欧洲临床试验质量管理规范与检查092-T

5/5欧洲临床试验质量管理规范与检查/092-T在欧洲,所有的临床试验必须符合临床试验质量管理规范(GCP),GCP是以人为受体的临床试验应遵循的国际伦理和科学标准,应用于临床试验的设计、应用、记录和报告。GCP保证了临床试验受体人的权利、安全，这与赫尔辛基宣言最早制定的道德准则相一致，并且临床试验的数据是可靠的。本文包括了以下内容:对临床试验受体人的保护；伦理委员会、研究者、申报主办者、主管部门的相关规定；GCP文件编制——须由申报主办者、研究者和伦理委员会准备并保存。

一、法律基础

欧盟委员会2001年第20号指令（Directive2001/20/EC）是专门涉及临床试验的指令，其作为基本的法律依据，要求欧洲所有的临床试验必须符合GCP原则，2004年5月1日起欧共体（EC）成员国开始遵循这一指令。

Directive2005/28/EC包含了GCP的基本原则，成员国2006年1月29日起开始遵循。Directive2001/83/EC（附录1）要求所有临床试验数据（包含上市许可申请中的数据）必须符合GCP要求。

法律文本由一系列指导原则支撑，这些原则与欧盟药品法规第10卷（Eudralex10）相符合，其中一个是ICH-GCP指导原则：CPMP/ICH/135/95，其草案已经更新。

在Directive2001/20/EC应用之前，临床试验遵照的是CPMP/ICH/135/95，此指导原则后来被Directive2001/20/EC吸纳，其中包括实施GCP检查的权力。

未来，Directive2001/20/EC将会被欧盟临床试验法：Regulation（EU）No536/2014代替。

二、临床试验受体人的保护

Directive2001/20/EC为保护参加临床试验的受体人奠定了法律基础：一项临床试验只有在预期治疗效果和公共卫生利益与风险对等的条件下才能开始,且必须在按照要求进行持续监管的状态下推进；受体人必须充分了解试验的目的、风险、可能引起的不良反应，而后签订知情同意书；受体人精神和身体的完整性，隐私和个人数据的保护按照Directive95/46/EC执行；受体人可以随时选择退出，撤回他的知情同意书，不承担任何的责任；按照规定，研究者和申报主办方必须制定相关的保险和补偿条例来承担其责任；此外，指令对儿童或者身体有缺陷的成人签订知情同意书另有要求（见Directive2001/20/EC第4、5章）。知情同意书（Informedconsent）在参加临床试验之前，每一个受体人都会获得一份知情书。如果受体人不能自己签订知情同意书，则应由其法定代表人签署[Directive2001/20/EC3、4、5章（残疾人临床试验规则）]。更多关于知情同意书的信息，包括给潜在受体人提供或推广的信息，需要遵从伦理委员会的相关原则，也需要遵从ICH关于临床试验的原则：CPMP/ICH/135/95。

三、临床试验涉及的机构和个体

1伦理委员会Directive2001/20/EC连同Directive2005/28/EC为伦理委员会的建立和运行奠定了法定基准。伦理委员会有保护参加临床试验的受体人的基本权利、安全的责任。GCP基本原则之一便是伦理委员会必须在试验进行之前给出支持的观点。为了能够履行自己的责任，伦理委员会必须评价临床试验发起主体的相关合规性方案、研究者手册、设施的质量、试验开始前招募的安排等基本信息。（Directive2001/20/EC第6章）

Directive2001/20/EC和CPMP/ICH/135/95包含了伦理委员会的成员、责任等基本信息，也包括从临床试验的开始到继续评价、数据记录等步骤需要建立的程序。

2研究者研究者是在临床试验地点进行临床试验并为之负责的人。如果一个试验是由一个团队在某个试验点进行的，那么研究者就是团队的领导者，称之为主要研究者。（Directive2001/20/EC第二章）研究者应是医生或者是成员国认可的、称职的专家，给受体人提供医疗护理的人应是有资格的医生。关于研究者角色和责任的信息包含在了CPMP/ICH/135/95中，如下：

资源和协议：需要有充足的设施和符合要求的员工协议，允许由申报主办者进行监视和审计，由监管部门进行检查。

责任——试验的实施要求如下：（1）来自伦理委员会的支持观点；（2）要求临床试验的实施符合已批准或已修订的方案；（3）要求获得受体人知情同意书；（4）要求符合试验随机化的程序，如果有的话，编码应是唯一可以不符合协议的内容；（5）负有调查医疗产品的义务；（6）提前终止或者暂停试验。

记录和报告（1）精确记录试验，比如，病例报告表、准备阶段和最终报告；（2）报告不良事件；（3）数据记录。

3申报主办者申请主办者定义为“对临床试验发起、管理和/或资金支持的个人、公司机构或者组织”（Directive2001/20/EC第2章）。

申报主办者可以委派部分或全部与临床试验相关的内容给个人、公司、机构或者组织，但是仍然要负总体责任，研究者和申报主办者可能是同一个人。在一项临床试验进行之前，申报主办者该向主管部门提交临床试验申请并获得批准，并确保来自伦理委员会的有利观点已经获得。

关于申报主办者角色与责任的相关信息在CPMP/ICH/135/95中有所阐述，相关事项包含：试验管理（1）要与书面质量保证程序相一致；（2）选择研究者的相关规定；（3）监督临床试验的实施，并且实施审计；（4）财务安排，为受体人和研究者们安排保险和补偿事宜；（5）负责研究所用的医疗产品和设施；（6）提前终止或者暂停临床试验。记录和报告（1）数据管理相关规定，数据记录和报告；（2）报告不良反应事件；（3）记录保留。在保证秘密信息不泄露的情况下，检查报告是可以被申报主办者获得，同样也可以被伦理委员会、其他成员国和EMA获取。

四、临床试验相关的文件编制

所有临床试验的信息应被记录、管理和储存以便正确的记录、解释和确认，同时要保护受体人的私密信息。

1基础文档基础文档包括，能够使临床试验的实施和数据的质量都能够得到核实，这些文件用以证明研究者、申办主办方和监督方都遵从了GCP指导原则和其他所有适用的监管要求。这些文件需要有序的编制，以便于申报主办方审计，监管部门检查。更多的信息在CPMP/ICH/135/95中查询。

2试验方案临床试验需要一个系统的、完整的、详细方案，这是最为重要的一个档案，即试验方案，它是这样一个文档：阐明一个试验的目的、设计、方法论、数据统计理论和组织，包含初始方案、不断修订和改进的版本。申报主办方、研究者需要确认临床试验的实施是遵循伦理委员会之前独立批准的试验方案。

3研究者手册研究者手册是临床试验相关的另一个基本的文件，定义为：有关试验用药品在进行人体研究时已有的临床与非临床资料汇总，试验用药品的临床和非临床信息需要能够充分支持被提出的临床试验，研究者手册必须由申报主办方至少一年确认和更新一次。GCP指导原则中说明了研究者手册的格式和内容。

4记录保存研究者和申报主办方的责任Directive2005/28/EC第17章中指出，申报主办方和研究者在临床试验完结后需要保存基本文档（包含临床试验主文件）至少5年，如果主办方和研究者之间有协议，则可能需要更长的时间。注：临床试验的完成一般是指最后一个病人的到访之日，除非在方案中有其他特殊要求，这些规定适用于所有的临床试验。

在Directive2001/83/EC附录1中包含临床试验应遵循的更加严格