新版GMP新理念培训课件

药品质量管理首先讨论一个观点药品检验是不可靠的；

药品检验不可靠

实例一：齐二药亮菌甲素注射液质量事故事故根源：二甘醇替代了丙二醇。质量标准：没有二甘醇的检测项目。事故发现：2006年4月底，使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”的多名患者肾功能衰竭。调查过程：1、广东省药检所抽样按照质量标准检测证明药品符合标准。药品检验不可靠

了解样品处方中含：主成分(亮菌甲素)、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫脲及枸橼酸；查找国内外文献，获悉处方中的聚乙二醇400有肾毒性报导。药品检验不可靠

按处方中辅料配比成模拟空白样品进行急性毒性预试验，研究结果表明，聚乙二醇400有毒性但并不明显。查阅近三年广东省注射剂新药注册档案资料，结果是，申报的251个品种的注射剂中只有4个品种的辅料用到聚乙二醇400，提示可能与聚乙二醇

400的毒性有关。药品检验不可靠

网上查阅获悉，聚乙二醇400的国内外药品标准中均需控制的有关物质“二甘醇”是美国在20世纪初“磺胺事件”的元凶，其病症与此次不良反应事件相吻合。采用气相色谱法测定样品中二甘醇含量，结果表明，齐二药产品含二甘醇，不含丙二醇；对比样品含丙二醇，不含二甘醇；药品检验不可靠

采用红外分光光度法，测出齐二药样品红外图谱特征峰与二甘醇试剂红外吸收峰相似。气一质联用法结果确认出现临床严重不良反应的齐二药亮菌甲素注射液中含二甘醇。

广东省药品检验所紧急检验查明，该批号亮菌甲素注射液中含有毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。

如此草菅人命的假药，何以能够堂而皇之地从生产企业最终进入医院?在药品生产流通采购的各个环节，监管部门有关人员是否真正尽到了责任，居然让“丙二醇”能堂而皇之地进入生产线，制成“毒药”送入市场，成为致人死命的杀手？

案例分析2.齐二药贿买GMP认证，不具有生产药品的资格

违反了《药品管理法》第八十三条规定，提供虚假的证明、文件资料样品或者采取其他欺骗手段取得《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》或者药品批准证明文件的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》或者撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处一万元以上三万元以下的罚款。

3、齐哈尔第二制药厂的检验人员只有初一文化，未经培训不太懂化学的检验室主任在明知产品质量有问题，竟在领导示意下出具假合格证书。这违反了《药品管理法》第八条规定，开办药品生产企业必须具备的条件：具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员和相应的技术工人。

同时，还违反了《药品管理法》中第十二条：药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验，不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。

4.亮菌甲素注射液为新药，应如实报送有关资料，进行临床试验，而质量不合格的药品为何有新药证书，这不仅与药品生产企业的违法行为有关，还与监督方面的漏洞有很大的关联。

根据药品管理第二十九条规定：研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理实验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。很明显，现实与规定相违背。

《药品管理法》第七十四条生产、销售假药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有药品批准证明文件的予以撤销，并责令停产、停止整顿；情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。6、

王桂平（将“二甘醇”冒充“丙二醇”销售给齐二药厂的人）提供给齐齐哈尔第二制药有限公司伪造的营业执照、药品注册证、药品生产许可证以及产品检验单。

二、经营

涉案的两家药品经营企业广东医保与广州金蘅源医药贸易有限公司均为药品批发企业，涉案假药是其首营品种，而未对涉案假药进行内在质量检验。

我国《药品管理法》第16条明确要求药品经营企业必须按照国务院药品监督管理部门制定的《药品经营质量管理规范》经营药品，而《药品经营质量管理规范》明确规定了药品批发企业应对属于首营品种的药品进行内在质量的检验。《药品经营质量管理规范实施细则》第33条更是明确规定：“药品批发企业应对首营品种进行内在质量检验。”

第九十七条已取得《药品生产许可证》、《药品经营许可证》的企业生产、销售假药、劣药的，除依法追究该企业的法律责任外，对有失职、渎职行为的药品监督管理部门直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给与行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

黑龙江省食品药品监管局吊销齐二药厂《药品生产许可证》，并处以1000多万元的巨额罚款，该厂一百七十多个药品批准文号自动作废。受到该药伤害的患者或家属将齐二药厂、中山三院、药品经销商广东医保公司、金蘅源公司告上法庭，索取高额的民事赔偿。广州市中级人民法院已作出终审判决，中山三院、药品经销商要承担连带赔偿责任。

事后处罚：

齐二药厂五名责任人及销售假丙二醇的犯罪分子均被警方抓捕归案，目前都已被判处7年以下的有期徒刑。

这就是一个通过国家药监局GMP认证的药企，原来竟是如此漏洞百出，管理混乱；性命攸关的救命药竟是在这样一群几乎是科盲法盲人手中生产出来的；而药品出厂后身价竟可暴涨这么多倍，各个环节吃水竟是这么深。在整个生产监管销售链条中，正是这种见钱不见人的惟利是图的心态，让所有的关卡都变成了通途，最终将13条鲜活的生命吞噬。

生产劣质药品的并非生产假冒食品的小作坊，而是通过国家GMP认证的大型正规企业；销售的也并非偷偷摸摸上市的三无产品，而是通过合法渠道光明正大流通的“国药准字”号，日后我们还会相信“国药”吗？我们如何避免另一个“齐二药”继续草菅人命？“亮菌甲素”流通环节暴涨的利益链条该如何梳理？老百姓何时才能真正用上放心药便宜药？

“齐二药”后的期望

通过这次假药事件使我们看到了医药行业中种种丑态，在痛中思痛，我们不禁深深地渴望：（一）要提高药品生产与经营的透明度；及时补漏，加强对生产经营资质的审核工作；加强对改制企业的监管。（二）要采取有力措施，加强和改进监管工作，下大力气整顿和规范药品市场秩序；对制售假劣药品的不法活动，必须加大打击力度，依法严惩；对玩忽职守、失职渎职的工作人员，必须严肃追究责任。

（三）应减少生产到使用的中间环节，控制价格；（四）不断改革完善药品监管体制，完善相关法律法规，国家药品标准不应成为摆设,应该重新审视它、完善它（五）药品企业应诚实守信，依照国家法律法规的规定，严格生产，诚信经营，提高技术含量，重视产品研发、质量管理和生产管理。药品检验不可靠实例二：安徽华源“欣弗”事件事故根源：灭菌工艺未做好验证；无菌检验不可靠。事故发现：截至2006年8月5日下午4时，由于使用安徽华源产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)，国家食品药品监督管理局共收到3例死亡病例报告，81例不良反应报告，涉及9个批号。“欣弗”药物不良反应事件涉及范围已由原来的5个省区扩大到10个省份。药品检验不可靠

调查过程：克林霉素本身会带来胃肠道反应、过敏反应、也可出现肝功能异常、肾功能异常等不良反应，但是这种不良反应有一定比例。全国现在有近百人出现了同样的问题，很可能就是药品的质量出了问题。药品检验不可靠未按照批准的工艺生产，出在灭菌过程中。灭菌工艺未严格做好验证，过程中热分布不均匀，因为公司在使用新的消毒柜时，消毒时间缩短了1分钟。药品检验不可靠为什么在产品检测时未发现？------暴漏了无菌检测方法及取样的局限性。药品检验不可靠USP注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性%试验批量60000支试验方法：美国药典测试方法真实不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%（600支）18.2%33.1%5%（3000支）64.2%87.2%15%（9000支）96.1%99.8%30%（18000支）99.9%≈100.0%药品检验不可靠无菌的定义理论上：无菌＝没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态药品检验不可靠实例3：上海华联“甲氨蝶呤”事件事故根源：违规生产、管理混乱、生产流程混乱、未进行有效清场。质量标准：没有硫酸长春新碱的检测项目。事故发现：来源于药监系统近期的一次通报显示，2007年7月到9月，上海华联制药厂出产的多个批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。

药品检验不可靠调查结果：生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染

。上海华联制药厂的有关负责人“有组织地隐瞒了违规生产的事实”

药品检验不可靠实例4：“苹果皮”也可造出“合格”板蓝根

根据国家药典检测，在板蓝根的成分检测中只有检测氨基酸一项，而且只定性不定量。因为板蓝根中本身就自带亮基酸和精基酸，只要成分检测中检测到氨基酸，就等于合格。然而，很多生物都自身带有氨基酸，包括苹果皮在内。也就是说，如果用苹果皮假冒板蓝根作为原材料生产“板蓝根颗粒”，同样能顺利通过检测，成为“合格”的假药。药品检验不可靠

案例提示：质量标准仅仅是一个“窗户”，基于质量标准检验项目的局限性、取样方法及数量的局限性、检验方法的局限性，质量标准一定不能完全反映产品质量的全部；产品的真实质量不会因检验结果而发生改变；药品生产设计的合理性及生产过程的有效控制更重要。药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠《中国药典》2010年版凡例总则六：正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言，任何违反GMP或未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质，亦不能认为其符合规定。产品质量不得仅仅靠最终检测结果来判定其是否合格。药品检验不可靠药品生产质量管理规范（2010年修订）质量授权人职责第二条：质量授权人承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；

以上事件还给了我们什么样的启示？药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?

药品生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC检验什么是GMP？药品生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。GMP修订的背景药品监督管理的严峻形势国内制药工业技术的发展需要药品生产企业自身发展的需求国际经济一体化与技术壁垒目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？培训工作不能深入开展

不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。

岗位专业知识不能进行深入培训。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？厂房设计缺乏系统考虑建筑没有系统的分区与使用；建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；库房与生产区域分离设置；库房／公用系统分散设置；生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。。。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。

设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。

目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于70℃循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？物料管理混乱物料不按规定条件贮存。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。

中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。

再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？文件制定缺乏可操作性脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。

文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。

物料平衡计算不规范。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱

换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。

岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。

不按规定悬挂状态标识目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产工艺存在的问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产过程的偏差不进行分析对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序出现偏差不记录，发现问题不调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查瞒偏差真相解决偏差问题，可避免同样错误再次发生生产过程偏离了工艺参数的要求`物料平衡超出了平衡限度生产环境条件发生了变化生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理

目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？质量管理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实验室没有进行有效的控制成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。报告日期不符合检验周期要求。

目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？检验报告不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。

检验报告格式不规范。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？自检工作不认真企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？人员洁净生产管理缺失体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。国外制药企业都在做什么？国外制药工业运行控制重点：发展强有力的制造系统优化药品制造过程收率的提高和缩短交货时间控制产品的成本库存管理为什么?效率、质量与竞争力生产过程的法规监管21世纪的制药行业生存环境缺少新产品/更新换代的产品利润降低/竞争激烈/低成本／低能耗关注效率高，有效的组织过程精益生产在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业已上市的产品是安全和有效的但是质量成本很高常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。质量的进步

质量控制：检查/检验重点是产品检验质量保证：预防重点是质量质量保证体系的建立质量管理：设计、开发、执行重点是质量体系的建立质量体系：全面的质量管理重点是质量文化的形成质量管理新理念质量管理体系质量责任明确具体企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人质量管理的要求全面、细致与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终质量管理新理念质量风险管理定义：在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原则应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域：原料药、制剂、生物制品、生物技术产品涉及整个生命周期：研发、生产、销售、现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）

质量风险=可能性×严重性质量管理新理念持续稳定持续稳定涉及的方面物料及其生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检验方法确定是否持续稳定的手段持续保持验证状态持续稳定性考察产品质量回顾分析趋势分析对变更、偏差、超标结果的处理目的是确保产品质量质量管理新理念偏差处理偏差的定义不符合指定的要求指定的要求包括标准操作规程工艺规程检验操作规程确认和验证方案稳定性考察计划等常见方法根据质量风险分类管理：轻微偏差、重大偏差进行必要的调查找到根本原因采取整改措施采取预防措施质量管理新理念偏差处理的流程质量管理新理念持续改进自检产品质量回顾分析纠正措施和预防措施第二百五十二条企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则洁净度级别的标准无菌药品的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌方法与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则附录第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。附录第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。与无菌药品相关的新要求洁净度级别的标准WHOGMP美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPA100ISO5AAB100ISO5BBC10000ISO7CCD100000ISO8DD洁净度级别的标准（药品GMP2010版）A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。洁净度级别的标准（药品GMP2010版）各级别空气悬浮粒子的标准洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净度级别的标准（药品GMP2010版）洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－非最终灭菌产品的无菌生产示例（药品GMP2010版）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作