制剂新技术课件

第十三章

制剂新技术

制剂新技术涉及内容广泛，种类繁多，概括可分为三大方面：1.提高疗效（提高生物利用度、靶向性等）2.降低毒副作用（速释、缓控释、靶向性等）3.增加稳定性（包衣、包合等）

本章主要叙述3种较成熟的制剂技术：1）包合技术（inclusioncompounds）2）固体分散技术（soliddispersions

）3）微囊技术（microcapsules）第一节包合技术一、概述1.定义：一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子（药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。2.特点：1）提高溶解度、稳定性、生物利用度2）降低毒副作用、挥发性3）液体药剂固体化（增加稳定性）4）掩盖不良嗅味等二、包合材料（环糊精、胆酸盐、蛋白质、核酸、淀粉和纤维素衍生物等）

1.环糊精2.β-CD的特征：空穴内径适合药物包合（包嵌）3.β-CD包合优势：1）包合性好（空间结构决定）2）毒性小（可水解成葡萄糖）3）随温度升高溶解度增加（80℃达18.3%）4）易代谢、吸收（有表面活性物质作用）4.β-CD衍生物1）亲水性衍生物羟丙基甲基磺酸基葡萄糖基2）疏水性衍生物乙基丙基苯基5.包合作用特点：1）常见单分子包合（等摩尔）2）客体分子要求：碳原子数>5、稠环数<5、100～400分子量溶解度<1%、低熔点无机物不宜三、常用包合技术1）饱和水溶液法（大生产）加热→冷却pH调节（弱酸、弱碱药物）复合溶剂法一般制备工艺：溶液包合（>30h～一周）→沉淀→洗涤→干燥（挥发油、消炎痛等）四、包合物确证方法（手段）1）溶解度和溶出度测定（药剂学）2）热分析法（峰位移或消失）3）X-衍射（结晶性分析）4）四大光谱测定等3.分散物分类：1）分子型分散（固体溶液）2）胶态或无定型（共沉淀物）3）微晶态（低共熔物）二、载体材料

理想条件无毒无相互作用无药理作用价廉易得水溶性分类

肠溶性难（不）溶性1.水溶性载体1）PVP（k30、15、90型号为主）2）PEG（4000、6000型号为主）3）表面活性剂（如poloxamer188等）4）有机酸（枸橼酸、琥珀酸等）5）糖和醇类（右旋糖苷、甘乳醇等）6）其它（尿素等）2.难溶和肠溶性载体1）难溶性材料：EC脂质材料EudragitE、RL、ES2）肠溶性材料：CAP、HPMCP、HPMCAS、CMEC丙烯酸树脂（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）三、常用制备技术制备工艺主要取决于载体和药物性质1.熔融法（适合低熔点载体，如PEG）基本工艺：载体+药物→加热熔化→溶解药物→冷却→粉碎过筛（即得）若药物不溶于载体，则先溶解药物后加入载体中（称：溶剂—熔融法）特点：适合热稳定药物，工艺简便、经济制备过程中需注意事项：1）随着载体量增加，药物分散以微晶→无定型→分子型存在；分子型分散需载体量一般是药物的3倍量以上；分散体中液态组分一般<10%2）贮存过程易发生“老化”→溶出度↓→AUC↓主要原因：转晶或晶体长大（粗化）一般采用加速“老化”（40～50℃放置5～7天）后定质标四、固体分散体的确证1）药剂学方法溶解度和溶出度测定2）电镜观察3）分析手段热分析X-衍射IR、NMR第三节微型包囊技术一、概述1.定义：将固体或液体药物（囊心物）包裹在高分子囊材中而成的药库型微型胶囊（um级）。微球和微粒：使药物溶解或分散在高分子材料基质中而成的骨架型小球和小粒（um级）。若粒径在nm级，则称：纳米囊、纳米球和纳米粒。2.微囊化特点：（与包合物相似）1）疗效↑、毒副作用↓缓控释、靶向、生物相溶性↑2）稳定性↑液→固，挥发性↓，可复方等3.微囊发展：1）5um～2mm→0.1～10um→<100nm2）胃肠道→注射→靶向3）化学药→中药→生物技术药三、微囊化方法1.物理化学法（相分离技术）：在液相中进行，在一定条件下囊心物与囊材形成新相析出。1）单凝聚2）复凝聚明胶溶液（囊材）固体/液体药物（囊心物）混悬液10％醋酸溶液60％硫酸钠溶液凝聚囊稀释液沉降囊37％甲醛溶液固化囊微囊水洗明胶+阿拉伯胶溶液（囊材）固体/液体药物（囊心物）混悬液10％醋酸溶液凝聚囊稀释液沉降囊37％甲醛溶液固化囊微囊水洗2.物理机械法（包衣技术）：在固态进行，在一定条件下将囊材包裹囊心物即得。1）喷雾干燥法（PEG为抗粘剂，液滴加温干燥成囊）2）喷雾凝聚法（液滴冷却固化成囊）3）空气悬浮法（流化床包衣法）4）锅包衣5）多孔离心法（囊心物高速通过囊材液→固化得微囊）3.化学法（界面缩聚法、辐射交联法）：单体+催化条件→聚合物（包裹药物）→微囊四、微囊评价1.外观：小粒径（<200um）均匀球体（分布范围）有一定弹性和硬度（可压片）

影响粒径因素：囊心物大小囊材用量及附加剂制备方法和制备条件（温度、搅拌速度等）*最大的粒径可以超过5000μm2.药物释放速率1）机理：药物扩散〔加上图16-13〕；囊壁的溶解消化、降解2）测定方法：桨法（药典二法）透析法流通池法3）影响释放因素：微