治疗药物监测与给药方案

治疗药物监测与给药方案

1

治疗药物监测

治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化。2概述

TDM:

在药代动力学原理的指导下，用现代的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价（therapeuticdrugmonitoring,TDM）。

CPM：对药物治疗的指导主要是指设计或调整给药方案。因此，近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmonitoring,

CPM）。3传统的治疗方法

:

平均剂量给药——不能使全体用药者获得满意的疗效。原因：①机体因素（如生理功能，疾病状况不同）②药物因素（如药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）。有些药物医生可以根据：

①临床表现--症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药）②生化指标—血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）很多药物缺乏衡量治疗效应的客观指标对获满意疗效的最适剂量不易用上述方法加以确定例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失常药普鲁卡因胺。

TDM的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原因。

4第一节

TDM的理论基础

一、血药浓度与药理效应

二、有效浓度范围与目标浓度策略

三、影响血药浓度的因素5一、血药浓度与药理效应1、

药物与受体可逆结合，产生药理作用。大多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的反映了药物在受体部位的浓度。2

、研究表明，药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用与剂量的相关性要好。6药效与血浓之间的相关性

（1）相同血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应

如：保泰松抗炎，其有效剂量在人和兔分别为10mg/kg和300mg/kg,但有效血浓都在10～20ug/mL之间。（2）剂量与血药浓度之间相关性较差

如：42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时，在有效血浓范围（10～20ug/ml）的仅11例，低于10ug/mL的有23例。（3)

由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致剂量与血药浓度之间相关性较差。7二、有效浓度范围与目标浓度策血浓与药效密切相关：(1)苯妥英钠：10ug/ml（无效）

10～20ug/ml（抗癫痫、抗心率失常）

20～30ug/ml（眼球震颤）

30～40ug/ml（运动失调）

〉40ug/ml（精神异常）(2)有效血浓范围:指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度（MTC）之间的血药浓度范围，即个体化给药的目标值。(3)有效血浓范围:是建立在大量临床观察基础上的一个统计学结论，不是所有人和所有具体情况都适合。目标浓度概念与有效浓度不同，它无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是视具体情况而定。8三、影响血药浓度的因素

（一）药物因素:药物的不同制剂(药物粒径大小、多晶型药物的不同晶型、药物的盐类、制剂的敷料、制备工艺不同）。（二）机体因素：生理因素：年龄对血药浓度有较明显的影响。病理因素：尤其肝、肾功能损害的影响。遗传因素：影响药物代谢的遗传因素：①乙酰化代谢②肝脏的羟基化代谢③细胞色素P450④葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。环境因素：肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农药和食品添加剂），联合用药的药动学相互作用等。

9第二节

TDM的临床应用

一、TDM在临床治疗中的作用二、哪些情况下需要进行TDM

三、常用个体化给药方法10一、TDM在临床治疗中的作用1．判断药物治疗的依从性：

病人是否按医嘱上的剂量方案用药？2．生物利用度的差异：不同厂家或不同批号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗效。

3．药代动力学的差异：

以生物转化的差异最为重要。

4．药物相互作用的影响：

药酶的诱导或抑制，药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等。11二、哪些情况下需要进行TDM

1治疗血药浓度范围狭窄的药物如：强心苷类、锂盐等。2药代动力学个体差异较大的药物如：普萘洛尔（20倍）、普鲁卡因胺（快慢乙酰化）等。3药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物如：苯妥英钠、普鲁卡因胺等。

4具有非线性药代动力学特征的药物，如：苯妥英钠、水杨酸、茶碱等。5肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基苷类抗生素等）的药物时，胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。12

6．合并用药产生相互作用影响疗效时。

7．长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情需要时。

8．各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药性；诱导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以及原因不明的药效变化。

9．常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。

10．当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物浓度，如苯妥英钠。13

下列情况不必测定血浓：

1．毒性低，不需要剂量个体化。

2．有客观、简便的观察药物作用的指标—一个良好的临床指标总是优于血药浓度。

下列情况测定血浓不能说明问题：

1．血药浓度不能预测药理作用强度时。

2．作用于局部的药物，但测定局麻药血浓可了解药物自局部消失和全身中毒情况。14

表3-1中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义。

作用类别强心苷类抗心律失常药抗癫痫药三环类抗抑郁症药抗狂躁药抗哮喘药氨基糖苷类抗生素其他抗生素抗肿瘤药抗风湿药免疫抑制剂

药物洋地黄毒苷，地高辛普鲁卡因胺，利多卡因苯妥英钠，苯巴比妥阿米替林，丙米嗪锂盐茶碱庆大霉素氯霉素甲氨蝶呤水杨酸环孢素15TDM的临床指征在决定TDM前应当明确的有关TDM临床指征的一般性原则：（1）病人是否使用了适合其病症的最佳药物？（2）药效是否不易于判断？若有则无需 TDM。（3）血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？例如氨基糖苷类治疗下尿道感染时疗效并不取决于血药浓度，而是尿药浓度。（4）药物对于此类病症的有效范围是否很窄？（5）药动学参数是否因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测？（6）疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？16TDM的实施一、剂量个体化步骤二、个体化给药的调整方法

1、重复一点法

2、稳态一点法17剂量个体化步骤

明确诊断选择药物及给药途径

D’(药物试验剂量)

确定给药方案

{

τ（给药间隔时间）

给药

观察临床疗效测定血药浓度（TDM)

调整给药方案（D,τ,DL）

完善给药方案

18三、常用个体化给药方法1.稳态一点法：病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量。2.重复一点法：通过血药浓度测定，求出个体病人的K及Vd值，实施剂量个体化。因时程采血法不易为临床所接受，故多采用Ritschel氏重复一点法。19稳态一点法病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量。该血样可在峰时或谷时（即下次用药前）取，以谷时血药浓度较为稳定。如药物血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的剂量。

D1Css(min)1Css(max)1Css1——=—————=—————=——

D2Css(minx)2Css(max)2Css2D1为所求剂量，D2为预试剂量，血药浓度下标1者为预期血药浓度，2为实测血药浓度.20稳态一点法例：患者口服地高辛125μg，每12h一次，预期谷浓度为0.9g/L,实测浓度值为0.5μg/L，问：应如何调整剂量（给药间隔不变）？解：Css(min)10.9

D1

=D2

—————=125×——=225μgCss(min)20.5

欲使地高辛谷浓度值在0.9μg/ml,该患者应调整剂量为每次口服

225μg（实际给250μg），每天二次。212.重复一点法具体方法是：给予第一个试验剂量后,在消除相的某一时间t1测得血药浓度C1,并在第二个相同的试验剂量后,经相同的时间,在t2时测得C2，t2与t1之差为τ。建立以下方程：

ln[C1/C2-C1]K=——————τD′×ek

τVd=——————D′为试验剂量

C122

例:给病人静注氨茶碱100mg,6h后再静注100mg,两次给药后

6h各取血一次，测得C1=2.5μg/ml,C2=4.0μg/ml,

已知Css=12.5μg/ml,设计该病人用药方案。解

ln[C1/C2-C1]

ln[2.5/(4-2.5)]K=——————=——————=0.085h-1τ6D′×e-k

τ100×e-0.085×6

Vd=——————=————————=24L

C2.5t1/2=0.693/0.085=8.15h则τ=8hD=CssVdkτ=12.5×24×0.085×8=204mg≈200mg11DL=D×————=200×——————=405mg≈400mg1-e-k

τ1-e-0.085×8

23第三节

如何开展TDM工作

一、药物浓度测定

二、关于正确数据的获得

三、对测定结果的解释

24一、药物浓度测定1．常用药物浓度测定方法:高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等。

2．药物浓度测定的质量控制:室内质控和室间质控。

①室内质量控制包括合格的仪器、优良的试剂、可靠的测定方法、熟练的技术操作等。

②室间质控即室间评价，考核各实验室分析方法的可靠性及实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结果具有可比性。25二、关于正确数据的获得

1实验室方面:①测定方法应可靠，即方法的特异性、灵敏度、精密度、专属性都要达到一定要求。②血浓测定时，病人不能服用干扰测定的其它药物。

③要注意合并用药时的药物相互作用。

④如果药物的代谢产物具有药理活性，则要求同时