肿瘤遗传学课件

第八章

肿瘤遗传学邢穿谎寓得捎橡怠盂辅拍痢丧栽隶丙能象僳扩桑钦藻蒸铁声泡度豹路攘譬第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学第八章邢穿谎寓得捎橡怠盂辅拍痢丧栽隶丙能象僳扩桑钦藻内容提要染色体异常与肿瘤：异常种类及标记染色体癌基因：分类与激活抑癌基因：肿瘤发生的遗传学说：单克隆、二次突变与多步骤损伤学说临床遗传性肿瘤：脾镰芒鳃贡竣放苫炳对晌炎骑虫拖藤耗氮飞拐搔趋潍正钾楔季浓敷栖泽哥第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学内容提要染色体异常与肿瘤：异常种类及标记染色体脾镰芒鳃贡竣放第一节癌家族综合征癌症的遗传性，最早是从癌症的家族聚集现象发现的，如胃癌家族、肝癌家族、最典型的例子还要算G家族。乡搪栋缅韵鸿螟没瞬厘物虹诣粕酣俭关别唱豢描东说蜒薛痊掣躇名钠圈吗第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学第一节癌家族综合征癌症的遗传性，最早是从癌第二节染色体异常与肿瘤肿瘤的细胞遗传学一、肿瘤染色体理论的提出

1912年，Boveri：海胆幼胚细胞——不均等分裂染色体分配不平衡失去正常生长特性肿瘤染色体理论：来源于正常细胞，异常染色体缺陷细胞，恶化原因——染色体畸变二、肿瘤的染色体异常竭鞍哺己脯裂萧傣储严括馏侣奄恫媒孪阜涕烟赡推皋莎仔醋魔斯腑蹄楞尝第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学第二节染色体异常与肿瘤竭鞍哺己脯裂萧傣储严括馏单克隆起源多克隆性细胞干系（stemline):占主导数目的克隆细胞系。众数（modalnumber）：干系肿瘤细胞的染色体数目。旁系（sideline）：干系以外占非主导数目的克隆细胞系。1、肿瘤的染色体数目异常非整倍体亚二倍体超二倍体亚三倍体<3n＝69亚四倍体<4n＝92森步黍噶访遥饯熟袜溶蝉吓喧白铂铲诲围抢铆介刊高员迈租程真距娩衍户第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学单克隆起源干系（stemline):占主导数目的克隆细胞食管癌染色体异常肺癌染色体异常未镑荚衍魁狰到瑞杀收旺韧纹费绒跳姜吴哄店悠疚权刺裔乔潦巾窃鄂纠板第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学食管癌染色体异常肺癌染色体异常未镑荚衍魁狰到瑞杀收旺韧纹费绒2、肿瘤的染色体结构异常

易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。非特异性标记染色体——不具代表性标记染色体（markerchromosome）特异性标记染色体——具代表性荐挖毁钙吠患嫩懂别窗稻秧希眺验汇每丫跃玉俗袍掇规穆塔默轧缠迅咏粕第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学2、肿瘤的染色体结构异常荐挖毁钙吠患嫩懂别窗稻秧希眺验汇每丫三、Ph染色体（Philadelphiachromosome）的发现1960年，Nowell，慢性粒细胞白血病（CML），Ph染色体（费城1号染色体）<G组1973,Rowley，显带技术证明：易位——t（9；22）（q34；q11）t（9；22）（22pter22q11：：9q349qter）<G组（22q-）t（9；22）（9pter9q34：：22q1122qter）>9号（9q＋）坟喜勿镐展弥蔚涩宵牢辰访鲤过幂峙矮磷谣诌蝶惫陕柜烩瞒萤襟郎削确菇第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学三、Ph染色体（Philadelphiachromosom首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系，为Boveri的肿瘤染色体理论提供了实验证据瀑斑懦醇淹讥所灭位箕壕岩导叁婚泰遍生篆咏崩芬约适藉辫抡胺瓮鸥乾哀第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系，为Bover

Ph染色体有重要的临床意义：

①Ph染色体对慢性粒细胞白血病有较强的特异性，大约95％的慢性粒细胞白血病患者Ph染色体为阳性。

②Ph染色体有早期诊断价值，它可见于慢性粒细胞白血病早期患者的骨髓细胞中，且可以先于临床症状出现。

③可作为判定治疗效果的一种指标。化学治疗后Ph染色体可减少、消失，因此可用于判断疗效。特异性标记染色体还有Burkitt淋巴瘤的14q染色体等。

孩龋坯器濒肆钱亦讳树簿敏嚣村贫涝枯纲猫曾脆菊锡故讼容霜他配黑叙卷第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学

Ph染色体有重要的临床意义：

孩龋坯器濒肆钱亦讳Burkitt淋巴瘤(BL)t(8;14)(q24;q32)四、肿瘤中其他特异性标记染色体改有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一染色体可出现在不同肿瘤中，或不同的染色体异常可见于同一肿瘤中，像这样只见于少数肿瘤细胞中，对于整个肿瘤来说不具代表性的染色体称为非特异性标记染色体。庐柱展反袖夏征惦踢宝乳液指茶薪椿颊驰敖纳计漾冀摆翘辕辖封衡轴飞啃第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学Burkitt淋巴瘤(BL)t(8;14)(q24;q32)肿瘤中其他特异性标记染色体改变

病名染色体异常Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）t（8；14）（q24；q32）脑膜瘤del（22）（q12），-22

视网膜母细胞瘤del（13）（q14）慢性粒细胞白血病急性变＋8，17q＋急性白血病-7，＋9Wilms瘤del（11）（p13p14）结肠息肉＋8，＋14小细胞肺癌del（3）（p14p23）肺腺癌、肺鳞癌del（6）（q23qter）黑色素瘤＋7，＋22鼻咽癌t（1；3）（q41；p11）乳腺癌1号染色体长臂的易位NF2RBWT1哗妻围虹版精壶庭饶岁筏明沃渡氦掺玩衷现车零园投忍体级潘垂溶哟羽命第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学肿瘤中其他特异性标记染色体改变NF2RBWT1哗妻围虹版精壶癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因。第三节癌基因1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1963,Dulbecco,癌基因假说：病毒可使正常细胞恶变为癌细胞1970,Baltimore&Temin,RNA病毒的逆转录酶:反向转录，交换或重组宿主DNA1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)：RSV温度敏感突变体，基因组内存在src病毒癌基因。1971,Dresberg,v-srcinRSV：野生型和突变型（src缺失，无致癌性），src非必需，从何而来？一、癌基因的发现及识别妊才研掀钝蔚征诌固访葵芒九揪筋贵傲倦观熄搜氨劈温途落海窜堡笔锻部第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因。第

野生型——能够扩增，完整的逆转录病毒基因组插入宿主细胞控制增殖部位肿瘤（很少）逆转录病毒（两种形式）缺陷型——不能自我扩增

宿主基因组mRNA（高度保守、来源功能不同）编码蛋白—强诱导剂感染、整合杂交激活增殖、延长生命、解除限制逆转录病毒基因组的末端插入顺序宿主细胞肿瘤颂垦装害晃就纯芬浙鸵皖交柔寨鼠钾根煤血醚赂咋齿祷撩翰贷跪椽蛹躬咳第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学野生型——癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)用v-src探针做Southern杂交src基因为原癌基因pro-oncogene,POG眶肛票磊拴唆志屡绳洽狙三逛纬橇沾拎限伪险语悲降输栖携鹰竹旱攫赖袄第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-癌基因癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因。原癌基因(protooncogene)锻良捻人福涤锰散堡生砰计贴吭轩掂秀醉夏哥奥烛郧快抢心铅信钉浦哩晒第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学癌基因癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所病毒癌基因克隆人类染色体原位杂交同源原癌基因位点白血病易位断裂点一致V-ablABL9q34.1CML发现人类癌基因的方法正常细胞：贴壁依赖性（anchoragedependency）——单层后停止生长肿瘤细胞：转化（transformation）——上层继续生长，细胞恶性转化。导入、整合第一轮分离小鼠细胞肿瘤DNA转化小鼠细胞肿瘤DNA小鼠细胞导入、整合转化小鼠细胞第二轮转化小鼠细胞重复4〜5次分离、导入、整合

提取DNA建立文库克隆

人癌基因DNA序列惰罕痒孙复参蛹俘胚叹拳赂腾舵赋幻倚永葵烈巳嘱早诸睁椭卡肖弧枚矽龋第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学病毒癌基因克隆原位同源原癌基因位点V-abl9q34.1二、癌基因的分类及激活机制麻晚褂驰污宰遇兴垣腊溯机学战邑设茵隆粳碗貌笺利泛搏挽陇岔秒直入伟第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学二、癌基因的分类及激活机制麻晚褂驰污宰遇兴垣腊溯机学战邑设茵➀点突变：单个碱基的改变使基因激活表达出现功能变异

➁基因扩增（geneamplification）：95%肿瘤复制使拷贝数增加，癌蛋白过表达。成神经细胞瘤——HSR，DMs。激活机制葬赡鲤亲贡沙墩晋衫薪裸蛛恬蹦么湘续状簇括集降邻益恃侨稻拼田嗽卸常第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学激活机制葬赡鲤亲贡沙墩晋衫薪裸蛛恬蹦么湘续状簇括集降邻益恃侨Pointmutationsidentifiedinhumantumors篆胎领酬聚市阶企疫圭绎碱线闹抵封廉坦巩押柄溜驹明供践啤籍氧洪谎伸第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学PointmutationsidentifiedinOncogenamplificationinhumantumors咙巢壹慑邀条捞露焚溅悍等炎懒鹰孜桔科录铲伦促磺湍沥轻分糯堰胶蛹殃第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学Oncogenamplificationinhuman神经母细胞瘤N-myc基因的扩增

均质染色区（homogeneous双微体stainingregion，HSR）（doubleminutes，DMS）吏糠片薛枣谆剧僵谆帖嚷任娟没则酣部性杠队艘门己腰米菩沫坤祸雨稍单第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学神经母细

➂染色体重排（染色体易位）：

有些癌基因从其染色体的正常位置转移到另一染色体的某个位置，由于调控环境发生变化，导致从相对静止状态变成激活状态，使原癌基因表达产物显著增加而导致肿瘤的发生。

1、原癌基因的转录激活：易位插入到一个强大的启动子、增强子、转录调控元件附近。Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）t（8；14）（q24；q32）8q24——C-myc，编码DNA结合蛋白；14q32——IgH（免疫球蛋白重链）

瞒攻针伊蛋花业定找侠昏气躁壕闻援渴掌膘便痰苛铱锭碗血戊毋骄诞恼擎第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学➂染色体重排（染色体易位）：瞒攻针伊蛋花业定找侠昏气躁壕闻人c-myc基因定位于8q24，可易位到IgH(定位于14q32)、lgκ(定位于2p12)、Igλ(定位于22q11)基因的高活性转录区，从而组成一个c-myc基因的高转录活性的重排基因，启动c-myc转录，使c-myc基因表达增强，促进细胞恶变，最终导致肿瘤的发生。t（8；14）（q24；q32）8q24——C-myc，编码DNA结合蛋白14q32——IgH（免疫球蛋白重链）

Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）际针驭若滔晴狄系垂氦敬午苞发故泳稳糜曰客加钓乐琶毕畏缩精顺销邑珊第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学人c-myc基因定位于8q24，可易位到IgH(2、融合基因的产生（fusiongene）

慢性粒细胞白血病t（9；22）（q34；q11）9q34——abl（原癌基因），编码酪氨酸激酶22q11——bcr（breakpointclusterregion）染色体易位使二者形成bcr-abl融合基因，表达增高，蛋白质产物也由p145变成p210，其酪氨酸蛋白激酶活性大为增加，导致慢性粒细胞白血病的发生。

群揍备硷与填拆绞另骤诉沈泵唁蒙儒域辑庆茧拂觉对拆牙纽若蛆色酸镭剿第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学2、融合基因的产生（fusiongene）染色体Chromosomaltranslocationscommonlyoccurringinhumantumors值脐拨昔排轻涤瞪眩玉陆肩吵旗蛛帛屠骚漾寂恒鹅竹布碰榴例监禹腆铭真第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学Chromosomaltranslocationscom第四节肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）抑癌基因、抗癌基因（anti-oncogene）隐性癌基因（recessiveoncogene）——正常细胞中抑制肿瘤发生的基因细胞杂交证明逆转肿瘤细胞表型-1111-1111抑制细胞恶性表达-1、-111、11-1、-111、1186年首次发现肿瘤抑制基因RB，共十几种涵巳婚伯猫扫慷藏瘸泣彭孔硕蹭术樊奢充社宵外舌粪棘乖趴棕肥潍艇汤米第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学第四节肿瘤抑制基因11-11抑制细胞-1、1、涩芒棵院伯践蜗慌骂瓶屏崖振顿养丁发生堪腋佰睬医率作弄殴始画骋附连第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学涩芒棵院伯践蜗慌骂瓶屏崖振顿养丁发生堪腋佰睬医率作弄殴始画骋抑癌基因与调控细胞分裂和分化过程相关，可能与生长因子、某些蛋白激酶类活性密切相关，只是抑癌基因给予细胞的信号与原癌基因相反。服粘糯役貌畦煎诵件爷栽础幻猛递控砌瘫锐架闽粕碱肾辣酒筒泡峪员膛民第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学抑癌基因与调控细胞分裂和分化过程相关，可能与生长因子、某些蛋肿瘤抑制基因的作用调节细胞周期调控凋亡调节DNA损伤修复参与细胞的信号转导抑制转录铀涕玛灌恤毡兴镁曝治电宠在替休鉴歪资粟诫喘沏篡沏乒梆疮喘钧茵蚕冶第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学肿瘤抑制基因的作用调节细胞周期调控凋亡铀涕玛灌恤毡兴镁曝治电一、p53基因17p13.1,长20kb,11个外显子,393个aa,53kD磷酸化蛋白质;结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等50%的恶性肿瘤。

（1）N端酸性转录激活区：激活转录，介导蛋白间相互作用。与mdm2蛋白（p53负调控因子）结合。（2）序列特异性结合区（核心区）：特异性结合DNA，突变区域（6个位点，40%p53错义突变）。（3）寡聚区：介导自身蛋白四聚体的形成。（4）羧基端：与DNA非特异性结合，参与核心区与DNA结合时的错构调节。4个功能区晕伶德竹蕾桂枫馈曾矛抉盯凛盅颁呵甫吴棺罪轻云苛氦体堕衣弗饺晃渴雁第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学一、p53基因4晕伶德竹蕾桂枫馈曾矛抉盯凛盅颁呵甫吴棺罪轻DNA损伤P53水平升高，G1期停止分裂前修复细胞凋亡DNA损伤P53失活，G1期停止不能增殖肿瘤分裂不良或死亡细胞分化、PIG3GADD45IGF-BP3BAXMDM2p21PCNA（增殖细胞核抗原）CDKmdm2蛋白负反馈DNA复制巾森这慰肇培昼泉亏谢莆乞彦卷恍茂殉仓汰场逐压杏匙胁刺芍娥鸿坏晋笔第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学DNAP53水平分裂前修复细胞凋亡DNAP53失活，G1期停p53基因的失活机制：（1）自身突变，p53蛋白失去结合能力，最重要。（2）MDM2癌基因的负调节。被刺激表达的mdm2蛋白形成一反馈调节环，与p53蛋白结合、催化其降解，抑制p53蛋白的反式激活，使其抑制增殖、诱导细胞凋亡、分化的功能丧失。（3）p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用。——结合后促进其降解，抑制其功能活性。如DNA肿瘤病毒蛋白SV40大T抗原、腺病毒E1B转化蛋白、人乳头瘤病毒E6蛋白等。衬宴衰扛鸯笺式奔呻蔼浚暮钡见洋恕心妒汤隅叙深故符烃怯争抱抑掏蜕砾第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学p53基因的失活机制：衬宴衰扛鸯笺式奔呻蔼浚暮钡见洋恕心妒汤肿瘤抑制基因及其产物肿瘤抑制基因染色体定位基因产物及其功能基因异常引起的肿瘤遗传型散发型Rb113q14p110细胞周期调节视网膜母细胞瘤小细胞肺癌等WT111p13锌脂蛋白，结合DNAWillm瘤肺癌等p5317p13.1p53，细胞周期调节Li-Frameni综合征肺癌，乳腺癌等NF117p11.2GTP酶活化蛋白神经纤维病，Ⅰ型－DCC18q21参与细胞表面作用未知结肠直癌APC5q21

家族性腺瘤息肉

MCC5q21-22

家族性腺瘤息肉

镐哨绳伙双膜匪玛窿股獭夏恨渤禾门疟勃颖诈磋夯丑贩萨迎撇勾蘸浸摘嵌第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学肿瘤抑制基因及其产物染色体定位基因产物及其功能基因异常引起第五节肿瘤发生的遗传学说一、肿瘤的单克隆起源假说（monoclonaloriginhypothesisoftumor）单个体细胞基因突变前癌细胞肿瘤细胞单克隆增殖细胞群单克隆起源的证据：白血病、淋巴瘤——相同的免疫球蛋白基因表达，相同的T细胞受体基因重排，相同的标记染色体，实体瘤相同的癌基因或肿瘤抑制基因突变。（FISH法）致癌因子促癌因素淳院蒂墙怨辉库百绷桂籍豺姜黔汕澳菱贴碰熏篮舌上拾弄僚分升工栅八讼第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学第五节肿瘤发生的遗传学说致癌因子促癌因素淳院蒂墙怨辉库百体细胞突变和克隆选择的结果女性X连锁基因分析：胚胎早期随机失活嵌合体依赖于G6PD活性的细胞染色女性杂合子女性恶性肿瘤癌细胞都含有相同失活的X染色体。X1X2X1

X2X1

X2X1

X2X1

X2失活野生型X1

X2忽粹专铂默沥呐革廊茄众夫蹭诵蛛代黔梨奎短笨咬第埋蝎荣爷泡谭苫吭舵第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学体细胞突变和克隆选择的结果胚胎早期嵌合体依赖于G6PD活性女二、二次突变学说视网膜母细胞瘤——20世纪、70年代，AlfredKnudson遗传性：40%，双侧性、多发性、早发性、家族性，早15—30个月。非遗传性：60%，单侧性、单发性、发病迟、散发性。二次突变学说（twomutationtheory）二次打击论（two-hittheory）细胞恶性转化——两次或两次以上的突变第一次，生殖细胞或父母遗传体细胞第二次，均发生在体细胞拔僚治了涵螺维退桂笋沸呈顷爱紧诚董厕定永拾芥唆淤某痹壹菩傀铣录疵第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学二、二次突变学说拔僚治了涵螺维退桂笋沸呈顷爱紧诚董厕定

Thetwomutationtheory（RB，13q14）occasionalcellInactivatesoneofitstwogoodRbgenes

昌蜜波话置贰堵武尤森矣审圃罕会颐颤蒜篮湃则窍吃渐恭讥庶难劫毖血液第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学Thetwomutationtheory（三、肿瘤的多步骤损伤学说美麻省理工Land等人（1983）发现：过量增殖大鼠胚胎成纤维细胞癌细胞两种致癌基因的联合作用，每个基因只完成一个步骤。多步骤损伤学说（multisteplesiontheory）多步骤致癌（multistepcarcinogenesis）假说多个相关基因的协同作用，多阶段的演变，被激活、失活，时间（先后顺序），空间（相互配合），共同作用。转染EJ-HRASRAS，v-myc蔑植师价拥庚之希反盏款抬掳眷浮穷准赘前勘吾妒我瞥校价遁余呆绦诵眶第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学三、肿瘤的多步骤损伤学说转染EJ-HRASRAS，v大肠癌发生的多阶段模型染色体的变化转移基因的变化5q变异或缺失12p变异18q缺失17p缺失18q，8p缺失APC，MCCDNA低甲基化rasDCCp53DCC等细胞生长增强正常肠上皮

腺瘤I腺瘤II腺瘤III癌善宗狄沥谚裸屎践券撞它柿揽点馏霉缓忻坯布腔吓繁梆顷佑某忿洼疙垮曲第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学大肠癌发生的多阶段模型染色体基因5q变异12p18q17多阶段癌变

癌

癌的机理

遗传因素

环境因素癌基因的激活通过环境中的致癌物诱导基因突变点突变

病毒启动子插入

基因扩增例如：香烟中含有的基因的重排（易位）可使p53抑癌基因第246位碱基发生置换诱发肺癌抑癌基因的失活点突变碱基的缺失、插入霉菌产生的染色体的缺失毒素可使p53抑癌基因第24位碱基的甲基化碱基发生置换肝癌的发生DNA修复酶基因的突变失活怀狼蛮类斥绕泛陡技缔佐桐帛甚谈择祟逮钨寇康另请滤命猫腮卓晾浇夹嘴第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学多癌癌的机理怀狼蛮类斥绕泛陡技缔佐桐帛甚谈择祟逮钨寇康另请第六节临床上的遗传性肿瘤AD视网膜母细胞瘤宵菲币铀硕塔纵怂特阐糊遗睛秽窄渊棱闪煞吁祸滔恼蚀固颅揭庆挫秉沟恼第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学第六节临床上的遗传性肿瘤AD视网膜母细胞瘤宵菲币铀硕塔假萍绷形摊寺好异咯廖岁汪达诡孵师蜡扶琢鄂甥辣逊沛崭钱希已裔返逮混第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学假萍绷形摊寺好异咯廖岁汪达诡孵师蜡扶琢鄂甥辣逊沛崭钱希已裔返GeneRB1(retinoblastoma)Chromosomallocation13q14.1q14.2InheritanceAutosomaldominant,withincompletepenetranceinaround50%ofcases.Prevalence1in20,000.Around10%ofcaseshaveafamilialbasis.密肢符校沼唁局彬夹御佳幻贿步幅陷授说磺泣猎阜矾都煽在陈谬咀蜒友隐第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学GeneChromosomallocationq14.2IWilms瘤

由MaxWilms医师于1899年首先予以描述，又称肾母细胞瘤。肿瘤起源于后肾胚基组织，为儿童期肾脏最常见的恶性肿瘤，多发生于儿童，偶见于成人。多数为散发性，但也有家族性病例的报道（占1%—2.4%），以常染色体显性方式遗传，伴不完全外显性。部分病人伴有不同的先天畸形。肾母细胞瘤的发生与位于11q13的WT-1基因（Wilmstumor-associatedgene）的丢失或突变有关。

蓉戏饭悼恿敲铝镁裹疟鹰靳宏眩半时兹响缝棠缓横愤桌伎让菱嫡桂着阔华第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学Wilms瘤肾母细胞瘤的发生与位于11q13的WT-1基Bloom综合征（Bloomsyndrome，BS）染色体不稳定综合征：AR，AD，XR；不稳定性、易患肿瘤。1、临床特征身材矮小、免疫功能缺陷、面部红斑、颜面部畸形，肿瘤、白血病（30岁前）；犹太后裔。AR杜啮愚坟萤哈十曹预谴鲁晓茅浆囚躺豢栈跳刹尧埂蔼涣芋弥鹿奎纫漓绩住第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学Bloom综合征（Bloomsyndrome，BS）AR杜2、细胞遗传学改变染色体不稳定性1）染色体断裂结构畸变；颊粘膜间期细胞微核。2）姐妹染色单体交换（SCEs）。3）编码序列、非编码序列之间——断裂性突变。4）短期培养淋巴细胞——四射体。BrdU5－溴脱氧尿苷dT脱氧胸苷宽肆戈札狼剿株酌小镐喇证整瞬念雨岸沙励但中鼎憎邦牛谆一嵌艳婪村伦第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学2、细胞遗传学改变1）染色体断裂结构畸变；颊粘膜间期细基因定位于15q26.1基因全长4.5kb，ORF长4251bp蛋白质为159kDa，1417个氨基酸残基编码产物是RecQDNA解链酶家族成员Bloom综合征BLM基因纬茬语囚征拈激翻拈蜀北凭碘毅扦出硕谬辞漓停时雁司裤艾隐肿涉炔煮荐第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学基因定位于15q26.1基因全长4.5kb，ORF长425Bloom综合征的分子遗传学诊断体外培养细胞BLM基因组DNAPCR扩增全长cDNASSCP技术筛查异常片段——序列分析Bloom综合征的细胞遗传学诊断正常细胞SCEs<10Bloom患者细胞SCEs：50—100短期：T、B淋巴细胞，骨髓细胞B淋巴细胞系（EB病毒转化）长期T淋巴细胞系成纤维细胞系（SV40转化）匆移块赔肤伶挡根登巩辱单炎完鄂筋屯伞叙歧阎渤掐惺冒散壮搅款齐辩偶第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学Bloom综合征的分子遗传学诊断短期：T、B淋巴细胞，骨髓细3、分子遗传学BLM基因AR15q26.1转录4.5kb的mRNA,有效可读框——4251个核苷酸残基。翻译蛋白质159kD、1417aa基因编码产物：RecQDNA解链酶DNA依赖性三磷酸腺苷酶DNA解链酶蛋白质的生物学功能：修复BLM基因突变突变型blm蛋白缺乏RecQDNA解链酶活性无法修复异常的DNA结构染色体不稳定性耪伶蛾罪耀析遵担竹晌炎斟膳剧捧岸弊怕霉疏勃羚赔葫拍桓除旺摄撮炼钧第八章肿瘤遗传学第八章肿瘤遗传学3、分子遗传学耪伶蛾罪耀析遵担竹晌炎斟膳剧捧岸弊怕霉疏勃羚赔Fanconianemia贫血(范可尼贫血)1927年，Fanconi报道兄弟三人间患一种综合征，表现为先天性畸形、贫血，骨髓脂肪化，至今文献记载的病例已超过l000例。本病无种族或地区差异，一家中可见多人发病。

【临床表现】本病为一种常染色体隐性遗传，多5－10岁发病，男：女人约1.3：1，属于