章抗动脉粥样硬化药

29章抗动脉粥样硬化药AntiatheroscleroticDrugs第一页，共二十五页。1InitiatingEventsinthe

DevelopmentofaFattyStreakLesion

MonocytesattachtoendothelialcellsthathavebeeninducedtoexpresscelladhesionmoleculesbymmLDLandinflammatorycytokines第二页，共二十五页。2LesionProgression

Interactionsbetweenmacrophagefoamcells,Th1andTh2cellsestablishachronicinflammatoryprocess

第三页，共二十五页。3PlaqueRuptureandThrombosisMacrophagesecretionofmatrixmetalloproteinasesandneovascularizationcontributetoweakeningofthefibrousplaque.第四页，共二十五页。4动脉粥样硬化(AS)的血管壁改变内膜脂质沉着；单核细胞和淋巴细胞浸润；血管平滑肌细胞迁移和增生形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成第五页，共二十五页。5第六页，共二十五页。6AS引起的冠心病、脑卒中的发病率和死亡率逐年上升多数心梗的发生和动脉粥样斑块的破裂有关；稳定斑块可减少心梗的发生脂质代谢异常在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居首要位置；防治脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。第七页，共二十五页。7长期降脂及抗动脉硬化可稳定斑块，可能机制为：减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯；降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量；通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达细胞因子和（或）改善内源性纤维蛋白溶解来降低血栓形成的危险；全面改善内皮细胞功能。第八页，共二十五页。8第一节调血脂药血脂：血浆中所含脂类的总称，包括：

游离胆固醇（freecholesterol,FC）胆固醇酯（cholesterolester,CE）甘油三酯（triglyceride,TG）磷脂（phospholipid,PL）

与载脂蛋白（apo）结合脂蛋白ApoA:AⅠ、AⅡ、AⅣApoB：B48、B100ApoC：CⅠ、CⅡ、CⅢApoDApoE：EⅠ、EⅢ第九页，共二十五页。9血浆脂蛋白：乳糜微粒（chylomicron,CM）极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）中间密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）脂蛋白a（lipoproteina,Lpa）脂蛋白的代谢与血浆脂蛋白的水平及AS的形成密切相关第十页，共二十五页。10血浆主要脂蛋白的组成及功能名称主要脂质主要apo来源功能CMTG(80%-95%)B,C,A小肠转运外源性TG，ChVLDLTG(55%-80%)B,C,E肝脏转运内源性TGIDLTG,CEB,EVLDL转运内源性ChLDLCE(40%-50%)B100IDL转运内源性ChHDLCE,ChA,C,E肝脏、小肠逆向转运ChTG:甘油三酯CE：胆固醇酯第十一页，共二十五页。11血浆脂蛋白的代谢途径外源性代谢途径LPL:脂蛋白脂肪酶FFA：血清游离脂肪酸内源性代谢途径第十二页，共二十五页。12血浆脂蛋白水平与AS的形成有密切关系血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)&VLDL的升高；氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）的形成；LDL受体活性降低或数量减少；血浆HDL或HDL-C的降低。高脂血症（高脂蛋白血症）血浆脂质尤其是TC和（或）TG水平原发性:遗传性脂代谢紊乱继发性：糖尿病，酒精中毒，肾病综合症，肝脏疾病，慢性肾衰第十三页，共二十五页。13抗动脉粥样硬化药

调血脂药

HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀等胆汁酸螯合剂:考来烯胺

酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺烟酸类:烟酸、阿西莫司苯氧酸类：吉非贝齐等其他抗动脉硬化药

1.抗氧化药：普罗布考、VE、VC等2.多烯脂肪酸类：二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等3.保护动脉内皮药：肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠等

主要降低TC、LDL主要降低TG、VLDL第十四页，共二十五页。14胆固醇胆汁酸HMG-CoA还原酶

肝脏血液HMG-CoA甲羟戊酸鲨烯HMG-CoA还原酶抑制剂对血脂的影响③加强LDL前体VLDL的清除①抑制HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶抑制剂①②增加LDL受体数量,降低血浆LDL水平LDL受体②VLDLLDL③一.甲羟戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoAinhibitor）他汀类主要降低TC和LDL的药物第十五页，共二十五页。15他汀类（statins）

洛伐他汀lovastatin、辛伐他汀simvastatin药理作用：1.调血脂（大剂量能轻度降低血浆TG水平）2.改善血管内皮细胞功能3.抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块、抗血栓4.抗氧化可以明显降低冠心病、心肌梗死的发病率和死亡率体内过程均有较高的肝首过效应第十六页，共二十五页。16他汀类（statins）临床应用适用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症，及糖尿病性和肾性高脂血症不良反应胃肠道反应、失眠、皮疹；

横纹肌溶解（与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环孢素合用）、肝炎及血管神经性水肿肝疾病者慎用，不宜用于孕妇和哺乳期妇女第十七页，共二十五页。17胆固醇胆汁酸HMG-CoA还原酶

肝脏血液LDLVLDLHMG-CoA甲羟戊酸LDL受体鲨烯肠腔胆汁酸Х7羟化酶HMG-CoA还原酶抑制剂+考来烯胺+-[作用机制]二.胆汁酸结合树脂（bileacidbindingresin）消胆胺（考来希胺，cholestyramine），降胆宁（考来替泊，colestipol）1.鳌合胆汁酸，减少外源性胆固醇吸收，促进内源性代谢，增加排泄量2.解除胆汁酸对7-羟化酶的抑制，肝细胞LDL受体代偿性表达增多。3.反馈性地增强HMG-CoA还原酶活性第十八页，共二十五页。18胆汁酸结合树脂（bileacidbindingresin）临床应用1.主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主，而TG水平正常不能使用statins的高胆固醇血症病人2.与其他降血脂药合用不良反应1.胃肠道不适、便秘，血浆TG水平增加2.高剂量引起脂肪痢3.长期应用可干扰脂溶性维生素及一些药物（地高辛、法华林）的吸收；可引起高氯酸血症第十九页，共二十五页。19TG脂肪组织肝脏FFATGVLDLlipaseLDL三.烟酸（g级浓度）主要降低TG及VLDL药物烟酸（Nictinicacid）又称尼可酸、维生素B5、维生素PP等

烟酸（–）外周细胞FCCEHDL2抑制肝脏合成TG，抑制VLDL的分泌减少LDL，增加HDL水平不良反应较多，临床应用受限第二十页，共二十五页。20烟酸

通过多种途径影响脂蛋白代谢1.减少肝合成TG的原料2.减少TG的合成，减少LDL的浓度3.增加LPL的活性，促进TG的清除4.升高HDL-C和apoA－I水平临床应用广谱降血脂，除I型以外的各型高血脂症均可应用不良反应面部潮红、心悸&胃肠道反应肝功能异常&过敏反应作用机制第二十一页，共二十五页。21四.苯氧酸类（贝特类）氯贝特（clofibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特（finofibrate)药理作用1.明显降低血浆VLDL,降低TG,伴有LDL水平的中度降低2.抗凝血和降低血浆粘度，加强纤维蛋白溶解过程作用机制可能与激活LPL有关；作用过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARｓ）不良反应1.横纹肌溶解、肌红蛋白尿症&肾衰2.胃肠道反应肝肾功能不良、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者禁用，小儿慎用第二十二页，共二十五页。22第二节抗氧化药Antioxidants普罗布考Probucol降低TC、LDL-C、HDL-C的浓度药理作用1.阻止LDL的氧化修饰，防止Ox-LDL的形成及其致AS作用2.有一定抗炎作用，利于稳定动脉粥样硬化斑块不良反应禁用于QT间期延长者，禁止与可使QT间期延长的药物合用第二十三页，共二十五页。23第三节多不饱和脂肪酸

（PolyunsaturatedFattyAcids，PUFAs）PUFAs分类：-3型主要药理作用：1.降血脂2.改善血液流变学：抑制