法玛新-膀胱癌术后灌注新选择课件

法玛新（表柔比星）

——非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)

TURBT术后膀胱灌注治疗新选择苏州九龙医院泌尿外科王翌法玛新（表柔比星）

——非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)

T膀胱癌亚型膀胱移行细胞癌：最常见(>90%)鳞癌与腺癌：较少见鳞癌：5%腺癌：1%继发肿瘤：出现在结肠、子宫、卵巢、前列腺及淋巴等处ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.膀胱癌亚型膀胱移行细胞癌：最常见(>90%)Colombe膀胱癌分期T：原发肿瘤TX－原发肿瘤无法评估T0－无原发肿瘤的证据Ta－非浸润性乳头状肿瘤Tis－原位癌T1－侵入皮下结缔组织T2－侵入肌层T2a－侵入浅表肌层T2b－侵入深肌层T3－侵入膀胱周围组织T3a－经显微镜检查T3b－目测T4－任何肿瘤但凡侵及前列腺、子宫、阴道、骨盆壁或腹壁T4a－侵入前列腺、子宫或阴道T4b－侵入骨盆壁或腹壁ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.膀胱癌分期T：原发肿瘤ColombelM,etal.膀胱癌分级WHO1973目前仍常用WHO2004乳头状瘤乳头状瘤尿路上皮癌1级，分化良好G1乳头状低度恶性倾向的尿路上皮肿瘤乳头状尿路上皮癌，低级尿路上皮癌2级，中度分化G2乳头状尿路上皮癌，高级尿路上皮癌3级，分化不良G3ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.膀胱癌分级WHO1973目前仍常用WHO2非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)Ta（非浸润性乳头状癌）很少进展到更高的级别，但较易复发高级别的Ta肿瘤只占所有NMIBC的2%-9%T1（肿瘤侵入上皮下结缔组织）绝大部分级别较高，进展风险与死亡风险均较高其中T1G3肿瘤中一半以上进展风险较大，前5年死亡率25%Tis(CIS原位癌、扁平癌）无论原发CIS或同时含有CIS，接受保守治疗的患者中，50%进展为肌肉浸润，20%最终因转移病灶而死亡AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)Ta（非浸润性乳头状癌）A非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)NMIBC占所有膀胱移行细胞癌的70%-80%1，2总复发率：60%-70%总进展率：20%-30%1.HendricksenK,etal.CurrentOpinioninUrology2007;17:352–357.2.AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)NMIBC占所有膀胱移行细治疗手术治疗（TURBT）

-NMIBC初始治疗的金标准（初次、再次）术后辅助治疗-膀胱内灌注化疗（丝裂霉素、表柔比星等）-BCG（卡介苗）免疫治疗

-其他膀胱癌根治术治疗手术治疗（TURBT）法玛新膀胱内灌注的药代动力学NMIBC患者膀胱内灌注法玛新20-60mg，肿瘤组织吸收的法玛新较正常移行上皮多2-10倍1法玛新50mg/50ml2小时完全灌注后，肿瘤组织蛋白浓度更高1法玛新的亲脂性强于多柔比星，因此在肿瘤细胞中的吸收更快1法玛新分子量高于丝裂霉素，膀胱灌注后更不易于粘膜吸收，有利于降低全身性毒副作用发生率2浓度(mg/g)1.OnrustSV,etal.DrugsandAging1999;15(4):307-333.2.张元芳等.中国癌症杂志2000;10(3):211-213.法玛新膀胱内灌注的药代动力学浓度(mg/g)1.Onru法玛新——膀胱内灌注化疗什么时候？多少剂量？多长时间？如何增效？法玛新——膀胱内灌注化疗什么时候？法玛新即刻膀胱内灌注与无治疗的研究GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.多中心前瞻性随机研究TURBT=经尿道切除术主要终点：至首次复发时间N=305TURBT手术+法玛新80mg/

50ml生理盐水膀胱内灌注1小时；术后24小时(n=152)/可评估(n=102)仅TURBT手术(n=153)可评估(n=117)膀胱癌患者NMIBC年龄≤85岁原发或复发低中危(Ta/T1，G1/G2)R中位随访时间3.9年1法玛新即刻膀胱内灌注与无治疗的研究GudjonssonS,患者特征n法玛新组(n=102)对照组(n=117)总计(n=219)n%肿瘤类型原发/复发55/4760/57115/10453/47T分期

Tx/Ta/T1/lmp8/83/10/17/101/8/115/194/18/27/84/8/1分级

Gx/G1/G27/55/408/57/5215/112/927/51/42肿瘤数量单个/2-3/≥445/21/3454/32/3099/53/6446/25/30年龄，岁中位/平均71/7072/7071/70性别男/女74/2881/36155/6471/29GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.患者特征n法玛新组对照组总计(n=219)n%肿瘤类型研究结果：无复发生存率[全组]GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.中位随访3.9年法玛新(n=102)对照组(n=117)无复发生存率(%)3823HR=0.6795%CI=0.49-0.93P=0.01710075502500123456时间(年)无复发生存率(%)法玛新组对照组研究结果：无复发生存率[全组]GudjonssonS,研究结果：无复发生存率[低危vs.中高危]GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.EORTC0-2法玛新(n=49)对照组(n=58)P无复发生存率(%)59310.006EORTC3+法玛新(n=53)对照组(n=59)无复发生存率(%)19150.35EORTC3+10075502500123456EORTC0-2无复发生存率(%)时间(年)法玛新组对照组10075502500123456无复发生存率(%)时间(年)法玛新组对照组研究结果：无复发生存率[低危vs.中高危]Gudjonsso研究结论与启示NMIBC患者，低危患者，强烈建议将单次即刻灌注作为完整的辅助治疗

而对于中高危患者，建议单次即刻灌注化疗后还应继以更进一步的化疗或其他治疗（如至少一年的BCG治疗）GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.研究结论与启示NMIBC患者，低危患者，强烈建议将单次即刻灌比较Ta/T1膀胱癌TURBT术后

长疗程与短疗程法玛新膀胱内灌注的研究KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.2N=150复发率安全性1年：法玛新30mg/30ml生理盐水×19(N=77)3个月：法玛新30mg/30ml生理盐水×9(N=73)TURBT术后Ta/T1膀胱癌患者R膀胱内灌注次数1年组3个月组1TURBT后<24小时2TURBT后2-3天3TURBT后1周4TURBT后2周>55－10：每2周5－9：每2周11－19：每月－比较Ta/T1膀胱癌TURBT术后

长疗程与短疗程法玛新膀胱1年组3个月组5年RFS(％)85.263.9KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.研究结果：无肿瘤复发率术后时间(月)P=0.005无肿瘤复发患者比例(%)10080604020001224364860721年组3个月组1年组3个月组5年RFS(％)85.263.9KogaH不良反应/研究结果研究结论：与短疗程法玛新膀胱内灌注相比，长疗程（1年）法玛新明显降低复发率，且不增加严重不良反应KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.严重局部不良反应发生率P=NS不良反应/研究结果研究结论：与短疗程法玛新膀胱内灌注相比，长高剂量法玛新膀胱内灌注与BCG

对中危NMIBC预防作用的研究MoutzourisG,etal.EurUrolSuppl2007;6(2):171,Abstract595.3DFS复发安全性N=234法玛新80mg/50ml生理盐水(N=121)BCG(N=113)TURBT术后原发或复发TaG2-3,T1G1-2TCC患者R每周膀胱内灌注，共六周；后续第3/6/12/18/24/30/36个月给予3次每周膀胱内灌注中位随访21个月前瞻性随机对照研究高剂量法玛新膀胱内灌注与BCG

对中危NMIBC预防作用的研研究结果研究结论对于中危NMIBC患者TURBT术后复发的预防疗效与BCG相同高剂量膀胱内灌注作为延长治疗方案耐受性良好可评估患者法玛新(N=109)BCG(N=103)P肿瘤复发(%)31.220.40.1016中位DFS(%)23.2423.260.0778化学性膀胱炎(G1-G3)(%)47.9354.870.1213因膀胱炎停药(%)5.799.73-MoutzourisG,etal.EurUrolSuppl2007;6(2):171,Abstract595.研究结果研究结论可评估患者法玛新(N=109)BCG(N4NaitoS,etal.TheJournalofUrology2008;179:485-490.法玛新联合干酪乳杆菌的研究LC：干酪乳酸菌多中心、前瞻性、随机对照研究临床诊断为NMIBC患者TURBT术后1周内膀胱内灌注(法玛新30mg/30ml生理盐水)共2次R法玛新组(N=102)术后3月内附加6次法玛新膀胱内灌注法玛新联合LC组(N=100)术后3月内附加6次法玛新膀胱内灌注口服干酪乳杆菌3mg/天持续1年评估复发、疾病进展、预后及药物不良反应4NaitoS,etal.TheJournalo研究结果：复发率单药组联合组中位随访(月)26.943.6复发率(%)41.226.03年RFS(%)59.974.6P=0.0234NaitoS,etal.TheJournalofUrology2008;179:485-490.100806040200012243648607284手术后时间(月)无复发生存率(%)单药组联合组研究结果：复发率单药组联合组中位随访(月)26.943.6研究结果：不良反应研究结论：NMIBC经TURBT术后膀胱内灌注法玛新联合口服干酪乳杆菌是预防复发的一种新的治疗方法NaitoS,etal.TheJournalofUrology2008;179:485-490.毒性单药组(%)联合组(%)P(χ2测试)排尿疼痛

1级/2级33.3/7.824.0/7.00.929尿频

1级/2级21.6/8.819.0/6.00.905肉眼血尿

1级/2级14.7/4.014.0/2.00.836便秘

1级/2级2.0/2.04.0/2.00.895腹泻

1级/2级0/01.0/1.01.000研究结果：不良反应研究结论：NMIBC经TURBT术后膀胱内法玛新膀胱内灌注化疗研究的临床启示[1]对于NMIBC患者，TURBT术后是否需要即刻法玛新膀胱内灌注？

是的，获益主要来自低危患者，小的复发事件得到预防对于NMIBC患者，法玛新膀胱内灌注，长疗程灌注是否优于短疗程？是的，1年时间长疗程法玛新膀胱内灌注显著减低复发率，且不增加副作用。法玛新膀胱内灌注化疗研究的临床启示[1]对于NMIBC患者法玛新膀胱内灌注化疗研究的临床启示[2]对于中危NMIBC患者，TURBT术后法玛新80mg膀胱内灌注是否可以替代BCG？

是的，预防复发的疗效与BCG相同如何能进一步提高TURBT术后法玛新膀胱癌灌注的疗效？

联合口服干酪乳杆菌法玛新膀胱内灌注化疗研究的临床启示[2]对于中危NMIBC小结法玛新是AUA、EUA、CUA三大指南共同推荐用与NMIBC的标准药物。法玛新是唯一经大型临床研究证实即刻+1年维持灌注可以显著降低TURBT术后复发的标准药物。法玛新用于膀胱灌注全身及局部不良反应发生率低。法玛新专利速溶技术，更好保护医护人员安全。小结法玛新是AUA、EUA、CUA三大指南共同推荐用与NMI长风破浪会有时，直挂云帆济沧海！谢谢！苏州九龙医院王翌长风破浪会有时，直挂云帆济沧海！谢谢！苏州九龙医院王翌法玛新（表柔比星）

——非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)

TURBT术后膀胱灌注治疗新选择苏州九龙医院泌尿外科王翌法玛新（表柔比星）

——非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)

T膀胱癌亚型膀胱移行细胞癌：最常见(>90%)鳞癌与腺癌：较少见鳞癌：5%腺癌：1%继发肿瘤：出现在结肠、子宫、卵巢、前列腺及淋巴等处ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.膀胱癌亚型膀胱移行细胞癌：最常见(>90%)Colombe膀胱癌分期T：原发肿瘤TX－原发肿瘤无法评估T0－无原发肿瘤的证据Ta－非浸润性乳头状肿瘤Tis－原位癌T1－侵入皮下结缔组织T2－侵入肌层T2a－侵入浅表肌层T2b－侵入深肌层T3－侵入膀胱周围组织T3a－经显微镜检查T3b－目测T4－任何肿瘤但凡侵及前列腺、子宫、阴道、骨盆壁或腹壁T4a－侵入前列腺、子宫或阴道T4b－侵入骨盆壁或腹壁ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.膀胱癌分期T：原发肿瘤ColombelM,etal.膀胱癌分级WHO1973目前仍常用WHO2004乳头状瘤乳头状瘤尿路上皮癌1级，分化良好G1乳头状低度恶性倾向的尿路上皮肿瘤乳头状尿路上皮癌，低级尿路上皮癌2级，中度分化G2乳头状尿路上皮癌，高级尿路上皮癌3级，分化不良G3ColombelM,etal.EuropeanUrologySupplements2008;7:618–626.膀胱癌分级WHO1973目前仍常用WHO2非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)Ta（非浸润性乳头状癌）很少进展到更高的级别，但较易复发高级别的Ta肿瘤只占所有NMIBC的2%-9%T1（肿瘤侵入上皮下结缔组织）绝大部分级别较高，进展风险与死亡风险均较高其中T1G3肿瘤中一半以上进展风险较大，前5年死亡率25%Tis(CIS原位癌、扁平癌）无论原发CIS或同时含有CIS，接受保守治疗的患者中，50%进展为肌肉浸润，20%最终因转移病灶而死亡AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)Ta（非浸润性乳头状癌）A非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)NMIBC占所有膀胱移行细胞癌的70%-80%1，2总复发率：60%-70%总进展率：20%-30%1.HendricksenK,etal.CurrentOpinioninUrology2007;17:352–357.2.AldousariS,etal.CUAJ2010;4(1):56-64.非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)NMIBC占所有膀胱移行细治疗手术治疗（TURBT）

-NMIBC初始治疗的金标准（初次、再次）术后辅助治疗-膀胱内灌注化疗（丝裂霉素、表柔比星等）-BCG（卡介苗）免疫治疗

-其他膀胱癌根治术治疗手术治疗（TURBT）法玛新膀胱内灌注的药代动力学NMIBC患者膀胱内灌注法玛新20-60mg，肿瘤组织吸收的法玛新较正常移行上皮多2-10倍1法玛新50mg/50ml2小时完全灌注后，肿瘤组织蛋白浓度更高1法玛新的亲脂性强于多柔比星，因此在肿瘤细胞中的吸收更快1法玛新分子量高于丝裂霉素，膀胱灌注后更不易于粘膜吸收，有利于降低全身性毒副作用发生率2浓度(mg/g)1.OnrustSV,etal.DrugsandAging1999;15(4):307-333.2.张元芳等.中国癌症杂志2000;10(3):211-213.法玛新膀胱内灌注的药代动力学浓度(mg/g)1.Onru法玛新——膀胱内灌注化疗什么时候？多少剂量？多长时间？如何增效？法玛新——膀胱内灌注化疗什么时候？法玛新即刻膀胱内灌注与无治疗的研究GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.多中心前瞻性随机研究TURBT=经尿道切除术主要终点：至首次复发时间N=305TURBT手术+法玛新80mg/

50ml生理盐水膀胱内灌注1小时；术后24小时(n=152)/可评估(n=102)仅TURBT手术(n=153)可评估(n=117)膀胱癌患者NMIBC年龄≤85岁原发或复发低中危(Ta/T1，G1/G2)R中位随访时间3.9年1法玛新即刻膀胱内灌注与无治疗的研究GudjonssonS,患者特征n法玛新组(n=102)对照组(n=117)总计(n=219)n%肿瘤类型原发/复发55/4760/57115/10453/47T分期

Tx/Ta/T1/lmp8/83/10/17/101/8/115/194/18/27/84/8/1分级

Gx/G1/G27/55/408/57/5215/112/927/51/42肿瘤数量单个/2-3/≥445/21/3454/32/3099/53/6446/25/30年龄，岁中位/平均71/7072/7071/70性别男/女74/2881/36155/6471/29GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.患者特征n法玛新组对照组总计(n=219)n%肿瘤类型研究结果：无复发生存率[全组]GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.中位随访3.9年法玛新(n=102)对照组(n=117)无复发生存率(%)3823HR=0.6795%CI=0.49-0.93P=0.01710075502500123456时间(年)无复发生存率(%)法玛新组对照组研究结果：无复发生存率[全组]GudjonssonS,研究结果：无复发生存率[低危vs.中高危]GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.EORTC0-2法玛新(n=49)对照组(n=58)P无复发生存率(%)59310.006EORTC3+法玛新(n=53)对照组(n=59)无复发生存率(%)19150.35EORTC3+10075502500123456EORTC0-2无复发生存率(%)时间(年)法玛新组对照组10075502500123456无复发生存率(%)时间(年)法玛新组对照组研究结果：无复发生存率[低危vs.中高危]Gudjonsso研究结论与启示NMIBC患者，低危患者，强烈建议将单次即刻灌注作为完整的辅助治疗

而对于中高危患者，建议单次即刻灌注化疗后还应继以更进一步的化疗或其他治疗（如至少一年的BCG治疗）GudjonssonS,etal.EuropeanUrology2009;55:773–780.研究结论与启示NMIBC患者，低危患者，强烈建议将单次即刻灌比较Ta/T1膀胱癌TURBT术后

长疗程与短疗程法玛新膀胱内灌注的研究KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.2N=150复发率安全性1年：法玛新30mg/30ml生理盐水×19(N=77)3个月：法玛新30mg/30ml生理盐水×9(N=73)TURBT术后Ta/T1膀胱癌患者R膀胱内灌注次数1年组3个月组1TURBT后<24小时2TURBT后2-3天3TURBT后1周4TURBT后2周>55－10：每2周5－9：每2周11－19：每月－比较Ta/T1膀胱癌TURBT术后

长疗程与短疗程法玛新膀胱1年组3个月组5年RFS(％)85.263.9KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.研究结果：无肿瘤复发率术后时间(月)P=0.005无肿瘤复发患者比例(%)10080604020001224364860721年组3个月组1年组3个月组5年RFS(％)85.263.9KogaH不良反应/研究结果研究结论：与短疗程法玛新膀胱内灌注相比，长疗程（1年）法玛新明显降低复发率，且不增加严重不良反应KogaH,etal.JUrol2004;171(1):153-157.严重局部不良反应发生率P=NS不良反应/研究结果研究结论：与短疗程法玛新膀胱内灌注相比，长高剂量法玛新膀胱内灌注与BCG

对中危NMIBC预防作用的研究MoutzourisG,etal.EurUrolSuppl2007;6(2):171,Abstract595.3DFS复发安全性N=234法玛新80mg/50ml生理盐水(N=121)BCG(N=113)TURBT术后原发或复发TaG2-3,T1G1-2TCC患者R每周膀胱内灌注，共六周；后续第3/6/12/18/24/30/36个月给予3次每周膀胱内灌注中位随访21个月前瞻性随机对照研究高剂量法玛新膀胱内灌注与BCG

对中危NMIBC预防作用的研研究结果研究结论对于中危NMIBC患者TURBT术后复发的预防疗效与BCG相同高剂量膀胱内灌注作为延长治疗方案耐受性良好可评估患者法玛新(N=109)BCG(N=103)P肿瘤复发(%)31.220.40.1016中位DFS(%)23.2423.260.0778化学性膀胱炎(G1-G3)(%)47.9354.870.1213因膀胱炎停药(%)5.799.73-MoutzourisG,etal.EurUrolSuppl2007;6(2):171,Abstract595.研究结果研究结论可评估患者法玛新(N=109)BCG(N4NaitoS,etal.TheJournalofUrology2008;179:485-490.法玛新联合干酪乳杆菌的研究LC：干酪乳酸菌多中心、前瞻性、随机对照研究临床诊断为NMIBC患者TURBT术后1周内膀胱内灌注(法玛新30mg/30ml生理盐水)共2次R法玛新组(N=102)术后3月内附加6次法玛新膀胱内灌注法玛新联合LC组(N=100)术后3月内附加6次法玛新膀胱内灌注口服干酪乳杆菌3mg/天持续1年评估复发、疾病进展、预后及药物不良