关于乙酰胆碱受体拮抗剂的功能作用：I.Wessleret30病理生理学方面

非神经性乙酰胆碱系统可以高效干预细胞的功能障碍。例如:神经性皮炎患者表皮层胆碱含量比正常人增加15倍,患者颊粘膜释放的ACh也有增加。乙酰胆碱与急性或慢性炎症的产生有关联。糖皮质激素实质上减少表皮中ACh和ChAT的含量，从而产生了抗炎的作用。I.Wessleretal./LifeSciences72(2003)2055-2061病理生理学方面I.Wessleret31

德国梅茵兹大学另一份关于血管内皮中NNAS的研究报告明确指出：我们和其他作者同时证实了血管内皮中存在非神经性胆碱系统的基本单位。研究者强调，非神经系统的研究结果使我们正处在这一令人们兴奋的开始点。关于NNAS相关研究德国梅茵兹大学另一份关于血管内皮中N32关于NNAS相关研究日本北海道大学的研究证实：

淋巴细胞中独立的存在非神经性胆碱系统。T细胞中的胆碱受体在调控IL—2的合成中起着重要作用。研究发现该作用可能是由M1受体介导，通过AP—1、MAP激酶和c-JunN末端激酶依赖的途径。关于NNAS相关研究日本北海道大学的研究证实：331914年发现植物中有乙酰胆碱；1963年Whittaker提出非神经支配组织或生物中存在乙酰胆碱是自然界的普遍现象；2000年首届“非神经性胆碱能系统研讨会”在日本召开。

1914年发现植物中有乙酰胆碱；34二、我们对胆碱能系统

认识有多深？二、我们对胆碱能系统

认识有多深？35（一）抗胆碱药的西方认识历史和研究现状（一）抗胆碱药的西方认识历史和研究现状36公元1世纪Dioscorides，Celcus使用阿片和曼德拉草镇痛，用莨菪诱导睡眠，减轻疼痛,内服和外用。Pliny（罗马学者）称莨菪具有葡萄酒的特性。公元1世纪Dioscorides，Celcus使用阿片和曼德377世纪Paulus时期阿片停止使用；欧洲基督教处于知识停滞阶段，神学理论认为疼痛是上帝的目的，不需要减轻。抗胆碱药应用也受到影响。公元9世纪-16世纪德伊斯兰革命带来了科学的发展也包括医学；当时认为阿片是最强的麻醉药，其次是曼德拉草,莨菪,毒芹。主要用于牙痛,耳痛,眼痛，关节痛，痛风。7世纪Paulus时期阿片停止使用；欧洲基督教处于知识停滞阶38随后莨菪的应用被废弃。莨菪在伦敦药典1746-1788年中被删去，1809年后恢复使用,这归功于Storch男爵的研究和推荐，用其提取物治疗癫痫、其他神经症状和抽搐性疾病。随后莨菪的应用被废弃。39

20世纪初及随后的60年，东莨菪碱和吗啡被联合用于产前，目的是产生半麻醉睡眠（Twilightsleep）:在此状态下产妇维持半清醒状态，但忘记了分娩过程，被称为Gauss,Kronig和Freiburg技术，首创者是德国医生VonSteinbuchtel。20世纪初及随后的60年，东莨菪碱和吗啡被联合用于产前，目40该技术以对剂量严格要求而著称，使产妇的疼痛得以减轻，后来的研究发现东莨菪碱与吗啡合用时并没有实际减轻分娩的痛苦，只是使产妇忘记了疼痛和分娩。该技术以对剂量严格要求而著称，使产妇的疼痛得以减轻，后来的研41

二十世纪末西方提出NNAs概念,将人类对乙酰胆碱的认识提升到一个新的高度

研究发现非神经性乙酰胆碱系统（NNAs）具有广泛的生物学功能,提示该系统功能异常在一些疾病：炎症、局部及系统感染、动脉粥样硬化、痴呆症以及肿瘤等中具有重要的作用。因此，NNAs已成为药物研究的新靶标。

I.Wessleretal./LifeSciences72(2003)2055-2061二十世纪末西方提出NNAs概念,将人类对乙酰胆碱的认42对循环的影响的研究抗胆碱药能够解除血管平滑肌痉挛，调节微血管舒缩，开放闭锁的微循环前后通路，使阻隔、淤积在微循环的血液进入循环，重新恢复灌流。血管舒张可能涉及两种机制，抗胆碱药可能担负着不同的作用，但其中之一起主导作用[12]

PhillipsJK,HickeyH,HillCE.Heterogeneity

inmechanismsunderlyingvasodilatoryresponsesinsmallarteriesoftherathepaticmesentery［J］.Auton

Neurosci,2000,83（3）:159-170.

对循环的影响的研究抗胆碱药能够解除血管平滑肌痉挛43对循环的影响的研究Nishida等观察到胆碱能阻滞剂消除了血细胞延滞时间，而刺激迷走神经却相反。这可能涉及到抗胆碱能药能够增强红细胞变形性，降低全血黏度、血浆黏度、血细胞比容，抑制红细胞和血小板聚集及白细胞附壁等作用。

NishidaT,UeshimaS,KazuoH,etal.Vagusnerveisinvolvedinlackofbloodreflowintosinusoidsafterrathepaticischemia［J］.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2000,278（5）:H1565-1570.

对循环的影响的研究Nishida等观察到胆碱能阻44对循环的影响的研究

抗胆碱药调控胞浆内Ca2+的有效浓度［16］，对血管收缩产生直接作用。UngvariZ,CsiszarA,KollerA.IncreasesinendothelialCa(2+)activateK(Ca)channelsandelicitEDHFtypearteriolardilationviagapjunctions［J］.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2002,282（5）:H1760-1767.

对循环的影响的研究抗胆碱药调控胞浆内Ca2+的有效45对免疫影响的研究乙酰胆碱及其受体或多或少地存在于免疫系统的各种效应细胞和组织上，如淋巴细胞(CD4>CD8>B-cells)、巨噬细胞、肥大细胞、单核细胞、胸腺、脾脏。

KawashimaK,FujiiT.Extraneuronalcholinergicsysteminlymphocytes［J］.PharmacolTher,2000,86（1）:29-48.

WesslerI,KirkpatrickCJ,RackeK.Thecholinergic'pitfall':acetylcholine,auniversalcellmoleculeinbiologicalsystems,includinghumans［J］.ClinExpPharmacolPhysiol,1999,26（3）:198-205.

对免疫影响的研究乙酰胆碱及其受体或多或少地存在于46对免疫影响的研究早期研究［22］发现植物凝集素（phytohaemagglutinin，PHA）可增加脾脏细胞和淋巴细胞的丝分裂素反应，导致乙酰胆碱显著增高，而影响到Ｔ细胞的分化。这可能涉及到乙酰胆碱对这些细胞的激活和克隆扩增有关。

KawashimaK,FujiiT,MisawaH,etal.Presenceandsynthesisofacetylcholineinthe

blood［J］.JNeurochem,1996,66(S):73.

对免疫影响的研究早期研究［22］发现植物凝集素（phytoh47对免疫影响的研究PHA处理T细胞后可以明显上调M5mAChRmRNA，并且这种效应能被MAPK激酶抑制剂抑制。

FujiiT,WatanabeY,InoueT,etal.UpregulationofmRNAencodingtheM5muscarinicacetylcholinereceptorinhumanTandBlymphocytesduringimmunologicalresponses［J］.NeuroChemicalResearch,2003,28（34）:423-429.

对免疫影响的研究PHA处理T细胞后可以明显上调M48对免疫影响的研究Ach能够抑制脂多糖刺激巨噬细胞释放TNF-α、IL-1、IL-6，但没有影响到IL-10，Ach能够调节免疫细胞释放细胞因子［24］。Ach处理人支气管上皮细胞可释放粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子，此因子作为营养因子增加嗜酸性粒细胞和淋巴细胞迁移到黏膜。

FujiiT,KawashimaK,etal.Anindependentnonneuronalcholinergicsysteminlymphocytes［J］.JpnJPharmacol,2001,85（1）:11-15.

对免疫影响的研究Ach能够抑制脂多糖刺激巨噬细胞49对免疫影响的研究Middlebrook等［25］观察到用烟碱处理幼龄小鼠胸腺后，未成熟T细胞数目增加而成熟T细胞减少,这意味着nAChRs参与了胸腺细胞的发育调控。

MiddlebrookAJ,MartinaC,ChangY,etal.EffectsofnicotineexposureonTcelldevelopmentinfetalthymusorganculture:arrestofTcellmaturation［J］.JImmunology,2002,169（6）:2915-2924.

对免疫影响的研究Middlebrook等［25］50对免疫影响的研究抗胆碱药可能有一定拮抗和抑制体液免疫的损害,促进多克隆淋巴细胞增殖,抑制局部免疫复合物及补体活化成分诱发的炎症,增强巨噬细胞吞噬能力的作用。但由于阿托品一类的药物缺乏受体选择性，带来很多不利的负面效应，而限制了这类药物的应用。

WesslerIK,KirkpatrickCJ.TheNonneuronalcholinergicsystem:anemergingdrugtargetintheairways［J］.PulmPharmacolTher,2001,14（6）:423-434.

对免疫影响的研究抗胆碱药可能有一定拮抗和抑制体液51胆碱能M受体:治疗药物成瘾的新靶点TRENDSinPharmacologicalSciences

2002vol23no.12

GuodongYang药理科学进展(英国)

2002vol.23no.12TiPS关于M5研究发现大脑腹侧被盖作为奖赏通路的起始点，胆碱能受体只有M5受体。理论上阻断该处受体可以帮助戒断毒瘾。胆碱能M受体:治疗药物成瘾的新靶点TRENDSinPha52VTA内

DA神经元

M受体仅含M5亚型腹侧被盖伏隔核前额皮质奖赏通路胆碱能神经投射通路腹侧被盖伏隔核（-）被盖背外侧核桥脑脚核吗啡通过抑制VTA内的GABA神经元，

使DA神经元去抑制，引起DA神经元兴奋吗啡强化效应(CPP)

戒断症状吗啡镇痛无影响VTA内

DA神经元

M受体仅含M5亚型腹侧被盖伏隔核前额皮53对抗胆碱药认识年史1831，德国药剂师Mein从颠茄(Atropabelladonna)中分离出阿托品1881,德国化学家AlbertLadenburg，从埃及莨菪(Hyoscyamusmuticus)和Scopoliaatropides中分离出东莨菪碱1833年，德国化学家Geiger和HenriHesse从莨菪(Hyoscyamusniger)中分离而出天仙子胺1957年Fodor化学合成东莨菪碱对抗胆碱药认识年史1831，德国药剂师Mein从颠茄(Atr54东莨菪碱：国内1960年从茄科植物白曼陀罗(Daturametel)的干燥花（洋金花）中提取的东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐，1965年正式生产。东莨菪碱：55（二）我国胆碱能系统认识及研究现状

（二）我国胆碱能系统认识及研究现状

5620世纪60年带起，我国以钱潮、祝寿河、杨国栋为代表的抗胆碱药研究极其临床应用不断扩大。20世纪60年带起，我国以钱潮、祝寿河、杨国栋为代表的抗胆碱57抗胆碱药药理学新概念

我国通过近40年三代人的研究，重新认识了抗胆碱药的作用。发现了多种非M受体作用，临床用法、用量上突破了传统概念，建立了抗胆碱药疗法新概念。抗胆碱药药理学新概念我国通过近40年三代人的研究，重新581、调节自主神经功能抗胆碱药对植物神经具有双相作用。直接阻断M受体、间接阻断a－肾上腺受体，既能对抗儿茶酚胺引起的血管痉挛，又能对抗乙酰胆碱分泌亢进造成的血管扩张。抗胆碱药能使正常人的心率加快，又能使病理状态的心动过速的病人心率降至100次左右。实践证明：副交感神经亢进者对其反应小，耐受量大；而交感神经亢进者对其反应大，耐受量小。1、调节自主神经功能抗胆碱药对植物神经具有双相作用。592、改善和疏通微循环抗胆碱药对微血管作用具有双相性。1）、调节微血管舒缩，纠正血流病理分布动物实验发现抗胆碱药扩张肾脏球前血管而收缩球后血管剂量大小效应一致有利于拮抗急性少尿型肾衰的病生变化2、改善和疏通微循环抗胆碱药对微血管作用具有双相性。1）、调602）、改善流态，加快流速实验证明抗胆碱药增加红细胞变形性，使微血管的聚集红细胞解聚，并减少微栓塞形成加快血流增加流量2）、改善流态，加快流速实验证明增加红细胞变形性，613）、减少微血管渗漏实验性大肠杆菌内毒素血症观察显微镜下测算硫化碳黑颗粒在微血管壁数量证明了其对微静脉和毛细血管后微静脉的防渗漏作用。作用机理：抗胆碱药通过调节自主神经、儿茶酚胺、组胺白三烯、细胞因子、氧自由基等体液因子减轻血管渗漏。大鼠和家兔烧烫伤实验显示抗胆碱药有抗渗出能明显抑制水肿形成3）、减少微血管渗漏实验性大肠显微镜下测证明了其对微静脉作用624）、增强微血管自律运动应用抗胆碱药观察后微动脉自律运动的振幅增高频率加快血流速提高血液流量提高实验表明：大剂量抗胆碱药对肾上腺素造成显著收缩的血管呈现舒张作用；对功能状态正常的血管呈现一定的收缩作用。提示其对血管张力的调节与微血管所处状态有关，具有双相调节作用。4）、增强微血管自律运动应用抗胆后微动脉自律运动的振幅增高实633、改善血液流变学大的鼠急性DIC模型实验观察东莨菪碱合剂对早期急性DIC的疗效结果证明：10只急性DIC大鼠恢复微血流态，同时大大改善呼吸及循环功能。中断急性DIC发展使动物生存。抗胆碱药用于休克家兔血液流变学研究全血粘度明显降低红细胞比容也相应降低3、改善血液流变学大的鼠急性DIC模结果证明：抗胆碱药用于全64

采用超高速摄录像和荧光显微系统装置检测活体大鼠肠系膜微循环中同一条微血管内的白细胞流态和流速变化。观察山莨菪碱对内毒素作用下微静脉内皮细胞与白细胞粘附反应增强的影响。用山莨菪碱能拮抗内毒素对白细胞流态和性质的干扰，明显减少白细胞附壁滚动和粘附数量，降低白细胞与内皮细胞的粘着系数，加速微循环流动。但对正常大鼠无明显影响。提示山莨菪碱主要是通过降低被内毒素激活的白细胞与内皮细胞间的粘附力，减少白细胞释放生物活性物质，保护血管内皮细胞和改善休克时的微循环障碍。采用超高速摄录像和荧光显微系统装置检测活体大鼠肠系膜微65对循环系统影响的相关研究

临床观察发现，在补充血容量的基础上应用较大剂量的盐酸戊乙奎醚，能解除小血管痉挛、扩张血管、降低外周阻力及改善微循环，并且与阿托品相比没有增加心率的副作用。

聂时南,王忠,许宝华,等.盐酸戊乙奎醚治疗休克的临床与血流动力学研究［J］.中国急救医学,2006,26（2）:145-146.

对循环系统影响的相关研究临床观察发现，在补充血容66对循环系统影响的相关研究抗胆碱药还能减少微血管通透性和渗漏，增强微血管自律运动。抗胆碱药能减轻对微血管内皮细胞骨架的影响［15］

孙耕耘,肖贞良,方传彪,等.山莨菪碱减轻内毒素微血管内皮细胞骨架的影响［J］.中国药学通报,2000,17（2）:197-198.

对循环系统影响的相关研究抗胆碱药还能减少微血管通67对循环系统影响的相关研究现已清楚，所有炎症通路的细胞内决定步骤可能都在于少数几种核因子的激活。NF-κB是一类关键性的核转录因子，它与免疫细胞的活化、T和B淋巴细胞的发育、应激性反应、细胞凋亡等多种细胞活动有关。

尹文等［18］在创伤性ALI家兔模型上证明山莨菪碱能明显抑制肺泡巨噬细胞中NF-κB的活化，降低支气管肺泡灌洗液中TNF-α和IL-6的含量。

尹文,虎晓岷,杨剑虹,等.山莨菪碱对创伤性肺损伤激酶IKK的影响及意义［J］.中国急救医学,2003,23(4):203-205.

对循环系统影响的相关研究现已清楚，所有炎症通路的684、细胞保护作用

通过抗胆碱药对休克、中毒、MODS等机制研究，发现其疗效的取得不完全靠解痉、扩张血管、增加血流，还有细胞保护作用，它能提高细胞对缺血、缺氧及毒素的耐受性，稳定细胞膜。4、细胞保护作用通过抗胆碱药对休克、中毒、MODS等机69心肌细胞保护作用

宁波医科所研究了抗胆碱药对高位结扎冠状动脉前降支所致兔心肌梗死的影响，并与心得安、生理盐水作对照。实验显示，抗胆碱药可以使得抬高的ST段降低，使病理性Q波的深度变浅及Q波数减少，使ST段恢复到等电位线的时间提前，使升高的血浆cAMP浓度降低并较快地恢复正常，梗死心肌重量的百分比变降低。应用86Rb测定抗胆碱药对小鼠心肌营养性血流量的影响，结果证明血流量增加。心肌细胞保护作用宁波医科所研究了抗胆碱药对高70非特异性钙拮抗作用是细胞保护的机制之一。缺血、缺氧、毒素在导致细胞损伤及死亡过程中，钙的细胞内超载是主要环节，钙超载又是再灌注损伤发生的重要机制之一。抗胆碱药阻断钙的细胞内流抑制细胞膜的脂质过氧化阻止花生四烯酸从细胞膜脱落减少脂质代谢产生血栓素白三烯类保护细胞膜作用非特异性钙拮抗作用是细胞保护的机制之一。缺血、缺氧、抗胆碱药71保护溶酶体作用休克模型肠内给抗胆碱药实验证明抗胆碱药能抑制小肠溶酶体酶的释放和减轻肠因子作用。同时证明有稳定肝细胞溶酶体作用。保护溶酶体作用休克模型证明抗胆碱药能抑制小肠溶酶体酶72保护线粒体作用细胞内镁大部分分布于线粒体中，休克时肝细胞内镁含量较少，而血浆镁持续升高，且浓度与恶化发展呈直线相关。实验证明抗胆碱药休克低血压期血浆镁增长放慢线粒体内镁增加电子显微镜观察，莨菪可使肾细胞线粒体结构较完整，损伤减轻。对损害的肝细胞有保护作用。保护线粒体作用细胞内镁大部分分布于线粒体中，休克时肝细胞内镁735、调节免疫功能实验证明：抗胆碱药可使胶原性、变态反应性、免疫性疾病病人升高的体液免疫指标及下降的细胞免疫指标双方接近或转为正常。机理：1、抗胆碱作用能拮抗和压制免疫反应损害；2、免疫调节作用抑制局部免疫复合物及补体活化成分诱发的炎症。5、调节免疫功能实验证明：746、兴奋呼吸中枢作用抗胆碱药具有兴奋呼吸和循环中枢作用。临床实践已有充分证据。比如：抗胆碱药抢救流行性乙脑所致的呼吸衰竭，抢救肺性脑病所致的呼吸衰竭，以及一切危重病导致的急性呼吸衰竭。均已取得较为满意的效果。再如：抗胆碱药用于对抗吗啡、中枢镇静剂所引起的呼吸抑制作用。6、兴奋呼吸中枢作用抗胆碱药具有兴奋呼吸和循环中枢作用75实践证明：抗胆碱药使各种类型呼吸衰竭病人的呼吸道分泌物减少，点头样呼吸消失，呼吸频率减慢而规则，抽搐停止。抗胆碱药既兴奋呼吸中枢，又抑制大脑皮层的“分离现象”为一般中枢兴奋药所不及。实践证明：76阿托品1、作为干燥剂，减少腺体分泌。2、抗胆碱药具有直接兴奋呼吸中枢作用，可以拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用。３、对抗迷走神经过度兴奋。4、兴奋延髓和其它皮层以下的高级中枢。东莨菪碱1、东莨菪碱具有中枢镇静作用，与吗啡并用，可协同吗啡增强镇静和遗忘功效。2、拮抗吗啡的呼吸抑制作用，并强于阿托品。庄心良等.现代麻醉学.人民卫生出版社,2004,479.阿托品庄心良等.现代麻醉学.人民卫生出版社,2004,47977抗胆碱类药物作用比较作用部位长托宁东莨菪碱阿托品山莨菪碱周围血管解痉同左同左同左大脑皮层普遍抑制同左部分抑制左1/12-1/8体温中枢无明显作用极大量抑制大剂量兴奋无明显作用呼吸中枢强度兴奋兴奋中度兴奋中度兴奋心脏无明显作用阻断迷走控制同左同左支气管平滑肌解痉作用强较强解痉与阿托品近似抗胆碱类药物作用比较作用部位长托宁东莨菪碱阿托品山莨787、类肾上腺皮质激素样和“载体”样作用摘除肾上腺的动物实验证明：抗胆碱药确有类肾上腺皮质激素样作用。抗胆碱药还能明显增强抗结核药的作用，认为其具有载体样作用。7、类肾上腺皮质激素样和“载体”样作用摘除肾上腺的动物实验79长托宁的基础研究

长托宁问世以来，关于其组织、细胞保护作用及改善微循环作用的研究层出不穷。简介如下：长托宁的基础研究长托宁问世以来，关于其80长托宁影响大鼠全脑缺血再灌注后肿瘤坏死因子-α表达的研究

曹锋生韩继媛任红刚

华中科技大学同济医学院附属协和医院急诊科北京大学第三临床医院

临床急诊杂志2006年第7卷第1期长托宁影响大鼠全脑缺血再灌注后肿瘤坏死因子-α表达的研究曹81结论长托宁可以通过抑制脑组织NF-κB的活化，在GCIR时起到脑保护作用。为临床上心跳呼吸骤停后或其他原因导致的脑缺血缺氧后脑复苏提供了一种可能的有效的选择。长托宁脑保护结论长托宁可以通过抑制脑组织NF-κB的活化，在GCIR82盐酸戊乙奎醚对腹腔感染败血症小鼠肝脏病理组织学改变及生存率的影响

武汉大学中南医院麻醉科

詹佳王焱林贾宝辉雷利荣王成夭长托宁肝保护盐酸戊乙奎醚对腹腔感染败血症小鼠肝脏病理组织学改变及生存率的83光镜下CLP组肝脏（HE×200

）光镜下PHC组肝脏（HE×200）

电镜下CLP组肝脏（

×15000）

电镜下PHC组肝脏（×15000）

长托宁肝保护光镜下CLP组肝脏（HE×200）光镜下PHC组肝脏（HE84结论长托宁具有细胞保护作用。能提高细胞对缺血缺氧的耐受性，保持细胞膜及溶酶体和线粒体等细胞器的完整性，减少溶酶体的释放和细胞因子的产生。

长托宁肝保护结论长托宁具有细胞保护作用。能提高85盐酸戊乙奎醚对腹腔感染脓毒症小鼠肺损伤的保护作用

武汉大学中南医院麻醉科

王焱林雷利荣贾宝辉詹佳王成夭宋学敏长托宁肺保护盐酸戊乙奎醚对腹腔感染脓毒症小鼠肺损伤的保护作用武汉大学中86结果

与CLP组比较，处理组肺组织SOD活性明显升高(P<0.05)，MDA含量显著降低(P<0.05)，iNOSmRNA表达明显减弱(P<0.05)。光镜见处理组小鼠肺淤血减轻，炎细胞浸润明显轻于CLP组。电镜观察见处理组线粒体膜仞保持完好，未见破裂或空泡化，板层小体排空现象明显减轻。结论给予0.45mg/kg盐酸戊乙奎对腹腔感染脓毒症小鼠肺组织有明显的保护作用

结果87电镜下CLP组肺组织病理:板层小体排空现象明显,形成大空泡,多数线粒体膜断裂、解体、嵴粒溶解以及线粒体空泡化(铀铅染色，×10000)Figure3LungofCLPgroupmitochondriavacuolizationandridgedissolutioninsomealveolarepithelialcellsandvascularendothelialcellsandanumberofemptiedlamellarbodies(originalmagnification×10000)电镜下处理组肺组织病理:板层小体排空减轻,未见线粒体膜的断裂、解体、嵴粒溶解以及线粒体空泡化(×10000)Figure4LungofCLPgroupmitochondriavacuolizationandridgedissolutioninonlyafewalveolarepithelialcellsandvascularendothelialcellsandafewemptiedlamellarbodies(originalmagnification×10000长托宁肺保护电镜下CLP组肺组织病理:板层小体排空现象明显,形成大空泡88盐酸戊乙奎醚对大鼠脓毒症急性

肺损伤炎性反应的影响徐建国冯善武葛亚丽杨建军段满林南京军区总医院麻醉科盐酸戊乙奎醚对大鼠脓毒症急性

肺损伤炎性反应的影响徐建国89目的

探讨盐酸戊乙奎醚对大鼠脓毒症急性肺损伤TNF—α、肺组织NF—қB、中性粒细胞CD11b和肺血管内皮细胞（PVEC）细胞间粘附分子—1（ICAM—1）的影响和机制。目的探讨盐酸戊乙奎醚对大鼠90方法

将雄性SD大鼠102只随机分为5组，对照组（Control组：不作任何处理）、假手术组（Sham组：剖开腹腔不作其它处理）、盲肠结扎穿孔组（CLP组：剖开腹腔并行盲肠结扎穿孔）、小剂量治疗组（PHO.1组：剖开腹腔并行盲肠结扎穿孔，后应用小剂量长托宁）和大剂量治疗组（PHO.3组：剖开腹腔并行盲肠结扎穿孔，后应用大剂量长托宁），除对照组（n=6）外，每组观察3h、6h、12h、24h四个时间点，每时间点6只。方法将雄性SD大鼠102只随机分为5组，91方法观察各组肺组织中性粒细胞浸润及病理变化，ELISA法检测各组血清、肺、肝、小肠TNF—α的浓度。EMSA法测定各组麻醉后30min、开腹或CLP后6h肺组织NF—қB的活性，流式细胞仪检测各组中性粒细胞CD11b变化，免疫组化法测定各组麻醉后30min、开腹或CLP后6hPVEC、ICAM—1的表达。方法观察各组肺组织中性粒细胞浸润及病理变92结果

Control组与Sham组各时间点比较，各指标无显著性差异（P﹥0.05）;与Control组及Sham组比较，CLP组各时间点肺组织中性粒细胞浸润增加；CLP后3h、6h、12h各组织及24h肝的TNF—α浓度升高，中性粒细胞CD11b表达增加；CLP后6h肺组织NF—қB的活性及6hPVEC、ICAM—1的表达上升、有非常显著性差异（P﹤0.01）；盐酸乙奎醚治疗后，PHO.1组和PHO.3组的病理显示肺损伤程度减轻，上述指标下降，有显著性差异（P﹤0.05或P﹤0.01）；与PH0.1组比较，PHO.3组上述部分指标下降，有显著性差异（P﹤0.05或P﹤0.01）。结果Control组与S93结论

盐酸戊乙奎醚可显著抑制脓毒症大鼠TNF—α、肺组织NF—қB、中性粒细胞CD11b及PVECICAM—1的表达，减少肺组织中性粒细胞的浸润，对脓毒症急性肺损伤有明显保护作用，0.3mg盐酸戊乙奎醚的保护作用更加明显。结论盐酸戊乙奎醚可显著抑制脓94盐酸戊乙奎醚对氧化乐果中毒大鼠循环系统的影响

导师：董均树研究生：夏红吉林大学第一医院急救医学科盐酸戊乙奎醚对氧化乐果中毒大鼠循环系统的影响导95正常对照组中毒对照组阿托品对照组(24h)长托宁对照组(24h)心脏保护光镜观察正常对照组中毒对照组阿托品对照组(24h)长托宁对照组(296正常心肌闰盘结构中毒心肌闰盘结构心肌闰盘解离阿托品对照组闰盘较多解离长托宁对照组闰盘轻度解离电镜闰盘正常心肌闰盘结构中毒心肌闰盘结构心肌闰盘解离阿托品对照组闰盘97三、抗胆碱药的临床应用

及临床药理研究三、抗胆碱药的临床应用

及临床药理研究98（一）抗胆碱药的临床药理（一）抗胆碱药的临床药理99对神经性胆碱能系统的作用

小剂量应用就可以通过神经性胆碱能系统发挥作用，比如：解痉、抑制腺体分泌、抑制迷走神经兴奋性等。临床上可取得止痛、减少腺体分泌及平衡植物神经作用。对神经性胆碱能系统的作用小剂量应用就可以100对非神经性胆碱能系统作用

即：细胞及分子水平作用

大剂量应用时，才能通过非神经性胆碱能系统，起到抑SIRS、细胞、组织、器官保护作用。临床上主要用于急、危重症病人抢救。研究发现，当机体内70%以上的胆碱能受体被阻断时，会通过非神经性胆碱能系统，在细胞及分子水平产生抑制炎症因子释放及细胞保护作用。对非神经性胆碱能系统作用

即：细胞及分子水平作用101抗胆碱药对微循环有独特的影响1、能对抗许多细胞因子和体液因子对微循环的影响，从而解除血管痉挛，增加组织血供；2、改善血液流变学状况，减少微循环血栓形成，疏通微循环；3、防止内毒素造成的微循环渗漏现象，减少体液丢失；4、保护细胞作用（提高细胞的耐毒素能力，减轻钙负荷过重，抑制脂质过氧化，调节免疫。）王吉耀.内科学.人民卫生出版社.2005,1151.抗胆碱药对微循环有独特的影响1、能对抗许多细胞因子和体液因子102

综合国内有关报导：

抗胆碱药物能阻断M和α-受体在应激状态下的全部不利效应，减少细胞氧耗、节约能量，可供给β-受体更多ATP，充分发挥β-受体的效应，使血管平滑肌舒张，有助于改善微循环和内脏功能。此外，尚具有Ca2+拮抗作用，对肠黏膜细胞有特殊稳定作用，阻断“肠因子”的释放。因此，抗胆碱药抗休克的机制是多种心血管效应、Ca2+拮抗和保护能量代谢的综合作用。中华急诊医学杂志2005年2月第14卷第2期.99综合国内有关报导：中华急诊医学杂志2005年2月第103化的概念

抗胆碱药用量只有达到体内至少70%受体被阻断时，才能通过非神经性胆碱能系统，从细胞和分子水平起到对危重症病人的治疗及机体保护作用。抗胆碱药应用需要尽早、足量，快速达到70%受体被阻断状态。“化”的概念内涵也就在于此。化的概念抗胆碱药用量只有达到体内至少7104（二）传统抗胆碱药

临床应用简述（二）传统抗胆碱药

临床应用简述105

多学科大量实验研究和临床治疗都取得了可喜的成绩。目前在治疗学方面已扩大到慢性再生障碍性贫血、急性重型肝炎、急性出血性坏死性肠炎、急性肺水肿、河豚毒中毒等多系统的130种病症。多学科大量实验研究和临床治疗都取得了可喜的106临床实践结果1、抗胆碱药抢救各种类型休克2087例，其中感染中毒性休克1960例，总病死率为8.7%。2、国内7个医疗单位加用抗胆碱药治疗264例重症肝炎，存活率达50%，而对照组187例存活率为25.1%。3、江苏等三个医疗单位采用抗胆碱药综合治疗急性出血性小肠炎142例，死亡率小于5%，而对照组53例用氢化可的松综合治疗组，死亡率明显高于莨菪组。4、河南等单位协作总结102例再障采用抗胆碱药的体会，有效率34.4%，认为方法简便、毒副作用小，可作为治疗的一种可行方法。临床实践结果1、抗胆碱药抢救各种类型休克2087例，其中感染107临床实践王孝惠报告4例常规治疗无效的急性心机梗死合并重度心力衰竭及肺部感染病人，其中3例还合并严重心律失常和呼吸衰竭，结果应用东莨菪碱，3例均存活。魏尔清.1999.药理学前沿.北京:科学出版社.475临床实践王孝惠报告4例常规治疗无效的急性108抗胆碱药的临床应用※2005年10月岳茂兴等山莨菪碱联合应用地塞米松救治腹部外科手术并发MODS-病死率较对照组明显下降-治疗组24.44％，对照组33.33%

※中华急诊医学杂志.2005.10.第14卷.第10期.P.800-803抗胆碱药的临床应用※2005年10月岳茂兴等山莨菪碱联合应用109（三）长托宁临床应用简述（三）长托宁临床应用简述110

长托宁问世以来已经被广泛应用于急危重症病人，如：有机磷中毒、感染中毒性休克、呼吸系统及各种痉挛性痛。长托宁在麻醉中也已经被广泛应用。长托宁问世以来已经被广泛应用于急危重症111盐酸戊乙奎醚（长托宁）治疗

脓毒性休克的临床研究李昂段美丽翁以炳胡滨北京友谊医院危重病医学科中华急诊学杂志盐酸戊乙奎醚（长托宁）治疗

脓毒性休克的临床研究李昂段美丽112病例选择与分组

符合脓毒性休克诊断标准40例患者随机分为四组

A组：常规抗休克治疗，加用654-2，30~50mg，30分钟重复给药；余三组在常规治疗基础上，静脉注射长托宁

B组：长托宁2mg,Q1h，连续5次C组：长托宁2mg,Q6h，连续4次

D组：长托宁6mg,Q6h，连续3次病例选择与分组符合脓毒性休克诊断标准40例患者113结论长托宁治疗组可以明显改善休克患者末梢微循环，使脉氧饱和度增加，血乳酸水平下降（P<0.05），而且患者末梢转暖持续时间较长，尤以B组疗效显著。长托宁治疗后心率在原有基础上并无明显增加，从而降低心肌氧耗。在充分扩容基础上，长托宁可解除小血管痉挛，扩张血管，降低外周阻力及改善微循环。具有细胞保护作用，能够提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定溶酶体和线粒体等亚细胞结构，减少溶酶体酶的释放，抑制花生四烯酸代谢物的产生和细胞因子的形成，减轻全身炎症反应。结论长托宁治疗组可以明显改善休克患者末梢微循环，使114盐酸戊乙奎醚对多器官功能障碍综合症病人脑氧供需平衡的影响汤展宏季晓芳陈强施焕中谢正福广西医科大学第一附属医院ICU临床麻醉学杂志盐酸戊乙奎醚对多器官功能障碍综合症病人脑氧供需平衡的影响汤展115结果

长托宁可明显提高脑氧摄取率，改善脑组织缺氧状态。从而纠正脑氧供需失衡。结果长托宁可明显提高脑氧摄取率，改善116长托宁在浅低温心不停跳体外循环期间改善微循环功能的探讨

张炳东秦科黄海清陈燕桦周文富

广西医科大学第一附属医院心血管病研究所中华麻醉学杂志长托宁在浅低温心不停跳体外循环张炳117结果

两组病人CPB时期BL、MAP、HR、尿量、复温时间、SpO2、SaO2（±S）

与A组比较△p<0.05组别BL（mmol/L）MAP(kPa)HR(次/min)尿量(ml)直肠温复温时间（min）SpO2(%)SaO2(%)A组（n＝15）3.2±1.38.3±1.361±5.6250±57.322±7.365±597±2B组（n＝15）0.9±0.2△8.5±1.159±6.7460±48.6△16±8.2△95±3△98±1结果两组病人CPB时期BL、MAP、HR、尿量、复温时118盐酸戊乙奎醚预处理对体外循环后病人早期cTn-I、CK-MB的影响重庆市中山医院麻醉科杜耘等盐酸戊乙奎醚预处理对体外循环后病人早期cTn-I、CK-MB119结果术前术后即刻1D2D3DcTn-I长托宁组

对照组＜1.03.42±1.477.68±3.015.2±2.412.02±0.93＜1.06.96±2.4616.86±10.698.58±4.173.69±1.95CK-M长托宁组

对照组＜3.523.81±13.7414.37±7.746.83±3.083.09±1.55＜3.551.51±15.7227.03±11.8912.72±7.385.79±3.37两组各时点cTn-I和CK-MB的比较（X±S）

单位：ng/ml两组比较，术后各时点比较P＜0.05结论长托宁可以降低心肌细胞损害后的特异性指标：心肌肌钙蛋白（cTroponin，cTn）及心肌酶CK-MB长托宁对体外循环心肌缺血再灌注损伤具有保护作用结果术前术后即刻1D2D3DcT120雾化吸入盐酸戊乙奎醚在慢性梗阻性肺疾病急性发作治疗中的作用苗榕生杨冰黄学平北京大学人民医院急诊科中华急诊学杂志2006年第15卷第10期.909-912雾化吸入盐酸戊乙奎醚在慢性梗阻性肺疾病急性发作治疗中的作用苗121结果1、FEV1和PEF与自身及对照组比较均有明显提高。2、用药后患者咳嗽、气促、痰量减少等症状及体征均有明显改善。呼吸频率在用药后减慢。3、无论和自身用药前比较，还是和对照组比较，应用长托宁后肺动脉压均有明显改善。肺动脉压平均降低11mmHg，约20%。结果1、FEV1和PEF与自身及对照组比较均有明显提122讨论

雾化吸入长托宁可以降低胆碱能神经张力，扩张支气管，达到良好的平喘效果。改善缺氧状态，保护细胞，解除小血管痉挛，降低肺动脉压。新型抗胆碱药物成为治疗COPD的有效药物之一，且雾化吸入是很好的给药途径。讨论雾化吸入长托宁可以降低胆123在呼吸系统胆碱能受体的研究目前研究比较充分的是M1、M2、M3胆碱能受体。研究发现阻断M1胆碱受体导致气道松弛效果的强度较弱，原因是气道M1胆碱受体可以易化N胆碱受体，而促进神经节的传递，因而阻断M1胆碱受体而产生的气道松弛效果，可能主要是通过抑制副交感神经节的神经传递来达到。WalchL,GascardJP,DulmetE,etal.EvidenceforaM(1)muscarinicreceptorontheendotheliumofhumanpulmonaryveins［J］.BrJPharmacol,2000,130（1）:73-78.

在呼吸系统胆碱能受体的研究目前研究比较充分的是M124在呼吸系统胆碱能受体的研究气道的炎症反应会导致M2受体下调*，导致胆碱能神经反射性气道收缩反应明显加强。目前临床上治疗药物大多为非选择性M受体拮抗剂，其副作用较多，而且由于药物同时阻滞了突触前膜M2受体，从而降低了阻滞突触后膜M受体的有益作用，易引起矛盾性支气管收缩。

*TienLT,FanLW,SogawaC,etal.Changesinacetylcholinesteraseactivityandmuscarinicreceptorbindingsinmuopioidreceptorknockoutmice［J］.BrainResMolBrainRes,2004,126（1）:38-44.

在呼吸系统胆碱能受体的研究气道的炎症反应会导致M125在呼吸系统胆碱能受体的研究

M3胆碱能受体激动时，可造成气道平滑肌收缩，气道口径缩小；促进黏液分泌；血管扩张等。Nagase等发现M胆碱能通路在血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF)相关的气道高反应中扮演着关键性的角色，而抗胆碱药能降低气道的高反应性。

ProskocilBJ,FryerAD.Beta2agonistandanticholinergicdrugsinthetreatmentoflungdisease［J］.ProcAmThoracSoc,2005,2（4）:305-312.NagaseT,IshiiS,ShindouH,etal.Airwayhyperresponsivenessintransgenicmiceoverexpressingplateletactivatingfactorreceptorismediatedbyanatropine-sensitivepathway［J］.AmJRespirCritCareMed,2002,165（2）:200-205.

在呼吸系统胆碱能受体的研究M3胆碱能受体激动时，126在呼吸系统胆碱能受体的研究噻托溴铵，一种选择性抗胆碱药，已被证明对因炎症受损的气道平滑肌细胞的重塑具有保护作用，能够改善气道的高反应性，提高肺顺应性。

GosensR,BosIS,ZaagsmaJ,etal.Protectiveeffectsoftiotropiumbromideintheprogressionofairwaysmoothmuscleremodeling［J］.AmJRespirCritCareMed,2005,171（10）:1096-1102.

在呼吸系统胆碱能受体的研究噻托溴铵，一种选择性抗127在呼吸系统胆碱能受体的研究乙酰胆碱也参与调节肺泡表面免疫功能,如对内外表皮的屏障功能发挥调节的作用。NoheB,BurchardM,ZankeC,etal.Endothelialaccumulationofhydroxyethylstarchandfunctionalconsequencesonleukocyteendothelialinteractions［J］.EurSurgRes,2002,34（5）:364-372.

在呼吸系统胆碱能受体的研究乙酰胆碱也参与调节肺泡128COPD患者M受体功能紊乱

M2受体比例降低,

M1、M3受体比例增加中华结核和呼吸杂志2005年7月第28卷第7期

理想的治疗COPD的抗胆碱药M1、M3受体高选择性M2受体无作用

选择性抗胆碱药COPD患者M受体功能紊乱M2受体比例降低,129新型选择性抗胆碱药－长托宁长托宁通过神经性及非神经性胆碱能系统抑制炎性反应改善微循环障碍细胞、器官保护提高救治能力、遏制危重状态降低急危重症病死率高效低毒作用时间长新型选择性抗胆碱药－长托宁长托宁通过神经性及抑制炎性反应改善130四、长托宁及临床应用四、长托宁及临床应用131（一）长托宁简介（一）长托宁简介132无受体亚型（M1、M2、M3、M4）选择性拮抗M2受体，常导致心率快、尿潴留及肠麻痹。中毒剂量与治疗剂量较为接近，不易掌握半衰期短，作用持续时间短，用药次数多临床应用受限传统抗胆碱药物的临床应用缺限无受体亚型（M1、M2、M3、M4）选择性临床应用受限传统133传统抗胆碱药的四大不良反应传统抗胆碱药的四大不良反应：心动过速、肠麻痹、尿潴留、孔瞳散大。长托宁这些不良反应均少而轻，原因：1、长托宁对M2作用弱，不出现心动过速。2、胃、肠道有M2、M3两种受体，长托宁对M2作用弱，也就保留了一定的胃、肠蠕动功能，肠麻痹发生少而轻。3、膀胱也有M2、M3两种受体，长托宁对M2作用弱，保留M2

作用，尿潴留少而轻。4、M4分布在眼睛，其作用是瞳孔收缩和调节视力。长托宁对M4作用弱，对瞳孔的影响不明显。不良反应的根源就是受体亚型无选择性。传统抗胆碱药的四大不良反应传统抗胆碱药的四大不良反134长托宁开创抗胆碱药的新时代新型选择性抗胆碱药物世界首创军事医学科学院历时40年研制，2002年上市长托宁开创抗胆碱药的新时代新型选择性抗胆碱药物135特点一：受体亚型高度选择性主要选择M1、M3，并且亲合力强

——正向作用强对M2、M4选择性弱——负作用少而轻特点一：受体亚型高度选择性主要选择M1、M3，并且亲合136特点二：抗胆碱作用更强长托宁与阿托品抗唾液分泌作用比较*

动物ED50（P=0.95）(mg/kg)P值长托宁阿托品家兔0.032(0.028~0.037)0.52(0.40~0.67)<0.001小鼠0.145(0.088~0.202)0.366(0.218~0.808)<0.05*彭惠,赵德录.八种抗胆碱药对中枢M受体亚型的选择性研究.军事医学科学院,1989.放射性受体配体实验证明：长托宁较其它抗胆碱药对M1M3受体亲合力高2—4倍特点二：抗胆碱作用更强长托宁与阿托品抗唾液分泌作用比较*动137特点三：半衰期长，作用更持久长托宁与阿托品主要动力学参数比较(X±SD)*参数单位长托宁1.0mg(im)阿托品2.0mg(im)达峰时间（Tmax）h0.56±0.170.68±0.63峰浓度（Cmax）μg·L-113.20±2.116.70±0.90曲线下面积（AUC）μg·h·L-1133.16±14.7544.10±4.50消除半衰期（t1/2β）h10.34±1.224.20±0.80廓清率（CL）L·h-16.29±0.6844.28±0.85*张晋杰,曾繁忠.长托宁注射液对胆碱能受体的影响.军事医学科学院,1996.特点三：半衰期长，作用更持久长托宁与阿托品主要动力学参数比较138四、抗烟碱(N)作用在非洲爪蟾培养的胚胎神经元和骨骼肌细胞上，采用细胞膜片钳技术和微电极给药，观察到长托宁可阻断神经肌肉接头乙酰胆碱传递，其强度为筒箭毒碱的1/10，为美加明的2倍，为阿托品的100倍。四、抗烟碱(N)作用在非洲爪蟾培养的胚胎神经元和139五、中枢抗胆碱作用药物ED50（P=0.95）(mg/kg)抗槟榔碱震颤抗烟碱惊厥抗梭曼惊厥长托宁1.38(1.30～1.47)**8.50(3.76～19.22)0.35(0.28～0.44)**阿托品1.86(1.74～1.99)>60*0.89(0.54～1.46)*所用药物剂量在60mg/kg以下，其抗惊率不超过20%，**P<0.001，五、中枢抗胆碱作用抗槟榔碱震颤抗烟碱惊厥抗梭曼惊厥1.388140（二）长托宁临床应用（二）长托宁临床应用141有机磷中毒救治优点M2作用弱对心率影响小减少心肌耗氧减少心功能障碍所致的猝死发生有机磷中毒救治优点M2作用弱对心率影响小减少心肌耗氧减少心功142有机磷中毒救治优点M2作用弱保留M2负反馈调节作用,调控乙酰胆碱合成与释放，减少中毒及危重症病人乙酰胆碱释放量控制受体上调，减少返跳现象发生利于胆碱酯酶的复能快速缓解症状和体征

有机磷中毒救治优点M2保留M2负反馈调节作用,调控乙酰胆碱合143有机磷中毒救治优点N样作用大量聚集的乙酰胆碱，使N受体很快失敏，失敏的N受体能改变M受体的构象，导致M受体对乙酰胆碱的敏感性增加，抗胆碱药物与受体的亲合力降低，因此降低疗效。

长托宁的N样作用可以降低乙酰胆碱作用，提高抗胆碱药作用有利于中毒及危重症抢救。有机磷中毒救治优点N大量聚集的乙酰胆碱，使N受体很快失敏，失144有机磷农药中毒致“反跳”、中间(肌无力)

综合征（IMS）、猝死的区别极差差较差预后正常或偏低低下低下ChE活力心功能障碍为主呼吸障碍为主M、N样症状症状特点不明显睁眼、抬