专题讲座SAA治疗进展和思考(共58张PPT)

SAA治疗进展和思考国家中医药（血液病）临床研究基地浙江中医药大学附属第一医院浙江省中医院血液科周郁鸿教授第1页，共58页。SAA概述IST治疗SAAHSCT在SAA中的作用及具体策略SAA合并铁过载治疗中医药在SAA治疗中的作用总结目录第2页，共58页。AA为免疫介导骨髓衰竭由多种原因引起：化学、物理、生物、遗传或不明因素以骨髓造血功能衰竭，全血细胞减少为特征主要临床表现：贫血、出血和感染部分可最终演变成MDS、PNH或AML等克隆性疾病原发性AA占70%~80%中国21省SAA/AA0.14/0.6(10万)目前普遍认为AA是由于T淋巴细胞异常导致自身造血干细胞和祖细胞的过度凋亡，是一组自身免疫性骨髓衰竭疾病SAA概述第3页，共58页。全血细胞计数和网织红细胞计数外周血涂片检查儿童HbF含量测定，且应在输血前检测骨髓涂片和活检，包括细胞遗传学检查

50岁以下患者，外周血细胞遗传学检查排除范可尼贫血酸溶血试验和或流式细胞术检测PIG锚定蛋白（CD55，CD59）如果酸溶血试验阳性或PIG锚定蛋白缺乏，则检测尿含铁血黄素

VitB12和叶酸肝功能检查病毒学检测：肝炎病毒A、B、C，EB病毒和CMV等

ANA和抗dsDNA

胸片腹部超声国际AA诊断建议检查第4页，共58页。Confidential5诊断-1血象：需满足下列标准中至少2项(国际粒细胞缺乏和再生障碍性贫血研究组织，1987年)

①Hb<100g/L②BPC<50×109/L③中性粒细胞<1.5×109/L第5页，共58页。Confidential6诊断-2骨髓像骨髓细胞增生程度<正常25%，或中重度减少<正常的50%，非造血细胞>70%可有红系病态造血，但一定无巨核系和粒系的病态造血淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞和肥大细胞常显著增多，疾病早期有时可见明显噬血现象不伴骨髓异常浸润和网硬蛋白增多第6页，共58页。Confidential7诊断-3需排除低增生性MDS和急性白血病毛细胞白血病骨髓纤维化分枝杆菌感染粒细胞缺乏恶性贫血先天性再障第7页，共58页。AA分类标准SAA(Camitta,1975年)骨髓有核细胞比例<25%，或25%-30%，其中残留造血细胞比例<30%；并至少存在下述3条标准中的2条：①中性粒细胞<0.5×109/L②网织红细胞（RET）<2.0×109/L③血小板（BPC）<20×109/LVSAA(Bacigalupo,1988年)标准同SAA，但中性粒细胞<0.2×109/LNSAA未达到上述SAA或VSAA标准者第8页，共58页。SAA治疗策略第9页，共58页。成分输血标准维持Hb>60g/L维持BPC>10×109/L（如发热时维持BPC>20×109/L）输注照射过的中性粒细胞悬液在危及生命的败血症时可以考虑使用照血推荐所有接受ATG治疗的患者常规照血细胞因子EPO、TPO和GM-CSF：不推荐常规使用G-CSF：对重症感染且对静脉抗生素和抗真菌治疗无效时可考虑短期使用，如使用1周仍无效，则应停用抗感染预防：中性细胞<0.2X109/l.,推荐预防使用抗生素和抗真菌药物全身性抗真菌治疗应应用于中性细胞减少发热治疗后持续存在祛铁治疗：血清铁蛋白>1000ng/L治疗-支持治疗第10页，共58页。ATG/CSA的联合免疫抑制治疗（immunosuppressivetherapy,IST）IST治疗有效率60-80%，5年总体生存75-85%异基因造血干细胞移植对于初次诊断患者为同胞全部相合骨髓移植（allo-HSCT）同胞全相合移植长期生存75-90%AA特殊治疗第11页，共58页。IST治疗SAA第12页，共58页。依赖红细胞和／或血小板输注的非重型再障患者；虽非输血或血小板依赖，但中性粒细胞明显减少有高危感染风险的非重型再障患者；年龄>40岁的重型和极重型再障；无HLA相合造血干细胞供者的年轻重型和极重型再障患者。IST适应症第13页，共58页。剂量：3.75

mg/kg/dX5天输注时间：12–18h途径：中央静脉通路ThedailydoseofrabbitATGis1.5vials/10kgbodyweight(onevialofrabbitATG,Thymoglobuline,contains25mgproteinsothedailydoseis3.75mg/kg).25mg稀释于100ml盐水静脉滴注>1小时或者第一个100ml超过1小时缓慢滴注提前30min给甲强龙1-2mg/kg，后改为强的松口服，每5天减半（血清病7-14天）ATG第14页，共58页。类过敏反应：于输注过程中出现发热、皮疹、肌肉关节酸痛，故应做过敏试验；血清病反应：于首剂治疗7~10天发生，出现发热、皮疹、关节痛、蛋白尿等；感染和出血加重：使用前必须控制感染和出血；继发其他克隆性疾病：AML、MDS、PNH等；少数患者可有肝肾功能损害。ATG的副作用第15页，共58页。不可以第一次治疗后三个月内开始4个月时判断疗效多数患者3-6个月发挥疗效二次使用ATG治疗有效率：30–60%可以选择同一ATG或其他来源ATGForasecondcourseofATG,options

includegivingrabbitATGagainorusinganalternative

preparationofhorseATG对前次治疗无效的二次治疗有效率：30%复发的二次治疗有效率：65%二次应用ATG第16页，共58页。是一种特异性较强的免疫抑制剂；由于过敏、血小板严重减少或白细胞中度低下，对ATG难以耐受的SAA可首先考虑应用；不需住院或使用中心静脉导管；用药期间定期检查肝肾功能，血清肌酐水平增高是降低用量的指征；患者如有下列治疗之一提示CSA治疗有良好反应：骨髓粒红比>0.6；HLA-DR2，HLADR15，HLADR4位点阳性；骨髓单个核细胞干扰素-γmRNA阳性；CSA能促进粒-巨噬细胞集落形成单位体外生长。CSA第17页，共58页。剂量：5mg/kg/d起始时间：可以是ATG第一天或者强的松停用后血浆浓度：成人150-250lg/l；儿童100-150lg/l不良反应：肝肾功能损害，高血压，牙龈肿胀，多毛症等，均为可逆性减量至少在发挥最大疗效后持续一年开始减量慢，3个月减量25mg第18页，共58页。基于骨髓移植预处理后自己康复的观察而制定；剂量：45mg/(kg*d)×4dBrodsky等报道CTX治疗67例SAA患者，与经典ATG+CsA疗效相当，但其无事件生存率低，且在难治性SAA患者疗效更差；CTX治疗骨髓抑制重，血细胞恢复时间长，进而感染风险增加,输注血制品时间和住院天数延长，影响患者长生存质量；故无干细胞支持的HDCY对新诊断的和对ATG无效的均不推荐HDCYBrodskyRA,ChenAR,DorrD,etal.High-dosecyclophosphamideforsevereaplasticanemia:long-termfollow-up[J].Blood,2010,115(11):2136-2141.第19页，共58页。ATG和CsA联合应用与二药单独应用比较治疗SAA的结果确定了联合应用方案最为有效；在标准的ATG+CsA方案基础上再增加免疫抑制强度并未使疗效进一步提高；联合疗法尤其有利于儿童；不推荐ATG+环孢素同时常规使用G-CSF或其他造血生长因子。强化免疫抑制治疗（ATG+CSA）Gafter-GviliA,RamR,GurionR,etal.ATGpluscyclosporinereducesall-causemortalityinpatientswithsevereaplasticanemiasystematicreviewandmeta-analysis[J].ActaHaematol,2008,120(4):237-243.FrickhofenN,HeimpelH,KaltwasserGP,etal.Antithymocyte-globulinwithorwithoutcyclosporinA:11-yearfollow-upofarandomizedtrialcomparingtreatmentsofaplasticanemia[J].Blood,2003,101(4):1236-1242.第20页，共58页。MMF：难治性AA无效；FK506：与CSA抑制T细胞活化的信号通路相同但作用更强、肾毒性更小，且不引起牙龈增生，其用来替换CSA用于AA治疗有一定的前景；雷帕霉素：与CSA在抑制T细胞免疫方面有协同作用，但不能增高反应率；抗CD52单抗：正在临床试验中。其他免疫抑制剂第21页，共58页。疗效判定标准SAA疗效标准NSAA疗效标准无效仍达SAA标准加重或未达到下述标准部分（PR）不依赖输血，已未达SAA标准不依赖输血(如曾经依赖)或至少一系细胞计数正常或成倍增加或Hb上升至少30g/L(如开始＜60g/L)

N上升至少0.5(如果开始＜0.5×109/L)

BPC上升至少20(如果开始＜20×109/L)完全（CR）Hb恢复正常中性粒细胞>1.5×109/LBPC>150×109/L同SAA疗效标准第22页，共58页。评价终点应定在4~6个月比较合理；总有有效率为60%~80%；中性粒细胞绝对值低的患者疗效较差；成人患者比较儿童免疫抑制治疗疗效好；外周血网织红细胞绝对值计数可预测IST疗效；IST治疗SAA复发率为30%，环孢素减量减慢可以降低至10%。IST疗效评价HuangIA,JaingTH,YangCP,etal.Single-CenterExperience:immunosuppressivetherapyasfrontlinetreatmentfor33childrenwithacquiredsevereaplasticanemia[J].PediatrHematolOncol,2009,26(7):487-495.WangSC,ChenXJ,ZouY,etal.Prognosticfactorsofimmunosuppresivetherapyinchildrenaquiredaplasticanemia[J].ZhonghuaErKeZaZhi,2009,47(8):613-616.ChangMH,KimKH,KimHS,etal.Predictorsofresponsetoimmunosuppressivetherapywithantithymocyteglobulinandcyclosporineandprognosticfactorsforsurvivalinpatientswithsevereaplasticanemia[J].EurJHaematol,2010,84(2):154-159.第23页，共58页。HSCT在SAA治疗中的作用及具体策略第24页，共58页。适应条件：SAA-Ⅰ型/Ⅱ型；患者年龄小于35~40岁，最大年龄不超过45岁；有HLA相合的同胞兄弟姐妹做供体；既往无或少许输注血液制品史的早期患者无明显感染迹象年龄超过40岁的SAA，在ATG/ALG联合CSA治疗失败后，也可采用。HLA相合同胞供者骨髓移植第25页，共58页。<30岁环磷酰胺+即复宁（3.75mg/kgx3d）环磷酰胺：50mg/kg,-5--2dATG：Thymoglobuline,Genzyme1.5vials/10kg,-5--3d>30岁环磷酰胺+fludarabine+ATG/Alemtuzumab环磷酰胺：1200mg/m2fludarabine120mg/m2

ATG/

Alemtuzumab预处理方案第26页，共58页。适应条件：有HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原）供者；SAA或VSAA患者；无HLA相合的同胞供者；至少一次ATG/ALG和CSA治疗失败；骨髓移植时无活动性感染和出血。HLA相合的无关供者骨髓移植第27页，共58页。至少一次ATG/ALG和CSA治疗失败；可有红系病态造血，但一定无巨核系和粒系的病态造血HLA相合同胞供者骨髓移植为SAA患者移植的最佳方案；HanW,HuangXJ,LiuKY,etal.中国21省SAA/AA0.对于整体AA患者，IST和allo-BMT的长期生存率（63%vs61%）并无差异；细胞外(NTBI,LPI)儿童HbF含量测定，且应在输血前检测中医药在SAA治疗中的作用优势：降低预处理方案的强度，减少治疗相关死亡和移植排斥；继发其他克隆性疾病：AML、MDS、PNH等；但多数患者无HLA相合的供者；感染和出血加重：使用前必须控制感染和出血；但因其采集的为CD34+细胞，故输注的MSCs较少，植活率较BMT要低；联合疗法尤其有利于儿童；年轻患者：CTX+氟达拉滨+兔ATG+CSA方案CTX300mg*/(m2*d)×4d氟达拉滨30mg*/(m2*d)×4d兔源ATG3.75mg*/(m2*d)×4dCSA1mg*/(kg*d)-6~-2d,2mg*/(kg*d)-1~+20d老年患者：减少ATG用量，加用200cGy全身照射。预处理方案第28页，共58页。优势：降低预处理方案的强度，减少治疗相关死亡和移植排斥；对于多数伴有大量血制品输注史的难治性SAA患者有重要意义；适用于年轻的IST难治性SAA病例。非清髓骨髓移植第29页，共58页。脐血中含有大量早起HSC和HPC，能够在UCBT后重建造血和免疫功能；GVHD发生几率低；但多数患者无HLA相合的供者；脐带血中造血干细胞数量较难达到受者的需求。脐血移植第30页，共58页。能够迅速、稳定地重建造血和免疫功能，并显示降低了急、慢性GVHD的发生率和严重程度，减少感染的发生；可以拓宽亲属供者源以及提高无关供者移植安全性，有推广的价值；但因其采集的为CD34+细胞，故输注的MSCs较少，植活率较BMT要低；一项回顾性研究发现PBSC不能减轻移植排斥,同时还产生了更多的慢性GVHD和其他不良反应。异基因动员外周血造血干细胞移植KahlC,LeisenringW,DeegHJ,etal.Cyclophosphamideandantithymocyteglobulinasaconditioningregimenforallogeneicmarrowtransplantationinpatientswithaplasticanaemia:along-termfollowup[J].BrJHaematol,2005,130(2):747-751.第31页，共58页。移植物排斥aGVHDcGAHDIP晚期副作用：性腺、甲状腺功能异常；继发性肿瘤少见，但往往致命。移植并发症第32页，共58页。AA患者MSC存在的异常：相对数量和绝对数量较正常人少，增殖能力下降；抑制T淋巴细胞增殖能力下降；成骨能力下降，成脂能力升高；分泌干细胞因子和可溶性C-kit受体的含量明显低于正常对照组，造血支持作用减弱；可能存在抗原逞递作用减弱及反馈机制异常。MSC应用第33页，共58页。MSC的特性：自我更新能力；多向分化能力；强大的增殖能力；低免疫原性和免疫调节功能；分泌细胞因子和修复损伤能力。第34页，共58页。无足够的供者源(也可以是第3方来源)MSCs同时植入，是AA异基因HSCT植入率低或晚期复发的重要原因。MSC在SAA治疗中的作用：共移植MSCs可以降低重型AA患者植入失败的风险，提高造血干细胞植入率；SAA患者骨髓中植入异基因的MSCs可改善基质；MSCs具有明确的造血支持作用。HSCT时应确保同时植入一定数量的MSCs，这样能提高植入率，减少晚期排斥(降低复发率)，可能还有助于减轻移植物抗宿主病的发生。FangB，LiN，SongY，etal．Cotransplatationofhaploidenticalmesenchymalstemcellstoenhanceengraftmentofhematopoieticstemcellsandtoreducetheriskofgraftfailureintwochildrenwithsevereaplasticanemia[J].PediatricTransplant，2009，13(4):499-502．第35页，共58页。MSC在SAA治疗中的作用：照血推荐所有接受ATG治疗的患者常规照血目前普遍认为AA是由于T淋巴细胞异常导致自身造血干细胞和祖细胞的过度凋亡，是一组自身免疫性骨髓衰竭疾病Confidential起始时间：可以是ATG第一天或者强的松停用后低免疫原性和免疫调节功能；FK506：与CSA抑制T细胞活化的信号通路相同但作用更强、肾毒性更小，且不引起牙龈增生，其用来替换CSA用于AA治疗有一定的前景；阴阳两虚型：左归丸合右归丸加减不伴骨髓异常浸润和网硬蛋白增多<30y,选择HLA匹配同胞供体的allo-BMT；治则：健脾补肾、益气养阴填精通常停止药物治疗病情会反弹铁平衡依赖于铁螯合剂的剂量及平均输血性铁摄入量HLA相合同胞供者骨髓移植为SAA患者移植的最佳方案；但由于其供者来源受到限制，往往最终该策略难以实现，从而选择IST治疗；由于移植技术的进步，HLA相合的无关供者骨髓移植，甚至HLA不全相合的无关供者骨髓移植可以在一定策略下使用；MSCs植入量的多少对部分患者骨髓移植是否成功有一定的影响。结论HanW,HuangXJ,LiuKY,etal.Theefficacyandsafetyofmismatchedhematopoieticstemcelltransplantationfortreatmentofsevereaplasticanemia].ZhonghuaNeiKeZaZhi.2011Apr;50(4):287-290.第36页，共58页。对于整体AA患者，IST和allo-BMT的长期生存率（63%vs61%）并无差异；小于20岁SAA患者allo-BMT疗效优于IST（64%vs38%）；大于20岁且ANC（0.2~0.5）×109/LSAA患者，IST疗效优于allo-BMT；VSAA倾向于allo-BMT。ISTvs.HSCT第37页，共58页。<30y,选择HLA匹配同胞供体的allo-BMT；30~40y，选择ATG+CSA或HLA匹配同胞供体的allo-BMT；>40y，选择ATG+CSA；如第二疗程ATG治疗3个月时仍无治疗反应，<40y患者可以考虑替代供者的allo-BMT；>40y患者可考虑第三次ATG治疗或其他处于临床研究的试验性疗法或支持治疗维持。SAA治疗的总策略第38页，共58页。SAA合并铁过载治疗第39页，共58页。成份血输注是AA支持疗法的重要部分；RBC输血指征：一般Hb≤60g/L；若年龄≥60岁、代偿反应能力低、需氧量增加、氧气供应缺乏加重可放宽到Hb≤80g/L；SAA-Ⅱ患者IST疗效较差，病情迁延反复，需要阶段性的成分血输注治疗，容易产生铁过载；铁螯合治疗应用于输血依赖的患者：血清铁蛋白>1,000µg/L输红细胞20–25U后铁螯合的治疗目标：血清铁蛋白<1,000µg/l概述第40页，共58页。保持铁平衡，并维持安全的组织含铁量预防使输入铁和螯合（排出）铁相配预防铁含量达到损伤组织的值补救祛除多余铁—放缓过程—限定铁池改善功能障碍解不稳定铁毒—24小时防护细胞外(NTBI,LPI)细胞内(LIP)扩大治疗安全界线预防/改善器官受损提高存活率铁螯合疗法的目标储铁组织正常化控制铁中毒超过24小时铁平衡完全螯合第41页，共58页。CohenARetal.Blood2008;111:583–587铁平衡依赖于铁螯合剂的剂量及平均输血性铁摄入量01.00510152025300102030405060Meantotalbodyironexecution±SD(mgFe/kg/d)DeferasiroxDFO地中海贫血患者平均输血性铁摄入量MDS患者平均输血性铁摄入量SCD患者平均输血性铁摄入量实际剂量(mg/kg/d)DeferasiroxDFO(5d/week)SCD,sicklecelldisease第42页，共58页。螯合剂去铁酮二齿络合物(3:1);低分子量去铁胺六齿络合物(1:1);高分子量去铁斯若（地拉罗司）三齿络合物(2:1);低分子量皮下注射口服口服–在北美未获批准DFODFXDFP第43页，共58页。特性去铁胺(DFO)去铁斯若（地拉罗司）去铁酮适应症慢性铁过载一线标准治疗输血性铁过载一线标准治疗地中海贫血DFO禁忌或不能耐受时的二线治疗剂型使用方式半衰期针剂sc/iv（8-12小时，每周5天）20-30min片剂一天一次8-16小时片剂一天三次3-4小时推荐剂量25-60mg/kg20-30mg/kg75mg/kg排泄方式尿，粪各50%粪尿耐受性注射部位局部反应眼部及听力障碍过量螯合可致儿童发育迟滞和骨骼改变大多数耐受性良好胃肠道功能紊乱与皮疹血清肌酐轻度,非进行性升高肝转氨酶升高粒细胞缺乏症/粒细胞减少关节痛恶心，呕吐，腹痛血清转氨酶升高螯合治疗药物的比较第44页，共58页。优点

口服有效

安全性能够有效的评估

增强心脏铁排泄

可与去铁敏联合去铁胺（DFO）治疗缺点其半衰期短，口服效果差，患者依从性差

75mg/kg/day不一定达到负铁平衡粒细胞缺乏的风险需要每周监测血细胞计数去铁胺可引起机体免疫应答性降低，必须通过尿铁测定来评估持续的疗效第45页，共58页。第一个有活性的口服铁螯合剂。去铁酮能迅速进入细胞内，清除细胞内的铁，对于去除心肌铁含量的效果要优于去铁胺，能提高患者的生存率对于降低血清铁蛋白（SF）和肝组织铁浓度（LIC）的效果与去铁胺相当但去铁酮并不能有效地降低LIC，长期应用有可能导致或加重肝纤维化去铁酮治疗第46页，共58页。去铁酮75mg/kg/d，对大多数接受常规红细胞输注的患者能够维持铁储备对不太严重的铁超负荷患者，如此剂量不能控制铁蓄积；去铁酮剂量可提高到100mg/kg/d或联合使用去铁酮和去铁胺第47页，共58页。主要的副作用是引发粒性白细胞缺乏症通常停止药物治疗病情会反弹局限性–在多数国家尚不可知去铁酮的安全性第48页，共58页。去铁斯若（地拉罗司）地拉罗司口服有效，具有良好的耐受性和动员组织铁的功效。且耐受性好，毒副作用小，对生长生殖无影响，无致畸作用。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛和皮疹，大多可以缓解。1/3患者有血清肌酐水平升高，部分患者有蛋白尿、肝脏转氨酶升高。

故治疗过程中应每月监测肝肾功能。第49页，共58页。Recommendedinitial

deferasiroxdose20mg/kg/天pRBC>14mL/kg/月

(~4国际单位)30mg/kg/天降低体内铁pRBC>7mL/kg/月

(~2国际单位)10mg/kg/天维持体内铁DFO40mg/kg/d

每周治疗5天地拉罗司

20mg/kg/天DeferasiroxSummaryofProductCharacteristics.起始剂量也可调整如下：输血需要治疗目标地拉罗司剂量对于DFO症状控制良好的患者，建议开始剂量可以为DFO剂量数据的一半，例